KR20050114221A - 오피오이드 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
통증 치료나 처치시 폐 투여용 오피오이드(opioid) 제형, 이를 함유하는 폐질환 약물 전달 장치, 이의 투여 방법, 이를 함유하는 키트 및 그 사용방법에 관한 것이다. 상기 제형은 적어도 하나의 신속 개시 오피오이드를 함유하고 또한 바람직하게는 투여 횟수를 감소시키기 위한 지속 효과성 오피오이드를 함유한다. 본 발명은 오피오이드 제형의 부작용을 이용하여 환자로 하여금 약물 흡수를 스스로 제한하도록 함으로써, 마취 달성시 독성을 피하기 위한 것이다. 최적의 약물 제형 및 최적의 투여 파라미터를 결정하기 위하여 약동학적 및 약력학적 모델이 이용된다.
Description
본 발명은 약제학적 조제물 및 그의 투여 방법, 더 구체적으로는 오피오이드(opioid)계 마취제 및 그의 투여 방법에 관한 것이다.
오피오이드는 현존하는 가장 오래된 약물 중 하나로서 통증 치료에 있어서 여전히 중요한 물질이다. 오피오이드의 기원은 아편이며 양귀비초로부터 유래된다. "마취제"는 아편의 천연 유도체로서 모르핀, 메타돈 및 헤로인을 포함한다. "오피오이드" 는 보다 광범위한 종류의 약물로서 아편, 마취제 및 아편과 동일한 약학적 효과를 갖는 합성 약물을 포함한다. 통상 사용되는 합성 오피오이드는 메페리딘(meperidine), 펜타닐(fentanil), 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanil) 및 레미펜타닐(remifentanil)을 포함한다.
오피오이드는 척수 및 뇌, 말초조직 내의 무(mu) 수용체의 결합을 통해 약효를 제공하는 것으로 알려져 있다. 무 수용체에서의 결합은 광범위한 종류의 약학적 효과, 예를 들어 마취 등의 치료 효과, 상황에 따라 진정제 치료나 장운동 감소, 메스꺼움, 구토, 폐뇨, 가려움증, 환기 기능저하(ventilatory depression), 중독, 또한 중증 환기 기능저하, 의식 불명 및 사망 등에 이르게 하는 독성 같은 부작용을 포함한 부작용 또는 치료 효과로 간주되는 효과들을 유발한다.
오피오이드는 예를 들어 전달 경로, 물리화학적 조성, 약물 흡수율, 약동태 및 약력학 특성을 포함한 다양한 방식에서 서로 구분된다. 비침입성 오피오이드 전달 경로는 경구, 직장내, 피부전달, 점막전달, 및 흡입을 포함한다. 침입성 오피오이드 전달경로는 정맥내, 근육내, 경막외, 척수 및 관절내 주사를 포함한다. 정맥 주사시 오피오이드는 신속히 뇌 및 척수에 들어가 약물 작용을 신속하게 개시하는 경우도 있으며 (예, 알펜타닐 및 레미펜타닐), 천천히 작용 부위에 흡수되어 아주 느리게 약물 효과가 개시되기도 한다 (예, 모르핀). 마찬가지로, 어떤 오피오이드는 급속한 대사 작용 탓에 약물 효과 시간이 매우 짧으며 (예, 레미펜타닐) 또다른 오피오이드는 아주 느린 대사 작용과 긴 효과를 나타낸다 (예, 메타돈). 약력학적 측면에서, 오피오이드의 효능은 카르펜타닐 및 에토르핀 (양쪽 모두 코끼리 마취에 사용됨) 같이 매우 강력한 효능의 오피오이드부터 메타돈 및 모르핀 같은 비교적 낮은 효능의 약물까지 거의 다섯자리의 크기 범위를 커버한다. 등가의 효능을 가진 오피오이드류("치료학적 당량비" 로 측정한)는 문헌상으로 널리 공지되어 있으며 한 종류의 오피오이드에서 다른 종류로 환자의 치료 처방을 변경할 때 자주 사용되고 있다.
이러한 차이점에도 불구하고, 모든 오피오이드는 높은 무통 효능과 더불어 치명적일 수 있는, 저산소증에 의한 큰 독성을 모두 일으킬 가능성을 갖고 있다. 저산소증의 위험성 때문에, 의사들은 급성 및 만성 통증의 치료에 적정량의 오피오이드를 사용하는 것을 꺼리고 있다. 그 결과, 더욱 바람직하게 통증을 억제시킬 수 있는 수십만명의 환자들에게 부적당한 양의 오피오이드를 제공하고 있다. 반면에, 의료 관계자가 통증 치료를 위해 실행하는 합당한 이유의 접근 방식이라 해도 매년 다수의 환자들이 오피오이드로 인한 환기 기능저하로 인해 사망하고 있다.
통증은 매우 다변적이며 자기 주관적인 것이다. 환자들은 오피오이드에 대해 상이한 반응을 보인다. 따라서 환자들마다 통증 치료에 상이한 양의 진통제를 필요로 한다. 이와 같이, 환자들 자신이 수용할 진통제의 양을 달리할 수 있도록 하는 것이 요구된다.
환자에게 투약할 오피오이드의 양을 더 바람직하게 조절하기 위한 한가지 시도로서, "환자 제어형 무통증 ("PCA") (Ballantyne JC, et al. Postoperative patient-controlled analgesia: Meta-analyses of initial randomized control trials. J. Clin Anesth 1993:5:182-193) 의 도입이 있었다. PCA 시스템을 이용하려면 환자는 깨어있어야 하고 약물 공급에 앞서서 더 많은 오피오이드를 수용하는 전달 메카니즘을 활성화 해야 한다. 환자에게 오피오이드가 과량으로 투약될 경우, 환자는 의식을 잃게 될 것이므로 추가의 약물이 필요없게 된다. 이 방식은 PCA 시스템이 오피오이드의 부작용인 진정 효과를 이용하여 오피오이드 양을 제한한다. PCA 시스템의 한가지 문제는 환자가 필요로 할 때 신속히 약물을 주입하는 것이고(일반적으로 약물 투여에 걸리는 시간은 1분 이내) 또한 PCA에 가장 자주 사용되는 약물은 혈장에서 작용 부위까지 전달되는 속도가 느린 약물인 모르핀이기 때문에, 환자가 약물을 요청할 때부터 상기 약물의 무통증 효과가 나타날 때까지 시간 지체가 일어나게 된다. 이 시간 지체 때문에, 환자들은 첫번째 주사에 따른 오피오이드 효과 수준이 계속 상승하는 동안 두번째 (또는 세번째) 약물 투약을 요청하는 경우가 잦다. PCA 시스템은 "로크아웃(lockout)" 기간(통상 5분)을 포함하는데 이것은 오피오이드 약물 효과가 아직 상승하는 동안 환자가 추가의 오피오이드를 투여하는 것을 방지하는데에 도움이 된다. 로크아웃 기간은 통상적으로 의료 관계자가 조절, 규정 또는 프로그램하고 있으며, 로크아웃 기간의 프로그램시 사용자의 잘못 또는 부주의로 인해 환자를 사망에 이르게 하는 경우도 많았다. 환자는 또한, 환자의 투약량 제어 역할을 축소시키는 로크아웃으로 인해 절망감을 맛보는 경우도 자주 있다. 또한 PCA의 또다른 단점은 고가의 인퓨전 펌프와 함께 침입성 비경구적 (정맥주사) 투여를 수반하기 때문에 습관성이 된 환자에 대한 PCA 사용이 제한되는 것이다.
환자에게 투약할 오피오이드의 양을 더욱 바람직하게 조절하기 위한 두번째 시도로는 분만중에 산화질소를 자기 투여하는 과정이 있다. 산화질소 마스크는 분만 수축시 환자 스스로 얼굴에 쓰고 적당히 무통증이 되면 떼어내는 것이다. 그러나, 이 메카니즘은 무통증을 적정하는 것으로 이 투여 시스템이 산화질소를 과량 공급하는 점은 간과하고 있기 때문에 사용하기에 안전한 메카니즘이 아니다. 더욱이, 산화질소는 보관시 무거운 강철 탱크 및 복잡한 투여 전달 시스템을 필요로 하는 기체이다. 따라서, 산화질소는 원칙적으로 종합병원으로 그 사용 환경이 제한되며 응급 환자에게는 사용하지 않는다. 산화질소에 관련한 또다른 잠재적 문제는 저효능성으로서, 혈중 산소 저하 혼합물이 될 능력이 있는 산소내 고농도(50% 이상)의 산화질소가 필수라는 점이다.
본 발명은 환자가 수용할 오피오이드의 전체 약량을 제한하기 위하여 오피오이드의 두가지 생리학적 반응을 이용하려고 한다: 즉 진정작용과 환기 기능저하. 이 방식에서, 본 발명은 현재 PCA나 다른 기존의 오피오이드 투여 방법으로 달성되고 있는 것 이상으로 오피오이드 약물 전달 안전성을 증가시키고자 하며 이에 따라 환자가 위험한 고수준 오피오이드 약물 작용에 노출되는 것을 제한하는데 한가지 부작용만 이용된다. 본 발명은 또한 현재 PCA 시스템에 요구되는 "로크아웃" 기간의 필요를 없애고 이에 대한 욕구불만 및 사용자의 착오를 배제함으로써 진정작용의 이용을 개선한다.
도 1은 진정작용에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 2는 환기 기능저하에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 3은 흡입 장치에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 4는 폐의 경로를 통해 환자에게 투여된 오피오이드의 약동학적 프로파일에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 5는 단일 오피오이드 투여의 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 6은 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타낸 도 5 (환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션 출력을 나타내는 그래프이다.
