DE69818872T2

DE69818872T2 - Pharmazeutische zubereitungen zur inhalation eines opioids

Info

Publication number: DE69818872T2
Application number: DE69818872T
Authority: DE
Inventors: Volcmar Verkerk; Elisabeth Marianne BLOM-ROSS; Karin Van Dort; Dick De Vos
Original assignee: Pharmachemie BV
Current assignee: Pharmachemie BV
Priority date: 1998-12-11
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2004-05-19
Anticipated expiration: 2018-12-12
Also published as: AU1786199A; EP1137398A1; ES2207867T3; DK1137398T3; CA2354576C; IL143576A; US20010041164A1; CA2354576A1; ATE251447T1; IL143576A0; EP1137398B1; JP2002532405A; DE69818872D1; WO2000035417A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Inhalation von Opioiden, wie Morphin, die als trockenes Pulver verabreicht werden.
Die pharmakologischen Eigenschaften von Opioiden umfassen Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem und auf die Eingeweide und schließen Analgesie, Benommenheit, Stimmungsänderungen, Atmungsdepression, verringerte gastrointestinale Mobilität, Übelkeit, Erbrechen und Pupillenverengung ein.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Opioide werden hauptsächlich für die Erleichterung von mäßigen bis schweren Schmerzen verwendet. Zusätzlich sind Berichte über die Verwendung von Opioiden bei der Behandlung von Dyspnoe und neural vermittelter Schleimsekretion veröffentlicht worden.
Bei der Behandlung von Schmerzen sowie Dyspnoe werden Opioide parenteral oder oral verabreicht. Es wurde berichtet, dass die Inhalation von zerstäubten Opioid-Lösungen bei niedrigeren Dosen und mit weniger Nebenwirkungen wirksam ist, verglichen mit dem parenteralen und oralen Verabreichungsweg. Da Zerstäuber in der klinischen Praxis in großem Ausmaß verwendet werden, wird Morphin häufig auf zerstäubte Weise verabreicht. In dieser Beziehung wird auf Farncombe M., Chater S. und Gillin A., „The use of nebulized opioids for breathlessness: a chart review", Palliative Medicine 1994: 8; 306–312, und auf Farncombe M. und Chater S., „Clinical application of nebulized opioids for treatment of dyspnoea in patients with malignant disease", Support Care Cancer, 1994: 2; 184–187 verwiesen.
Die Verwendung von Lösungen für die Inhalation, die durch einen Zerstäuber verabreicht werden, weist mehrere Nachteile auf, wie das Entweichen von Dampf durch die Maske während der Ausatmung und den Einschluss der Zerstäuberlösung in dem Zerstäuber. Auch nimmt die Inhalation mittels eines Zerstäubers etwas Zeit in Anspruch, was für unheilbar kranke Patienten erschwerend sein kann.
Trockenpulver-Formulierungen zur Inhalation, die Morphin-HES-Mikrokügelchen mit einem hohen Prozentsatz an einatembaren Teilchen umfassen, sind in der WO-A-97/35562 offenbart.
Trockenpulver-Inhalationszusammensetzungen, die ein hustenstillendes Morphinan-Derivat oder ein Salz desselben in mikronisierter Form und Lactose als Träger umfassen, sind in der WO-A-92/14466 offenbart.
Mikronisierte Trockenpulver-Formulierungen zur Inhalation, die Tramadol und Lactose als Träger umfassen, sind in der WO-A-97/17948 offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein bequemes und zuverlässiges Verfahren zur Verabreichung von Opioiden bereitzustellen. Spezieller geschieht die Verabreichung durch Inhalation.
Die Erfindung betrifft deshalb eine pharmazeutische Trockenpulver-Zusammensetzung zur Inhalation, die aus mikronisierten Teilchen eines Opioids mit einem Feinteilchen-Bruchteil von mindestens 10% besteht.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zweckmäßig durch herkömmliche Vorrichtungen, z. B. in Form eines vorabgemessenen Einzeldosis-Systems, wie des Cyclohaler^TM, unter Verwendung von Kartuschen oder eines vorabgemessenen Einweg-Inhalators, wie des Disphaler^TM, oder in Form eines Multidosen-Reservoirsystems, wie des Cyclovent^TM, zugeführt.
Beispiele für die pharmakologisch aktiven Substanzen, die allgemein als Opioide beschrieben werden, sind Morphin, Hydromorphon, Oximorphon und Codein. Morphin ist die bevorzugte Substanz. Die Substanzen können in Form ihrer Salze, wie Alkalimetall- oder Aminsalze, oder als Säureadditionssalze; oder als Ester, wie Niederalkylester, oder als Solvate (Hydrate) verwendet werden, um die Aktivität, Wirksamkeit und/oder Stabilität der Substanz zu optimieren. Morphinsulfat und Morphinhydrochlorid sind die bevorzugten Salze zur Verwendung gemäß der Erfindung.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung eines Opioids, wie in Anspruch 5 beansprucht.
EXPERIMENTELLER TEIL
Bei Trockenpulver-Inhalationssystemen ist die Einatmungsanstrengung des Patienten durch die Vorrichtung die Hauptkraft, welche die Formulierung zuführt und aerosolisiert. Bei der Einatmung sollten die Agglomerate oder Aggregate, die während der Verarbeitung gebildet werden, auseinanderbrechen und den Arzneistoff als mehr oder weniger diskrete Teilchen zur Inhalation in die Lunge darbieten.