도 7은 도 5(환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 8은 도 5(환기 기능저하 모델은 기능하나 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 9는 도 5(환기 기능저하 모델은 기능하나 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 10은 도 5(환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 11은 도 5(환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 12는 두 종류의 오피오이드의 투여에 대한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 13은 두 종류의 오피오이드의 투여시 약동학에 대한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 14는 흡입 장치 및 환자의 폐 내에 있는 오피오이드의 전체량을 시간 경과에 따라 나타낸 도 13(환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션 출력을 나타내는 그래프이다.
도 15는 도 13(환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서 각 오피오이드 및 전체 오피오이드의 농도를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 16은 도 13(환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 오피오이드의 전달 동안 및 그 후의 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 17은 투여되는 두 종류의 오피오이드가 알펜타닐 및 모르핀인 경우, 상기 두 오피오이드의 투여의 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 18은 도 17(환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서 알펜타닐, 모르핀 및 조합된 오피오이드의 농도를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 19는 도 17(환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타내는 그래프이다.
도 20은 오피오이드를 투여한 환자의 혈장내 오피오이드의 투약 종말 농도에 대한 혈장내 오피오이드 최대 농도를 나타내는 그래프이다. 도 20A 는 폐의 경로를 통한 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자를 나타내고, 도 20B 는 펜타닐을 정맥 투여한 환자를 나타낸다.
도 21은 폐의 경로를 통한 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자에 있어서 부작용 및 독성 효과에 관하여 부작용/독성 효과 시간 대 투약 종료 시간을 나타내는 그래프이다.
도 22는 독성 효과에 대한 부작용의 통계학적 상관관계를 나타내는 표이다.
본원에서 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
"무통증 효과" 나 "무통증"은 약물 작용으로 인한 통증의 완화를 의미한다.
"약물 전달 프로파일" 은 환자에게 투여된 약물의 양 및 속도와 폐, 혈장 및 약물 효과 부위에서의 농도에 대한 흡입된 약량에 관한 약동학을 통해 결정되는 것으로서, 약물 효과 부위에서의 시간 경과에 따른 약물의 농도를 의미한다.
"혈중 산소 저하"는 오피오이드 투여의 독성 효과로서 본원에서는 혈중 산소 농도가 90% 포화도 이하로 감소하는 것으로 정의한다.
"환기 기능저하"는 폐 내로 들어가는 공기의 유속, 평상호흡량 및/또는 속도의 감소를 말한다. 환기 기능저하는 현기증, 짧은 호흡 또는 호흡 속도의 저하 등으로 나타나기도 한다. "오피오이드 유발 환기 기능저하"는 약물 효과 부위에서 오피오이드의 작용으로 인한 환기 기능저하를 말한다.
"진정작용" 은 주의력, 자각, 집중 및 의식 상태 등이 오피오이드로 인해 감소하는 것을 말하며 힘이 빠지는 것(근육 피로), 자발적 활성의 부족, 무기력(혼수), 졸음 및 수면 등으로 나타난다. "오피오이드 유발 진정작용"은 약물 효과 부위에서 오피오이드의 작용으로 인한 진정작용을 말한다.
"신속-개시" 는 약물 제형에 대한 설명에서 사용된 것으로 혈장내 오피오이드 농도의 증가를 급속히 따르는 무통증 효과를 갖는 제형을 말한다. "신속-개시 오피오이드"는 투여 5분 이내에 무통증 효과를 갖는 오피오이드이다.
"지속 효과"는 수시간 동안 지속되는 무통증 효과를 갖는 제형을 말한다. "지속 효과성 오피오이드"는 2시간 이상 남아있는 무통증 효과를 갖는 오피오이드이다.
"부작용" 이란 무통증 또는 독성 이외의 오피오이드의 효과이다. 예를 들면, 심각한 환기 기능저하는 오피오이드 독성의 한 예이이고, 완만한 환기 기능저하 및 진정작용은 오피오이드 독성의 징후가 아닌 오피오이드 부작용으로 판단한다.
"효과 부위"는 환자 체내의 육체적 또는 가상의 약물 작용 부위이다. "효과 부위" 는 뇌, 간장 또는 신장과 같은 체내 기관이 될 수도 있고 또는 상호관계 및 약동학적 모델링에 근거한 이론적인 불명의 위치가 될 수도 있다. 예를 들면, 오피오이드 중 일부는, 척수의 교양질(substantia gelatinosa) 내에서 무통증 작용을 제공하는 것이 공지되어 있으며, 따라서 이 곳이 오피오이드 무통증 효과를 나타내는 부위다. 효과 부위에서의 오피오이드의 농도는 직접 측정하여 결정하기도 하지만 약동학 및 약력학적 모델링을 통해서 결정할 수도 있다.
"유효량"은 무통증 효과에 도달하는데 필요한 약물의 양을 말한다.
"전체 공기역학적 직경"은 모든 입자가 모인 덩어리의 절반이 더 작은 (또는 더 큰) 직경을 가진 입자 속에 함유되도록 하는 방식으로 된 에어로졸의 공기역학적 직경을 말하며 상기 공기역학적 직경은 측정될 입자와 동일한 입자 침강 속도를 갖는 단위밀도(unit density)의 구체 1개의 직경으로 정의한 것이다.
"호흡 속도"는 단위 시간당 호흡수이다.
"효과 적정"은 만족할만한 무통증 효과를 환자가 감지할 때까지 오피오이드를 투여한 뒤 투여를 중지하는 것을 말한다.
"부작용 적정"은 부작용이 감지될 때까지 오피오이드를 투여한 뒤 투여를 중지하는 것을 말한다. 투여 중지는 자발적이거나 (예를 들면, 졸음, 현기증 또는 숨가쁨 등을 느끼기 시작할 때 환자로 하여금 오피오이드 투여를 중단하도록 지시함으로써), 또는 비자발적 (예를 들면, 환자가 환기 기능저하나 진정작용으로 인해 오피오이드 약량을 더이상 효과적으로 호흡할 수 없을 때)일 수 있다.
"독성의,", "독성", "독성 효과" 및 "오피오이드 독성" 등의 용어는 환자에게 사망의 위험을 가져오는 오피오이드의 영향을 말한다. 예를 들면, 오피오이드는 일반적으로 환자에게 거의 위험을 주지 않는 소량의 환기 기능저하를 일으킨다. 이것은 오피오이드 독성의 예로 보지 않는다. 그러나, 심각한 환기 기능저하는 혈중 산소 농도 저하, 의식 상실 및 사망의 위험을 가져온다. 따라서, 심각한 환기 기능저하는 오피오이드 독성의 예가 되는 반면에, 가벼운 환기 기능저하는 오피오이드 독성의 징후로 판단하지 않는다.
본 발명은 환자의 오피오이드 자기 투여에 이용할 수 있다. 본 발명은 환자에게 제공된 오피오이드의 양을 자기 조절하기 위해 오피오이드의 부작용을 이용하고 이에 의해, 환자의 무통증 요건을 달성하는데 필요한 약량을 적절히 결정하는 한편 독성 및 사망을 막을 수 있다.
본 발명은 통증에 대한 환자의 인식과 함께 시작한다. 통증을 완화시키는 가벼운 처리 요법이 다수 있으나 오피오이드는 격심한 통증을 치료하는데 중요하다. 심한 통증에 대한 반응에서, 환자나 환자의 간병인은 액상 용액 또는 에멀젼에 오피오이드를 넣은 사전충전된 유리병을 열고 액체를 분무기에 담는다.
분무기를 입에 대고 손으로 잡는다. 자기 제한 메카니즘의 작용을 방해하므로 분무기는 끈으로 얼굴에 고정시키지 않는다.
각 호흡시 분무기는 소량의 액상 오피오이드를 에어로졸 형태로 방출한다. 에어로졸은 환자의 입을 통과하여 기관지와 폐로 들어가고 에어로졸화된 오피오이드가 여기에 침적된다.
본원에서 분무기는 또한 흡입기나 에어로졸 폐질환용 약물 전달장치라고도 한다. 흡입기는 분무기 또는 압축공기나 산소 공급원과 조합된 분무기, 또는 그외의 폐를 통한 약물 투여 용도의 에어로졸 발생 장치를 말하기도 한다. 에어로졸 폐질환용 약물 전달장치는 폐에 전달할 물질을 에어로졸화 할 수 있는 장치를 뜻한다. 각종 분무기 기술이 공지 및 실용화되고 있다.
오피오이드 약물 효과의 개시 속도는 오피오이드가 폐로 들어가는 속도 및 오피오이드가 혈뇌장벽을 통과하는 속도에 따르는 것으로 알려져 있다. 알펜타닐 및 레미펜타닐 같은 오피오이드는 혈뇌장벽을 재빨리 통과하여 매우 신속히 약물 효과를 개시한다. 모르핀 및 모르핀-6-글루쿠로니드 같은 다른 오피오이드는 혈뇌장벽을 아주 천천히 통과하여 느리게 개시되지만 지속적인 효과를 생성한다.
오피오이드가 혈뇌장벽을 통과하면 약물 작용 부위에 효과를 부여하기 시작한다. 경우에 따라 환자가 감지하는 효과는 다르지만 일반적으로 오피오이드의 농도가 증가하면 감지되는 효과는 무통증 효과, 부작용 및 독성 효과 순서이다.
환기 기능저하는 오피오이드의 반작용 (환기를 저하시키는) 및 이산화탄소 (환기를 증가시키는)에 의해 증감 조절된다. 이것은 다음과 같이 피드백 루프에서 일어난다: 초기에 오피오이드는 환기를 저하시킬 것이다. 환자는 이산화탄소를 많이 배출하지 못하기 때문에 환자 혈액 내의 이산화탄소 수준이 증가할 것이다. 이산화탄소가 증가하면 환기를 자극하고 부분적으로 오피오이드-유발 환기 기능저하를 상쇄시킨다. 오피오이드-유발 환기 기능저하는 환자가 오피오이드를 흡입할 때 일어나기에 충분할 정도로 빠르게 행해져야 하며, 따라서 흡입된 오피오이드의 양을 제한하는 역할을 한다. 그러나, 이산화탄소가 상승하여 오피오이드 유발 환기 기능저하를 상쇄할 기회를 갖기 전에 환자가 독성 효과의 위험에 처할 정도로 빨리 행해져서는 안된다.
환자가 1분당 흡입한 오피오이드의 양은 그 시간 동안의 환기와 비례한다. 환기가 저하될 때 폐에 대한 오피오이드의 전달 속도가 비례적으로 감소한다. 이와 같이, 전달 속도는 환기 기능저하에 의해 느려지고 오피오이드의 독성 약량을 자기 투여하는 환자의 능력이 감소한다. 환기 기능저하로 인해 오피오이드 흡수가 느려지면 진정작용 개시를 통해 약물 전달을 완전 중지할 기회가 생긴다.
오피오이드가 무통증 효과를 제공할 때 환자 중 일부는 통증의 이동으로, 또한 일부는 오피오이드의 부작용으로 인해 진정될 것이다. 환자에게서 진정작용이 진행되면, 장치를 입에 대고 입술을 다문 상태를 유지하며, 또한 추가로 오피오이드를 투여하기 위해 장치를 통해 호흡하기가 곤란하게 된다. 반대로 환자는 코로, 또는 입을 통하지만 분무기의 마우스피스 주변으로 호흡하기 시작한다. 진정작용이 커지면 저절로 팔이 처져서 입으로부터 장치가 떨어지게 된다. 일부러 장치를 무겁게 만들거나 또는 장치에 추를 달면 진정작용 수준이 낮아도 팔은 쉽게 처지게 된다. 사전 진정작용에 대한 환자 개개의 강도에 따라 장치의 무게를 환자별로 다르게 조정할 수 있다.
오피오이드의 부작용은 통상 낮은 오피오이드 농도에서 일어나므로 (오피오이드 독성 효과와 비교하여), 더 안전하고 환자의 자기 제한적 오피오이드 투여가 부작용 개시 및 독성 효과 개시 사이의 시간 간격을 허용할 정도로 충분히 느린 속도로써 폐를 통한 오피오이드 (또는 오피오이드 조합물)의 투여를 통해 일어났다. 이 속도는 또한 약량이 투여되는 동안 부작용이 개시되도록 하기에 충분히 느려야 한다 (오피오이드 개시 속도와 비교하여).
이 발명에 관련한 임상 연구에서, 신속히 작용하는 펜타닐 및 지속적으로 작용하는 리포좀 캡슐화 펜타닐로 이루어진 펜타닐 제형을 건강한 대상에게 2 내지 20분 동안 흡입시켰다. 이 연구에서, 수명의 대상자가 약량 및 전체 약량을 수용하기 위해 필요한 외부의 도움을 자기 제한하고자 하였다. 대상자 중 일부는 오피오이드 유발 환기 기능저하로 인해 약량을 자기 제한하였고 환기 속도 감소는 흡입된 약물의 양을 감소시켰다. 다른 대상자는 진정작용 탓에 또한 펜타닐 흡입을 지속하기 위해 흡입 장치를 입에 고정시킬 능력이 없기 때문에 약량을 자기 제한하였다. 대상자 중 일부는 부작용을 모두 나타내었다. 실험 결과, 환자는 실제로 (1) 약물이 조금씩 연장된 시간 동안 (예, 2 내지 20분) 흡입될 때, (2) 약물이 공급되는 동안 (및 독성 약량이 투여되기 전에) 오피오이드 유발 환기 기능저하가 일어날 때, 및/또는 (3) 약물이 공급되는 동안 (및 독성 약량이 투여되기 전에) 진정작용이 일어날 때 독성 수준의 펜타닐이 투여되기 전에 폐의 경로를 통한 펜타닐 투여를 자기 제한할 것으로 확인되었다. 이들 변수는 오피오이드를 환자에게 공급하는 속도를 설정함으로써 제어할 수 있음을 확인하였다.
바람직하게는, 오피오이드 제형을 2 내지 20분간 투여한다. 2 내지 20분간 투여되는 오피오이드의 총량은 전달되는 오피오이드 및 오피오이드 조합물의 종류 및 흡입될 입자의 전체 공기역학적 직경(MMED)을 포함한 여러가지 변수에 의존할 것이다. 투여 기간에는 효과 개시 속도가 투여 속도의 영향을 받게 되며, 환자에게 환기 기능저하 및 진정작용의 개시를 통해 약량을 비자발적으로 자기 제한하는 능력을 부여한다. 알펜타닐/모르핀 조합 약물에 있어서, 100 내지 500 mcg/분의 알펜타닐 및 200 내지 1000 mcg/분의 모르핀이 최적임을 발견하였다 (환자의 폐에 전달된 약물로서 측정시 ("계통적 이용가능한 약물")).
유리 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 제형에 있어서, 계통적 이용가능한 약물의 수준은 5 내지 50 mcg/분의 유리 펜타닐 및 15 내지 150 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐일 때 최적이 된다는 것을 발견하였다. 또한 1 내지 5 마이크론의 MMED을 갖는 분무 입자는 일반적으로 약 20% 의 생체이용율을 가지며 이것은 분무기로부터 나오는 최적 약물 유동이 25 내지 250 mcg/분의 유리 펜타닐 및 75 내지 750 mcg/분의 마이크로좀 캡슐화 펜타닐임을 뜻한다. 본 발명에서 현재 바람직한 구체예는 흡입기에서 나오는, 75 mcg/분의 유리 펜타닐 및 250 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 약물 유동을 포함한다.
다른 오피오이드 제형에 있어서, 치료학적으로 균등한 속도의 계통적 이용가능한 약물은 유사한 장점을 가질 것으로 예상된다.
1종 이상의 신속-개시 오피오이드 및 1종 이상의 지속 효과성 오피오이드를 갖는 다중 오피오이드 제형 내의 약물을 수용하는 것을 환자가 중단할 때의 농도보다 더 큰 효능을 갖는 오피오이드 효과의 정점을 방지하기 위해서는, 투여된 지속 효과성 오피오이드 대 신속-개시 오피오이드의 비율이 치료학적 등가의 효능 측면에서 1:1 이하가 되어야 할 것으로 예상한다.
오피오이드 투여 속도에 영향을 미칠 또다른 변수는 환자의 호흡 속도이다. 1분당 10 내지 15회 호흡하는 호흡 속도 (즉, "정상" 호흡 속도)가 바람직한 것으로 밝혀졌다.
오피오이드 반응은 개별적인 차이가 크다. 이는 부분적으로 통증성 자극의 수준이 다양하다는 것을 반영한다. 극심한 통증이 있을 경우 극히 많은 투약량의 오피오이드를 심각한 독성 없이 투여할 수 있다. 만성적으로 오피오이드를 투여하는 환자들은 원하는 치료 효과 및 오피오이드 독성을 모두 생성하기 위해서 더 많은 약량을 필요로 한다. 이는 또한 오피오이드에 대한 내성의 진행을 반영하는 것이다. 의사들은 개별화된 환자의 요구에 오피오이드를 적절히 맞추기 위해 필요한 광범위한 약량 범위 때문에 더 개선된 오피오이드 투여 수단을 찾고자 하였다.
본 발명에 있어서, 무통증을 위해 오피오이드 약량이 크게 요구되는 환자는 더 많은 용량의 약물 (더 긴시간 동안 흡입될) 투여를 선택하거나 또는 2 내지 20분으로 예상되는 시간동안 더 높은 농도의 흡입 약물을 제공받을 수 있다. 어떤 경우에서나, 오피오이드 유발 환기 기능저하 및 진정작용은 여전히 감쇠되고, 경우에 따라 독성 약량의 흡입전에 약물 투여를 종료할 것이다. 바람직하게, 환자는 장시간 동안 약물을 흡입할 것이다. 역으로, 적은 약량만 필요로 하는 환자는 흡입 과정에서 바람직한 통증 완화를 경험할 것이다. 환자는 추가로 약물을 흡입하지 않는 쪽을 선택할 수 있다. 적절한 통증 완화를 얻었음에도 불구하고 현명치 못하게 계속 오피오이드를 자기 투여하는 환자는 환기 기능저하 및 진정작용을 경험할 것이며, 따라서 독성 약량의 오피오이드의 흡입에 앞서서 자발적으로 (환자에게 제공된 사용 설명서에 따라) 또는 비자발적으로 (부작용 탓에) 약물 투여를 줄인 뒤 결국 종료할 것이다. 따라서 환자는 로크아웃 기간 없이 또한 더 낮은 독성 위험과 함께 무통증 효과에 대한 자기 적정 능력을 갖는다.
상기 흡입 장치에 있어서, 오피오이드 및 오피오이드 농도의 선택 (상술한 바와 같은 또는 그 밖의)은 폐에서 혈장으로의 오피오이드 흡수 시간 과정 및 플라즈마에서 약물 효과 부위 (예, 뇌 또는 척수)로의 오피오이드 전달 시간 과정을 고려해야 한다.
오피오이드 중에는 폐에서 계통 순환계로의 급속 흡수에 관련된 것도 있다. 예를 들면, 폐에서 혈장으로의 유리 펜타닐의 흡수는 거의 즉각적이다. 이는 레미펜타닐, 알펜타닐 및 수펜타닐도 거의 마찬가지다. 폐에서 혈장까지 리포좀 캡슐화 펜타닐로부터 방출되는 유리 펜타닐의 흡수는 훨씬 느리다.