Um die Dispersionseigenschaften als Funktion der eingeatmeten Luftstrom-Geschwindigkeit zu dokumentieren, wird ein in-vitro-Verhaltenstest unter Verwendung einer Aufprallvorrichtung durchgeführt. Der grundlegende Mechanismus in diesem Experiment ist eine Impaktion, und die Vorrichtung besteht aus mehreren Stufen. Die Stufen stellen Teile der Atmungswege dar. Auf diese Weise wird das Pulveraerosol im Sinn einer Teilchengrößen-Verteilung auf der Grundlage des aerodynamischen Verhaltens der Teilchen charakterisiert. Der einatembare Bruchteil des Pulvers ist als die Masse der Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 6,8 μm definiert. Dieser einatembare Bruchteil wird in der Bestimmung der Feinteilchen-Dosis (in mg) oder des Feinteilchen-Bruchteils (% relativ zu der zugeführten Dosis, definiert als die Summe aller Stufen einer Aufprallvorrichtung und des Halses) widergespiegelt.
Die obige Charakterisierung eines Präparats erfüllt die Standards der „Inhalanda"-Monographie der europäischen Pharmacopoe, wie in Pharmeuropa 1996, S. 245–258 veröffentlicht.
BEISPIELE
Herstellung der Mischungen
Morphinsulfat BP wurde unter Verwendung einer Luftstrahl-Mühle (LS 100, GfM) bei einem Druck von 4 Bar und einer Einspeisungsgeschwindigkeit von 5 g/min mikronisiert. Die Teilchengrößen-Verteilung wurde unter Verwendung einer Laserbeugungs-Teilchengrößenbestimmungsvorrichtung (Malvern Mastersizer X) bestimmt. Eine Mischung mit Lactosemonohydrat wurde unter Verwendung eines Hochschermischers (Robot Coupe R2) über 5 Minuten erhalten. Das Verhältnis von Morphinsulfat : Lactose in der erhaltenen Mischung betrug 1 : 17. Diese Mischung wurde verwendet, um die Kartuschen für den Cyclohaler zu füllen (Beispiel 1), um den Cyclovent zu füllen (Beispiel 3) und den Disphaler zu füllen (Beispiel 5). Alle Dosen wogen 25 mg. Zusätzlich wurde reines mikronisiertes Morphinsulfat verwendet, um die Kartuschen für den Cyclohaler zu füllen (Beispiel 2), den Cyclovent zu füllen (Beispiel 4) und den Disphaler zu füllen (Beispiel 6). Diese Dosen wogen 10 mg.
Charakterisierung der Aerosolformulierungen
Für die Bestimmung des Feinteilchen-Bruchteils wurden alle Inhalationsvorrichtungen unter Verwendung einer Mehrstufen-Flüssigkeitsaufprallvorrichtung (Copley, UK) aus Glas und Metall mit vier Impaktionsstufen und einem Filter (PA/PH/Exp. 12/T (96) 11 ANP) charakterisiert. Der nominelle Ausschluss-Durchmesser der Stufen beträgt 13 μm, 6,8 μm, 3,1 μm und 1,7 μm bei einer Betriebs-Luftstromgeschwindigkeit von 60 ± 5 Litern pro Minute. Ein Gesamtvolumen von 4 Litern Luft wurde angewendet. In dem Test mit dem Cyclohaler wurden 10 Dosen überprüft. Jedoch wurden in dem Test mit dem Disphaler und Cyclovent 5 Dosen überprüft. Alle Stufen, einschließlich des Filters, des Halses, wurden bei Morphinsulfat unter Verwendung eines Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie- (HPLC-) Verfahrens analysiert. Das HPLC-Verfahren wurde unter Verwendung einer Symmetry C18 250 × 4,6 mm ID-Säule (Waters, Milford, Massachusettes, USA), einer mobilen Phase aus Acetonitril Wasser (50 : 50) mit 0,1 M Natriumlaurylsulfat und 0,04 M Kaliumhydrogenphosphat, gelöst in Wasser, und eines UV-Detektors, der bei 287 nm eingestellt war, durchgeführt. Alle Proben wurden in Acetonitril : Wasser (50 : 50) gelöst. Alle Berechnungen wurden auf Morphin als freie Base bezogen.
BEISPIEL 1
BEISPIEL 2
BEISPIEL 3
BEISPIEL 4
BEISPIEL 5
BEISPIEL 6
Die Formulierung, die durch die beschriebenen Vorrichtungen und gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, zeigt gute Dispersionseigenschaften, wie durch geeignete Feinteilchendosen widergespiegelt. Dies zeigt an, dass verschiedene Teile der Atemwege erreicht werden können. Die Erkrankungen und Krankheiten in diesen Teilen der Atemwege können ausreichend behandelt werden. Weiter sind Patienten mit einer schlechten Lungenfunktion in der Lage, die erfindungsgemäßen Formulierungen, die auf den beschriebenen Wegen verabreicht werden, zu inhalieren.

Claims

Pharmazeutische Trockenpulver-Zusammensetzung, die zur Inhalation geeignet ist und aus mikronisierten Teilchen eines Opioids mit einem Feinteilchenbruchteil von mindestens 10% besteht.
Pharmazeutische Trockenpulver-Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morphin, Hydromorphon, Oxymorphon und Codein.
Pharmazeutische Trockenpulver-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Opioid in Form eines Salzes, eines Esters oder eines Solvats vorliegt.
Pharmazeutische Trockenpulver-Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der das Salz ein Alkalimetallsalz, ein Aminsalz oder ein Säureadditionssalz ist, der Ester ein Niederalkylester ist und das Solvat ein Hydrat ist.
Verwendung eines Opioids mit einem Feinteilchenbruchteil von mindestens 10% für die Herstellung eines Trockenpulver-Inhalationsmedikamentes für die Behandlung von Dyspnoe und Schmerz.