오피오이드 중에는 혈장에서 약물 효과 부위로의 급속 흡수에 관련된 것도 있다. 예를 들면, 약물 효과 부위에서 정점 알펜타닐 및 레미펜타닐 농도가 정맥 주사 뒤 2분 이내에 일어난다. 또다른 오피오이드는 혈장에서 약물 효과 부위로의 아주 느린 전달 속도에 관련된 것이다. 예를 들면, 모르핀의 정맥주사 약량에 의한 정점 약물 효과는 주사 후 10 내지 15분 정도 지연되기도 한다.
자기 제한성 오피오이드 전달 장치의 작동에서, 오피오이드 중 하나는 폐에서 혈장으로, 또한 혈장에서 오피오이드 약물 효과 부위로 급속 전달되어야 한다. 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐은 모두 이 특성을 갖는다 (신속-개시). 메페리딘 및 메타돈 역시 이 효과를 가질 수도 있으나 현재는 공지되어 있지 않다. 한가지 오피오이드로 본 발명에서 요구되는 파라미터를 구할 수 있지만, 신속-개시 오피오이드를 저속으로 작용하지만 지속적인 효과를 갖는 오피오이드와 조합할 경우, 환자는 보통 이러한 조합물을 사용할 때 더 장기간에 걸쳐 무통증 효과를 느끼게 되므로 더욱 바람직한 결과를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
오피오이드 무통증 효과를 유지하기 원한다면, 개시는 느리나 지속적인 효과를 갖는 오피오이드와 신속-개시 오피오이드를 조합하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 제형의 예는 (1) 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 제형, (2) 레미펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 또는 펜타닐과 모르핀의 조합으로 된 제형, 및 (3) 레미펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 또는 펜타닐과 메타돈의 조합으로 된 제형을 포함한다. 지속 효과성 오피오이드의 최대 효과시 신속-개시 오피오이드에 기인한 정점보다 높높은 것으로서, 약물 투여 과정에서 환자가 부작용을 감지할 수 있는 약물 작용의 두번째 "정점" 을 방지하기 위해서는 신중해야 한다.
신속-개시 오피오이드를 느린 개시 및 지속 효과를 갖는 오피오이드와 조합할 때, 양쪽 오피오이드의 농도를 조정함으로써 신속-개시 오피오이드의 자기 제한성 효과는 환자가 느린-개시 오피오이드에 대해 노출되는 것을 제한시키는 역할을 한다. 신속-개시 오피오이드는 상태의 초기 경고 시스템이나 적합한 시간틀 내에 부작용을 촉발시키는 역할을 한다.
부작용은 독성에 도달하기 전에 경험하는 것임이 밝혀졌다. 더 구체적으로, 투약 완료후 즉시 또는 투약 종료시 부작용을 경험한 대상자들에게는 독성 부작용으로 진행하지 않았지만 투약 과정에서 부작용을 경험했고 또한 계속 약물을 흡입한 대상자들에 있어서는 독성 특히 혈중 산소 저하로 진행했다.
상술한 설명에서 명확하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명을 창안하기 위해서는 (1) 1종 이상의 오피오이드의 약동학 및 약력학에 대한 이해, 또한 (2) 오피오이드와 이산화 탄소 생성 및 제거, 및 환기 작용 간의 관계에 대한 이해, (3) 1종 이상의 오피오이드의 신중한 선택 및 (4) 약물의 적절한 임상적 프로파일을 달성하기 위해 최종 제형 내의 각 오피오이드의 최적 농도를 정확히 결정하는 것이 필요하다. 최종 제형은 계통적 파라미터의 약동학 및 약력학적 모델링를 통해 결정하며, 약량의 최적화는 계속 적정 무통증 반응을 제공하면서 가장 우수한 환자 안전성 프로파일을 나타내는 약량을 발견하기 위해 실행되었다.
따라서, 본 발명은 첫번째 측면에 있어서, 다음의 단계들을 포함하는 환자에 대한 무통증 제공 방법에 사용할 오피오이드 제형을 제공한다:
무통증을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 제형을 계속해서 흡입하는 단계;
만족할 만한 무통증이 달성된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하고,
상기 제형은 1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는, 흡입 과정에서 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자는 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있다.
각 오피오이드의 농도는 1종 이상의 오피오이드가 점차 증가하는 방식으로 환자의 체계에 들어가 무통증을 달성하고, 이어서 부작용이 개시되며 독성 효과의 발생으로 진행되게 하는 것이다. 폐 투여용 제형에 적절히 사용되는 종래의 희석제는 염수나 멸균수 같이 사용되기도 한다. 오피오이드의 농도는 이용되는 폐 전달 장치의 종류 및 더 구체적으로는 각 흡입시 장치에 의해 분배되는 제형의 양 및 분배된 제형의 입자 크기 ("전체 공기역학적 직경") 등을 포함하는 또 다른 파라미터에 근거하여 조정하는 것으로 이해한다.
제형을 생체이용할 수 있도록 (즉, 폐에 침적되도록), 제형은 1 내지 5 마이크론 또는 1 내지 3 마이크론, 또는 1.5 내지 2 마이크론의 전체 공기역학적 직경으로 폐질환 약물 전달 장치에 의해 토출되어야 한다.
흡입 종료를 가져오는 독성을 피하기 위해 부작용 개시시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도(혈장내 최대 총 오피오이드 농도)는, 바람직하게는 최대 총 오피오이드 혈장 농도의 66% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상이다.
신속-개시 오피오이드는 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐 및 레미펜타닐 중에서 선택하며 바람직하게는 펜타닐 및 알펜타닐이다. 단독 신속-개시 오피오이드로 사용할 경우 수펜타닐의 양은 1.7 내지 100 mcg/ml의 범위이고 레미펜타닐의 양은 3.3 내지 3300 mcg/ml의 범위이다.
투여 횟수를 줄이기 위해서, 오피오이드의 제형은 지속적인 방출을 위해 1종 이상의 지속 효과성 오피오이드를 유효량으로 포함할 수 있다. 지속 효과성 오피오이드 및 신속-개시 오피오이드의 상대적 농도는 제형이 원하는 결과를 동일하게 달성할 수 있도록 즉, 무통증 및 그 뒤에 혈장내 오피오이드의 독성 수준에 도달하기 전에 하나 이상의 부작용이 생성되고 또한 독성 수준이 흡입 종료후에 도달되는 것을 막기 위해 조정되어야 한다. 신속-개시 및 지속 효과성 오피오이드를 함유한 혼합 제형에서 신속-개시 오피오이드는 독성을 일으킬 약량 이하로 두 약물의 약량을 제한하는 역할을 한다.
지속 효과성 오피오이드는 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 폐의 표면에서 약물이 방출되는 것을 지연시킬 생체조화성 담체 내에 캡슐화된 오피오이드 (종래에 공지된) 및 리포좀 캡슐화 오피오이드 (예, 리포좀 캡슐화 펜타닐) 중에서 선택될 수 있다. 모르핀-6-글루쿠로니드는 3.3 내지 3300 mg/ml의 농도로, 메타돈은 0.3 내지 33 mg/ml의 농도로, 히드로모르폰은 0.03 내지 7 mg/ml, 메페리딘은 1.7 내지 170 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다.
제형에 이용되는 오피오이드의 고유성에 따라, 전체 지속 효과성 오피오이드 대 전체 신속-개시 오피오이드의 비는 달라진다. 신속-개시 및 지속적 무통 효과를 모두 가져올 바람직한 제형은 오피오이드가 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 것이다. 펜타닐에 대한 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비는 1:2 내지 6:1, 1:1 내지 5:1, 2:1 내지 4:1 또는 약 3:1 이 될 수 있다. 또한 전체 오피오이드 농도는 250 내지 1500 mcg/ml 이 될 수 있다.
리포좀 캡슐화 펜타닐은 3.3 내지 3300, 250 내지 1500, 267 내지 330 또는 100 내지 750 mcg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 전체 오피오이드 농도는 약 500 mcg/ml 이며 펜타닐 농도는 약 200 mcg/ml 이고 리포좀 캡슐화 펜타닐 농도는 약 300 mcg/ml 이 될 수 있다.
펜타닐의 농도, 또한 장치로부터 전달되는 제형의 양 및 입자 크기는 4 내지 50, 10 내지 20 또는 약 15 mcg/분의 펜타닐이 흡입시 폐에 침적되도록 하는 것을 선택한다.
리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도, 또한 장치로부터 전달되는 제형의 양 및 입자 크기는 5 내지 150, 10 내지 90, 15 내지 60 또는 20 내지 45 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 흡입시 폐에 침적되도록 하는 것을 선택한다.
또 다른 구체예에서, 제형 내의 오피오이드는 알펜타닐 및 모르핀으로 구성될 수 있다. 알펜타닐은 300 내지 6700 mcg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 또한 알펜타닐의 농도, 또한 장치로부터 전달되는 제형의 양과 입자 크기는 100 내지 500 또는 약 250 mcg/분의 알펜타닐이 흡입시 폐에 침적되도록 하는 것이 선택된다. 모르핀은 650 내지 13350, 또는 0.3 내지 33 mcg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 모르핀의 농도 및 장치로부터 전달되는 제형의 양과 입자 크기는 100 내지 2000, 200 내지 1000, 또는 약 500 mcg/분의 모르핀이 흡입시 폐에 침적되도록 하는 것이 선택된다.
본 발명의 두번째 측면에 있어서, 환자에게 무통증을 제공하기 위한 오피오이드 제형의 투여 방법으로서 다음의 단계들을 포함하는 방법을 제공한다:
무통증을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 계속해서 제형을 흡입하는 단계;
만족할 만한 무통증이 달성된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하고,
상기 제형은 1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입 동안에 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자는 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있다.
폐질환 약물 전달 장치는 상기 제형을 함유하는 용기;
상기 제형을 환자에게 전달하기 위한 1 내지 5 마이크론의 전체 공기역학적 직경을 가진 입자로 성형하기 위한 수단;
제형이 토출되는 출구; 및
상기 출구를 통해 제형을 토출하는 수단을 포함하고, 상기 장치는 환자의 의식적인 노력을 통한 실행에 의해서만 제형을 토출하기에 적합하게 구성된다.
부작용 (예, 환기 기능저하 및/또는 진정작용)의 개시 시간은 환자별로 다르며 사용된 오피오이드, 그의 농도, 비교량 및 입자 크기 같은 변수에 의존할 것이다. 예를 들면, 개시는 흡입 시작뒤 3 내지 15분부터 일어나며 부작용은 환자가 제형의 흡입을 중지한 뒤 1-2분 내에 정점에 도달한다 (예, 투약의 종료시). 보통 환자는 부작용 개시전 정상 흡입속도로 약 2 내지 20분 동안 제형을 흡입한다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도에 도달하는 약량의 투약 종료후 시간 역시 상술한 파라미터를 포함한 다양한 파라미터에 근거하여 변화할 것이다. 예를 들면, 투약 종료후 0 내지 5분 내에 최대 혈장 농도에 도달하기도 한다. 정상 흡입속도는 보통 분당 20회 이하, 보다 일반적으로는 분당 5 내지 15회 호흡이다.
본 발명의 세번째 측면에 있어서, 1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제형을 함유하는 용기;
상기 제형을 환자에게 전달하기 위한 1 내지 5 마이크론의 전체 공기역학적 직경을 가진 입자로 성형하기 위한 수단;
제형이 토출되는 출구; 및
상기 출구를 통해 제형을 토출하는 수단을 포함하는 폐질환 약물 전달장치를 제공하고, 상기 장치는 환자의 의식적인 노력을 통한 실행에 의해서만 제형을 토출하기에 적합하게 구성되며; 또한 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입 동안에 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자는 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있다. 환자가 쓸 때 의식적인 노력이 필요한 장치는 일정한 힘을 이용하여 손으로 눌러야하는 버튼을 가진 장치 및 호흡을 위한 장치를 포함한다.
또한 상기 약물 전달장치는, 제형 토출 속도를 본 발명의 목적을 달성하기 위해 선택된 크기보다 낮은 값으로 제한하기 위한 기계적 또는 전기적 전달 속도 제어 수단을 추가로 포함하기도 한다. 전달 속도 제어 수단은 환기 기능저하 측정을 위한 메카니즘을 포함할 수 있고 또한 상기 제형에 근거하여 토출속도를 제한할 수 있다. 환기 기능저하는 환자의 호흡 속도, 흡입력 또는 호기말(end-tidal) CO2 등을 이용하여 측정할 수 있다.
상기 장치는 250 내지 2500g 의 무게를 가지며 상기 무게를 환자에 따라 조정할 수 있도록 설계되기도 한다. 또한, 출구는 환자가 의식을 집중하지 않으면 입속에 넣고 계속 유지하기 어렵도록 설계되기도 한다. 예를 들어, 출구는 제형을 토출하기 위해 환자의 입술에 의해 밀폐되는 천공부를 포함한다. 이 방식에 의해, 진정작용 및 환기 기능저하 같은 부작용이 개시되면 제형을 계속 투여할 수 없게 된다.
본 발명은 또한 네번째 측면에 있어서,
용기; 상기 용기에 함유된 제형을 환자에게 전달하기 위한 1 내지 5 마이크론의 전체 공기역학적 직경을 가진 입자로 성형하기 위한 수단; 제형이 토출되는 출구; 및 상기 출구를 통해 상기 제형을 토출하는 수단을 포함하는 것으로서, 환자의 의식적인 노력을 통한 실행에 의해서만 제형을 토출하기에 적합하게 구성되는 폐질환 약물 전달장치;
상기 용기에 함유되거나 수용될 오피오이드 제형으로서, 상기 제형은 1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입 동안에 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자는 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있도록 하는 제형; 및
무통증을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 계속해서 제형을 흡입하는 단계와; 만족할 만한 무통증이 달성된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하는 사용 설명서를 구비하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 투여 키트를 제공한다. 상기 키트는 투여 전에 오피오이드 제형을 충전할 속이 비어있는 기구를 포함하기도 한다. 이러한 경우 상기 사용 설명서는 상기 기구를 먼저 충전시키는 단계에 대한 내용도 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 환자에게 무통증을 제공하기 위하여 및 이를 위한 약제의 제조에 본 발명의 제형을 사용하는 방법도 제공한다.
본 발명에 따른 유용한 약물 제형 및 투여시의 파라미터는 당해 분야의 관련자라면 이하에서 설명하는 약동학 및 약력학 모델링을 통해서 뿐만 아니라, 공지의 약학적 데이터에 근거하여 결정할 수 있다. 이러한 모델링은 무통증 효과가 부작용 개시에 앞서서 달성되고 또한 상기 부작용이 개시된 뒤 독성으로 발전하는 것을 보장하고, 또한 환자가 제형 흡입을 중단할 때 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준까지 계속해서 상승하지 않음을 입증하기 위한 것이다.
도면에 있어서, 도 1은 진정작용에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다. 플로우 다이어그램 전체에서 사각형은 양을, 화살표는 속도 (단위 시간당 양)을, 원형은 계산값, 속도 또는 상수를 나타낸다.
도 2는 환기 기능저하에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 3은 흡입 장치에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 4는 폐의 경로를 통해 환자에게 투여되었을 때 오피오이드의 약동학적 프로파일에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 5는 단일 오피오이드의 투여에 관한 약동학의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 6은 흡입 장치 내의 오피오이드의 양 및 환자의 폐 내의 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타낸 도 5 (환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션 출력을 나타내는 그래프이다. X 축은 분 단위의 시간을 나타낸다. Y 축은 mg 단위의 제형의 약량을 나타낸다. 흡입기 내의 약물의 양은 처음 10분간의 자극시 지속적으로 강하되었다. 폐 내의 약물의 양은 약물이 폐 속으로 흡입되고 폐에서 순환계통으로 약물이 흡수되는 온전한 과정을 반영한다.
도 7은 도 5 (환기 기능저하 및 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 환기 기능저하 (베이스라인 환기 작용의 일부로 표시되는)는 시뮬레이션 시간 동안 (분 단위로) 나타냈다.
도 8은 도 5 (환기 기능저하 모델은 기능하지만 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 흡입 장치 및 환자의 폐 내의 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. X 축은 분 단위의 시간을 나타내고, Y 축은 제형의 약량을 mg 단위로 나타낸다. 환자의 환기는 베이스라인 환기 작용의 약 25% 로 떨어졌으며 이러한 기능 저하는 약 5 내지 10분동안 지속된다.
도 9는 도 5 (환기 기능저하 모델은 기능하지만 진정작용 모델은 기능하지 않음)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 환기 기능저하 (베이스라인 환기 작용의 일부로 표시되는)는 시뮬레이션 시간 동안 (분 단위로) 나타냈다. 오피오이드 흡수의 자기 제한에 의한 환기의 변화는 환자에 대하여 큰 안전성을 제공한다 (도 7과 비교시).
도 10은 도 5 (환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 흡입 장치 및 환자의 폐 내의 오피오이드의 양을 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. X 축은 분 단위의 시간을 나타낸다. Y 축은 mg 단위의 제형의 약량을 나타낸다. 약물 흡입은 진정 상태에 도달한 것과 약물 흡수의 자기 제한으로 인해 약물 흡입은 약 8분에서 완전히 중지했다.
도 11은 도 5 (환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 환기 기능저하 (베이스라인 환기 작용의 일부로 표시되는)는 시뮬레이션 시간 동안 (분 단위로) 나타냈다. 진정작용으로 인한 오피오이드 흡수의 자기 제한에 의한 환기의 변화는 환자에 대하여 큰 안전성을 제공한다 (도 7 내지 9와 비교시).
도 12는 2종류의 오피오이드를 투여하는 것에 관한 컴퓨터 시뮬레이션 모델을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 13은 2종류의 오피오이드를 투여하는 약동학에 관한 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 14는 흡입 장치 및 환자의 폐 내의 오피오이드의 전체량을 시간 경과에 따라 나타낸 도 13 (환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션의 출력을 나타내는 그래프이다. Y 축은 흡입기 내의 제형(1), 폐 내의 신속-개시 오피오이드(2), 폐 내의 지속 효과성 오피오이드(3)의 펜타닐 당량을 시간 (분 단위)에 따라 약물의 ng/ml 단위(펜타닐 당량)로 나타낸 것이다. 약 12분 후 환자는 더이상의 오피오이드 흡입을 중단함으로써 오피오이드 유발 진정작용을 반영했다.
도 15는 도 13 (환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서 각 오피오이드 및 전체 오피오이드의 농도를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 효과 부위에서 신속-개시 오피오이드(1), 지속 효과성 오피오이드(2) 및 신속-개시 오피오이드와 지속 효과성 오피오이드의 조합물(3)의 양을 시간(분 단위)에 따라 ng/ml 단위의 펜타닐 당량으로 나타낸 것이다.
도 16은 도 13 (환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 오피오이드의 전달 과정 및 그 후의 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 환기 기능저하 (베이스라인 환기 작용의 일부로 표시되는)는 시뮬레이션 시간 동안 (분 단위로) 나타냈다. 2종류의 오피오이드의 조합물은 첫번째 오피오이드의 투여 동안 정점에 도달한다.
도 17은 2종류의 오피오이드를 투여하는 약동학에 관한 것으로서, 상기 투여된 2종류의 오피오이드가 알펜타닐 및 모르핀인 경우의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션을 나타내는 플로우 다이어그램이다.
도 18은 도 17 (환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 효과 부위에서 알펜타닐, 모르핀 및 오피오이드 조합물의 농도를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 라인 1은 알펜타닐의 농도, 라인 2는 모르핀의 농도, 및 라인 3은 조합물의 농도를 나타낸다. 모든 약물 수준은 효과 부위에서 시간 (분 단위)에 따른 ng/ml의 펜타닐 당량으로 나타낸다. 약물 투여는 환자의 진정작용 때문에 약물의 90% 전달 후 종료되었다. 라인 3에서 보는 바와 같이 가장 큰 오피오이드 노출은 흡입 과정에서 일어난다.
도 19는 도 17 (환기 기능저하 및 진정작용 모델이 기능함)의 스텔라TM 컴퓨터 시뮬레이션에서 환기 기능저하를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다. 환기 기능저하 (베이스라인 환기 작용의 일부로 표시되는)는 시뮬레이션 시간 동안 (분 단위로) 나타냈다. 환기 작용은 약물 투여 과정에서 베이스라인의 약 65% 로 감소한다.
도 20은 오피오이드를 투여한 환자의 혈장내 오피오이드의 투약 종말 농도에 대한 혈장내 오피오이드 최대 농도를 나타내는 그래프이다. 도 20A 는 폐의 경로를 통한 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자를 나타내고 도 20B 는 펜타닐을 정맥 투여한 환자를 나타낸다. 오피오이드의 최대 농도는 투약 종료시의 농도보다 현저히 높지는 않았으며 이는 "투약 종료"시의 양이 무독성이면 대상자가 수용한 오피오이드의 최대 농도 역시 무독하다는 사실을 가리킨다.
도 21은 폐의 경로를 통한 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 조합물을 투여한 환자에 있어서 부작용 및 독성 효과에 관하여 부작용/독성 효과 시간 대 투약 종료 시간을 나타내는 그래프이다. 모든 경우에서 독성 시간은 부작용 시간과 동등하거나 그보다 길었다.
도 22는 독성 효과에 대한 부작용의 통계학적 상관관계를 나타내는 표이다. 부작용은 p < 0.04 에서 독성 효과와 상관관계가 있다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명의 구체예를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델
실시예 2 내지 4는 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델에 근거하며; 이 이론적 모델은 실시예 1에서 더 큰 확실성을 나타낸다.
오피오이드 전달에 관한 이론적 모델은 컴퓨터 시뮬레이션 패키지 "스텔라" (고성능 시스템, 레바논, NH)에 프로그램되었다. 이 실시예에서 도면과 텍스트로 나타낸 요소들은 스텔라 모델의 표현을 적용시킨 것으로 시뮬레이션의 프로그래밍 및 시뮬레이션의 실행 방법을 설명한다.
도면에 있어서, 사각형은 약물(하기의 것은 예외)의 축적을 가리키는 변수를 나타낸다. 점선 화살표는 축적기의 유입 또는 유출을, 실선 화살표는 상기 흐름을 제어하는 요소를 나타낸다. 실선 화살표 중 일부는 표현을 단순화 하기 위해 생략한다. 타원은 모델 파라미터(입력) 및 시간 의존형 계산값을 나타낸다. 다수의 모델 파라미터 및 상수는 공지 기술로부터 구했다 (Scott JC, Stanski DR. 연령에 따른 펜타닐 및 알펜타닐 투약 요구의 감소. 약동학적 및 약력학적 동시 평가. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Jan; 240(1):159-66).
(a) 진정작용 모델
오피오이드 유발 진정작용 모델을 설계했다 (도 1 - 진정작용 모델). 효과 부위의 오피오이드(1010)는 약물 효과 부위에서의 오피오이드의 농도를 가리키는 변수로 사용했다. 1종 이상의 오피오이드가 약물 효과 부위에 나타났을 경우 효과 부위의 오피오이드(1010)를 설치하여 각각 상대효능으로 표준화된 오피오이드의 합을 나타내었다 (예를 들면, 하기의 실시예 3 및 4).
진정작용 경계점(1020)은 환자가 흡입기를 사용할 수 없게 되는 오피오이드 농도(1010)로 정의되었다. 진정작용 경계점(1020)은 실험 또는 오피오이드에 대한 공지의 약동학을 통해 결정되었다.
진정작용 평가기(1030)는 오피오이드 농도(1010)가 진정작용 경계점(1020)을 초과했는지를 검사하는 것이다. 오피오이드 농도(1010)가 진정작용 경계점(1020)을 초과하면 진정작용 평가기는 진정 상태(1040)의 값을 0 에서 1로 변환시켰다. 진정 상태(1040)는 직사각형이 약의 축적을 나타내는 규정에서 벗어난 것이다: 반대로, 이 모델에서 진정 상태(1040)의 역할은 오피오이드가 진정작용 경계점을 초과했음을 기억하는 기억 성분 역할이었다. 후속 모델에서, 진정 상태(1040)의 데이터는 오피오이드의 후속 투여를 중지시키고 환자의 진정작용을 자극하여 그 결과 입에서 흡입기를 떼어내는 기능을 했다.
(b) 환기 기능저하 모델
환기 기능저하 시뮬레이션을 프로그램했다 (도 2). 이 모델에서, CO2 는 CO2 생성(2010)의 속도로 몸의 대사 활성에 의해 생성되었고 혈장 속으로 유입되었다 (혈장 CO2 (2020)). CO2 생성(2010)은 실험적으로 결정되거나 공지된 것이다 (예를 들면, Bouillon T, Schmidt C, Garstka G, Heimbach D, Stafforst D, Schwilden H, Hoeft A. 알펜타닐의 호흡 기능저하 효과에 대한 약동학-약력학적 모델링. Anesthesiology. 1999 Jul; 91(1): 144-55 and Bouillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Andresen C, Cohane C, Shafer SL. 비정상 상태에서 레미펜타닐의 환기 기능저하 효능 모델. Anesthesiology. 2003 Oct; 99(4):779-87). 혈장 CO2(2020)은 소정의 속도 (뇌-혈장 CO2 평형(2030))에서 뇌 속의 CO2 (뇌 CO2(2040))와 평형을 이루었다. CO2를 폐의 공기 흡입과 유사한 방식에 따라, 환기 기능저하(2060)의 변수에 의해 조정된 CO2 제거(2050)의 속도로 혈장에서 제거되었다.
환기 기능저하(2060)는 약물 효과 부위 (효과 부위의 오피오이드(1010))에서의 오피오이드의 농도가 증가할 때 증가하였다. 환기 기능저하는 폐로부터의 CO2 제거 (CO2 제거(2050))를 축소시켰고 이에 의해 CO2 는 뇌 속에서 상승한다 (뇌 CO2 (2040). 뇌 CO2(2040)가 증가하면 환기 기능저하(2060) 상의 부정적 영향을 통해 환기를 자극했고 일부는, 환기 기능저하(2060) 상의 긍정적 영향을 갖는 것으로 효과 부위의 오피오이드(1010)의 기능저하 효과를 상쇄시켰다.
환기 기능저하(2060)에 영향을 주는 다른 파라미터들을 고안했다; 이들 파라미터의 합계를 본 모델에서 모델 파라미터(2070) 로 도시했다; 모델 파라미터(2070)를 포함하는 파라미터들을 도 5에서 더욱 상세하게 개시하였다. 이들 모델 파라미터(2070)는 환기 기능저하(2060)에 영향을 미치며 따라서 CO2 제거(2050) 및 뇌 CO2(2040)에 영향을 미친다.
스텔라에 이 시뮬레이션을 프로그래밍 하는 것은 신규한 것이지만, 환기 기능저하 모델은 공지된 기술로서 "간접 반응 모델" 이라고 한다.
(c) 장치 모델
흡입 장치의 모델은 도 3에 나타낸다. 약량(3050)은 흡입기에 들어가는 오피오이드의 총량을 나타낸다. 오피오이드 약량(3050)을 충전 흡입기(3010)의 속도로 흡입기에 넣는다. 이 속도는 시뮬레이선 실행에 필요하지만 즉시적 속도로 계산된다. 흡입기내 제형(3020)은 흡입기에 함유된 오피오이드를 나타낸다. 환자는 흡입(3030) 속도로 폐 속에 제형을 흡입한다 (폐 내의 제형(3040)). 흡입(3030)은 환기 기능저하(2060) 및 진정 상태(1040)의 영향을 받는다. 특히, 흡입(3030)은 환기 기능저하(2060) 증가시 느려진다. 예를 들면, 환기 기능저하(2060)가 베이스라인의 50% 인 경우 베이스라인 속도의 1/2로 약물이 흡입되었다 (흡입(3030)이 베이스라인의 1/2 이었다). 그러나, 진정 상태(1040) = 1 인 경우 폐 내의 약물 흡입이 종료되고 더이상의 약물이 흡입되지 않는다.
(d) 약동학 모델
계통적 오피오이드의 약동학 모델을 프로그램했다. 폐 내의 제형(3040)은 계통적 흡수(4010)의 속도로 혈장 속에 계통적으로 흡수되었다 (혈장내 오피오이드(4020)). 혈장내 오피오이드(4020)는 약물 효과 부위에서 오피오이드 (효과 부위의 오피오이드 (1010))에 의해 혈장 효과 부위 약물 평형(4030) 속도로 평형화되었다. 오피오이드는 또한 오피오이드 재분포(4050)의 속도로 조직내 조직 오피오이드(4060) 속에 재분포 되거나 또는 오피오이드 제거(4070)의 속도로 혈장으로부터 제거되었다. 조직내 오피오이드(4060) 및 오피오이드 재분포(4050)는 활용되는 특정 오피오이드의 약동학 모델에 따라 사용되거나 사용될 수 없는 선택적 파라미터로서 프로그램되었다. 계통적 흡수(4010)의 속도, 혈장 효과 부위 약물 평형(4030), 오피오이드 제거(4070), 및 오피오이드 재분포(4050)는 모두 투여되는 특정 오피오이드의 약동학적 파라미터로서 모델 내에서 오피오이드 약동학 파라미터(4080)로 표시되는 파라미터의 벡터를 이용해 결정했고 약동학적 모델링에 의해 계산되었다.
스텔라에 이 시뮬레이션을 프로그래밍 하는 것은 신규한 것이지만, 약동학 모델은 공지된 기술로서 "효과 부위가 있는 꼭지점(mammillary) 약동학 모델" 이라고 한다. 상술한 꼭지점 모델은 통상 0, 1 또는 2개의 조직 격실을 구비하며 각각, 효과 부위가 있는 1, 2 또는 3 격실 모델 이라는 모델들을 얻는다.
실시예 2: 단일 오피오이드의 투여
이 실시예는 실시예 1을 응용한 것이다: 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델. 이 실시예는 오피오이드 전달에 관한 이론적 모델을 사용하는 것이다; 모델 파라미터는 어떤 특정 오피오이드를 반영하지 않는다. 대신에, 본 실시예에서의 모델 파라미터는 오피오이드 전달을 위한 제안된 시스템의 자기 제한 측면을 명확히 나타내기 위하여 고안된 것이다. 이 실시예는 실시예 1에서 설명한 바와 같은 4개의 시뮬레이션을 통합한 것과 또한 시뮬레이션 실행시 모델로부터 얻은 출력을 보여준다.
(a) 모델의 통합
도 5는 한 종류의 오피오이드를 흡입 투여하는 실시예 1에서 설명한 모델의 구성 요소들을 나타낸다. 도 5는 도 3에서와 같이 실시예 1에서 설명 및 도시한 장치 모델과 동등한 장치 모델(5010); 도 4에서와 같이 실시예 1에서 설명 및 도시한 약동학 모델과 동등한 약동학 모델(5020) (단, 조직내 오피오이드(4060)와 오피오이드 재분포(4050) 에서의 선택 파라미터와, 오피오이드 약동학 파라미터(4080)가 계통적 흡수(4010), 오피오이드 제거(4070) 및 혈장 효과 부위 평형(4030) 내에 형성되고 별도의 파라미터가 아닌 점은 예외로 한다 - 더 자세한 정보는 소스 코드(source code)를 참조한다); 도 2에서와 같이 실시예 1에서 설명 및 도시한 환기 기능저하 모델과 동등한 환기 기능저하 모델(5030) (단, 모델 파라미터(2070)는 모델 파라미터(2070) 즉, PACO2@0(2071), KelCO2(2072), ke0CO2(2073), C50(2074), 감마(2075) 및 F(2076) 를 포함하는 다양한 구성요소를 포함한 "확장" 형태로 도시되는 점은 예외로 한다.); 및 도 1에 도시한 진정작용 모델과 동등한 진정작용 모델(5040)을 포함한다. 이들 4가지 모델의 세부를 모델 파라미터(2070)의 확대를 제외하고 실시예 1에서 심도있게 설명한다, 상기 세부 내용은 다음과 같다:
베이스라인 CO2(2071)는 오피오이드를 투여하기 전의 베이스라인에서의 CO2 이다. kel CO2(2072)는 CO2 제거(2050)에 대한 혈장 CO2(2020) 에 관련된 제거 속도로서 이에 따라, 베이스라인 (즉, 환기 기능저하가 없는 조건에서) 에서
CO2 제거(2050) = kel CO2(2072) × 혈장 CO2(2020)
계속해서, 베이스라인에서 체내 이산화탄소는 정상상태이므로 CO2 제거(2050) = CO2 생성(2010) 이 된다. 이로부터 CO2 생성 속도(일정한 값)를 베이스라인 CO2(2071) 및 kel CO2(2072) 에 대하여 다음과 같이 구할 수 있다:
CO2 생성(2010) = kel CO2(2072) × 베이스라인 혈장 CO2(2071)
뇌 혈장 평형(2020)의 속도는 파라미터 ke0 CO2(2073) 로 결정하며 다음과 같다:
뇌 혈장 평형(2020) = ke0 CO2(2073) × (혈장 CO2(2020) - 뇌 CO2(2040))
효과 부위의 오피오이드(1030), 파라미터 C50(2074), 최대 효과의 50% 에 관련된 오피오이드 농도 및 감마(2075)의 S 함수로서 오피오이드는 환기를 저하시킨다. 환기 기능저하에 대한 오피오이드의 기여를 나타내는 농도 대 반응 관계의 기울기는 다음과 같이 표현된다:
1 -
반면에, 이산화탄소는 환기를 자극한다. 환기의 증가는 베이스라인 CO2(2071), 뇌 CO2(2040) 및 F(2076)의 함수로서 모델링할 수 있으며 그 관계의 기울기를 나타내는 파라미터는 다음과 같다:
이 식을 합치면 환기 기능저하(2060)를 다음과 같이 나타낼 수 있다:
(1 - ) ×
이렇게 정의된 환기 기능저하(2060)를 이용하여, 오피오이드 유발 환기 기능저하의 존재하에 CO2 제거(2050)를 다음과 같이 완성할 수 있다:
CO2 제거(2050) = kel CO2(2072)×혈장 CO2(2020)×환기 기능저하(2060)
이와 같은 방식에서, 실시예 1의 모델은 오피오이드 효과에 관한 하나의 모델로 조합되었다. 이 모델은 도 5에서 보는 바와 같으며, 스텔라 프로그래밍 언어 (소스 코드)로 나타내는 다음의 수식 모델로 설명할 수도 있다:
뇌_CO2_2040(t) = 뇌_CO2_2040(t-dt) + (뇌_혈장_CO2_평형_2020)* dt
INIT 뇌_CO2_2040 = 베이스라인_CO2_2071
입력흐름:
뇌_혈장_CO2_평형_2020 = ke0_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 - 뇌_CO2_2040)
흡입기_내_제형_3020(t) = 흡입기_내_제형_3020(t-dt) + (충전_흡입기_3010 - 흡입_3030)*dt
INIT 흡입기_내_제형_3020 = 0
입력흐름:
충전_흡입기_3010 = 시간 = 0 인 경우 약량_3050/DT 아니면 0
출력흐름:
흡입_3030 = 진정_상태_1040=0 인 경우 5*(환기_기능저하_2060) 아니면 0
폐_내_제형_3040(t) = 폐_내_제형_3040(t-dt) + (흡입_3030 -
계통적_흡수_4010)* dt
INIT 폐_내_제형_3040 = 0
입력흐름:
입력_3030 = 진정_상태_1040 = 0 인 경우 5*(환기_기능저하_2060) 아니면 0
출력흐름:
계통적_흡수_4010 = 폐_내_제형_3040 *.693/1
효과_부위_내_오피오이드_1010(t) = 효과_부위_내_오피오이드_1010(t-dt) +
(혈장_효과_부위_평형_4030) * dt
INIT 효과_부위_내_오피오이드_1010 = 0
입력흐름:
혈장_효과_부위_평형_4030 = (혈장_내_오피오이드_4020 -
효과_부위_내_오피오이드_1010)*.693/1
혈장_내_오피오이드_4020(t) = 혈장_내_오피오이드_4020(t-dt) + (계통적_
흡수_4010 - 오피오이드_제거_4070 - 혈장_효과_부위_평형_4030) * dt
INIT 혈장_내_오피오이드_4020 = 0
입력흐름:
계통적_흡수_4010 = 폐_내_제형_3040 *.693/1
출력흐름:
오피오이드_제거_4070 = 혈장_내_오피오이드_4020 *.693/1
혈장_효과_부위_평형_4030 = (혈장_내_오피오이드_4020 -
효과_부위_내_오피오이드_1010)*.693/1
혈장_CO2_2020(t) = 혈장_CO2_2020(t-dt) + (CO2_생성_2010 -
뇌_혈장_CO2_평형_2020 - CO2_제거_2050)* dt
INIT 혈장_CO2_2020 = 베이스라인_CO2_2071
입력흐름:
CO2_생성_2010 = 베이스라인_CO2_2071*kelCO2_2072
출력흐름:
뇌_혈장_CO2_평형_2020 = keO_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 - 뇌_CO2_2040)
CO2_제거_2050 = 혈장_CO2_2020 * kelCO2_2072 * 환기_기능저하_2060
진정_상태_1040(t) = 진정_상태_1040(t-dt) + (진정_평가기_1030)*dt
INIT 진정_상태_1040 = 0
입력흐름:
진정_평가기_1030 = (효과_부위_내_오피오이드_1010 > 진정_경계점_1020) 이면 1 아니면 0
베이스라인_CO2_2071 = 40
C50_2074 = .3
약량_3050 = 5
F_2076 = 4
감마_2075 = 1.2
ke0_CO2_2073 = 0.92
kelCO2_2072 = 0.082
진정_경계점_1020 = 1.5
환기_기능저하_2060 = (1 - 효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075/
(C50_2074^감마_2075 + 효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075))*
(뇌_CO2_2040/베이스라인_CO2_2071)^F_2076
(b) 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능하지 않을 때의 모델의 출력
(a) 에서 설계 및 설명한 모델은 다음의 초기 파라미터들을 이용하여 오피오이드 효과의 시뮬레이션으로 실행했다: 흡입기내 제형(3020) = 시간 = 0 일때 5밀리리터. 이 모델은 2시간 동안 실행되었다. 상기 시뮬레이션에서, 환기 기능저하 모델의 약물 흡수 측면에서의 피드백 루프 (즉, 장치 모델(5010) 상에서의 환기 기능저하(2060)의 효과의 피드백) 및 진정작용 모델은 기능하지 않았다. 실행시의 모델의 출력은 도 6 및 7에서 다양한 파라미터에 대해 그래프를 도시했다.
도 6 은 오피오이드의 자기 제한성 흡입이 결핍된 상태에서 실행할 때 (즉, 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능하지 않을 때) 모델의 출력을 나타낸다. 도 6은 본 발명의 자기 제한성 측면이 결핍된 상태에서 흡입기 내의 약물(흡입기내 제형(3020) - 라인 1), 폐 내의 약물(폐 내의 제형(3040) - 라인 2)을 시간 경과에 따라 나타낸다. 흡입기내 약물의 양은 시뮬레이션의 처음 10분 동안 흡입(3030) 속도로 일정하게 강하했다. 폐내의 약물의 양은 폐 내의 약물 흡입 및 폐에서 순환계통으로의 약물 흡수에 관한 온전한 과정들을 반영했다.
도 7은 동일한 시뮬레이션에서 (환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능하지 않는), 시간에 따른 환기 기능저하(2060)를 도시한다. 그래프 출력은 이 시뮬레이션에서 베이스라인 환기의 약 25% 로 강하했다. 환기 기능저하는 약 5 내지 10분간을 포함했다. 환기 저하는 환자의 혈장에서 생성된 이산화탄소에 반비례하며 동일 속도에서 환자의 폐 (시뮬레이트 되지 않은)는 환기시 오피오이드의 기능저하 영향을 상쇄시킨다. 이 환기의 강하는 혈중 산소 저하로 인한 손상 위험에 환자를 노출시켰다.
(c) 환기 기능저하 모델이 기능하는 것과 함께 실행되는 모델의 출력
(b) 에서 이용된 시뮬레이션은 환기 기능저하 모델을 작동시킴으로써 변형되었고 흡입기내 제형(3020) = 시간이 0 일 때 5 밀리리터인 동일한 파라미터로 다시 실행된다. 다양한 파라미터의 출력을 시간에 따라 그래프로 나타내었다. 도 8 은 본 발명의 두가지 자기 제한성 측면 중 하나인 환기 기능저하 (다른 하나는 진정작용)의 존재하에서 흡입기에 남아있는 약물의 양을 나타내는 흡입기내 제형(3020) (라인 1) 및 폐 내에서 약물의 양을 나타내는 폐내 제형(3040) (라인 2)을 나타낸다. 실시예 2(b)와 비교할 때 예상한 바와 같이 환기 기능저하 모델이 기능할 때 시뮬레이션을 실행하면 약물을 더 오래 흡입할 수 있었다 - 도 8 의 약물 흡입은 도 6 에서 10분이었던 것과 대조적으로 약 17분 동안 실행되었다. 이것은 환기 기능저하로 인한 환기의 감소 때문이며 이에 따라 환자는 오피오이드에 대한 노출이 제한되었다. 환기의 감소는 동일한 시뮬레이션에서 시간에 따른 환기 기능저하(2060)를 도시한 도 9에 더욱 구체적으로 나타냈다. 환기 기능저하(2060)는 도 9에서 50% 저하되었다. 도 7에 나타낸 시뮬레이션과 비교할 때 환자는, 환기 기능저하 모델이 기능하지 않은 상태에서 시뮬레이션을 실행했을 때 (도 7)의 최대 1/2로 호흡했다 (도 9). 이 시뮬레이션에서 오피오이드 흡수의 자기 제한으로 인한 환기의 변화는 환자에게 큰 안전성을 부여한다.
(d) 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이 기능하는 것과 함께 실행되는 모델의 출력
동일한 시뮬레이션 (흡입기내 제형 3020 = 시간이 0 일 때 5밀리리터)을 실행했고 이 때 환기 기능저하 모델(5030) 및 진정작용 모델(5040)이 모두 기능했다. 다양한 파라미터의 출력을 시간에 따라 도시했다. 도 10은 환기 기능저하 및 진정작용의 존재하에서 흡입기내 제형(3020)의 시간 경과 (라인 1) 및 폐내 제형(3040)의 시간 경과 (라인 2)를 나타낸다. 도면에서 보는 바와 같이, 8분후 약물 흡입이 완전 중지했다. 그 이유는 환자가 진정되어 더이상 입에 흡입기를 고정시킬 수 없기 때문이었다 (진정 상태(1040)를 0 에서 1로 변경시켜 시뮬레이션 했음). 이 때 약 2 밀리리터는 흡입기내 제형(3020)에 남아 있으며, 따라서 약 흡입기에는 오피오이드 약량의 약 40% 가 흡입되지 않은 채 남아 있었다. 도 11은 이 시뮬레이션의 시간 경과 과정의 환기 기능저하(2060)를 도시한다. 도 11에서 환기의 최대 기능저하는 약 60% 이었다. 도 9와 비교할 때, 오피오이드 유발 진정작용은 안전성을 개선하는 것으로 증명되었다.
따라서, 도 5 내지 11 에 도시한 바와 같이, 실시예 2는 시뮬레이션을 통하여 자기 제한성 오피오이드 전달 시스템의 효과와 장점을 나타낸다.
실시예 3: 두가지 오피오이드의 투여
이 시뮬레이션에서, 모델 파라미터는 특정한 오피오이드를 반영하는 것이 아니라, 제안된 오피오이드 전달 시스템의 자기 제한성 측면을 명확히 나타내도록 조정된 것이다. 시뮬레이션 모델, 방법 및 변수는 동일하나, 이 때의 오피오이드 조성물은 상이한 약동학적 특징을 가진 두가지의 다른 오피오이드로 이루어진다.
(a) 두가지 오피오이드의 모델 구축
도 12는 두가지의 오피오이드를 모델에 관련한 1개의 오피오이드 농도로 조합하는 방법을 보여준다. 두가지 오피오이드의 시뮬레이션에서, 효과 부위내 신속 오피오이드(12010)는 신속-개시 오피오이드의 농도를 나타내고; 효과 부위내 저속-오피오이드(12020)는 저속 개시 오피오이드를 나타낸다. 이들 각각은 대등하며 하나의 오피오이드 모델 (실시예 2)에서와 동일한 방식으로 결정된다. 그러나 각각은 따로따로 결정된 뒤 조합하여 조합된 오피오이드 효과 부위 농도(12030)를 결정한다. 조합된 오피오이드 효과 부위 농도(12030)는 각 오피오이드의 공지된 상대효능(12040)을 이용하여 계산한다. 조합된 오피오이드 효과 부위 농도(12030)는 도 13 및 17에 도시된 두가지 오피오이드 모델의 효과 부위내의 오피오이드(1010)와 같다.
도 13은 두가지 오피오이드 모델의 시뮬레이션에 관한 알고리즘을 도시한다. 여기에는: 장치 모델(5010)과 동등하고 이것으로 도시되며 실시예 1 및 2에 기술된 장치 모델(13010);도 4 및 5에 도시되어 있고 또한 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같은 약동학 모델(5020)의 두가지 경우 (신속 오피오이드를 위한 것과 저속 오피오이드를 위한 것)의 조합을 포함하고, 도 12에서 도시한 바와 같이 상기 각각은 대등하게 실행된 뒤 두가지 약물 모델(13050)을 이용하여 하나로 조합된 약동학 모델(13020); 도 2 및 도 5에 도시되고 또한 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같은 환기 기능저하 모델(5030); 및 도 2 및 도 5에 도시되고 또한 실시예 1 및 2에서 기술한 바와 같은 진정작용 모델(5040)이 포함된다.
도 13 에 도시된 모델은 또한 스텔라 프로그래밍 언어 (소스 코드)로 나타내는 다음의 수식 모델로 설명할 수도 있다:
뇌_CO2_2040(t) = 뇌_CO2_2040(t-dt) + (뇌_혈장_CO2_평형_2020)* dt
INIT 뇌_CO2_2040 = 베이스라인_CO2_2071
입력흐름:
뇌_혈장_CO2_평형_2020 = ke0_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 - 뇌_CO2_2040)
흡입기_내_제형_3020(t) = 흡입기_내_제형_3020(t-dt) + (충전_흡입기_3010 - 흡입_1_3031 - 흡입_2_3032)*dt
INIT 흡입기_내_제형_3020 = 0
입력흐름:
충전_흡입기_3010 = 시간 = 0 인 경우 약량_3050/DT 아니면 0
출력흐름:
흡입_1_3031 = 진정_상태_1040=0 인 경우 0.25*환기_기능저하 아니면 0
흡입_2_3032 = 진정_상태_1040=0 인 경우 0.25*환기_기능저하_2060 아니면 0
효과_부위_내_오피오이드_1010(t) = 효과_부위_내_오피오이드_1010(t-dt)
INIT 효과_부위_내_오피오이드_1010 = 0
혈장_CO2_2020(t) = 혈장_CO2_2020(t-dt) + (CO2_생성_2010 -
뇌_혈장_CO2_평형_2020 - CO2_제거_2050) * dt
INIT 혈장_CO2_2020 = 베이스라인_CO2_2071
입력흐름:
CO2_생성_2010 = {식의 오른쪽 항을 여기에...}
출력흐름:
뇌_혈장_CO2_평형_2020 = ke0_CO2_2073 * (혈장_CO2_2020 -
뇌_CO2_2040)
CO2_제거_2050 = 혈장_CO2_2020 * kelCO2_2072 * 환기_기능저하_2060
신속_약물_효과_부위(t) = 신속_약물_효과_부위(t-dt) +
(신속_약물_혈장_효과_부위_평형) * dt
INIT 신속_약물_효과_부위 = 0
입력흐름:
신속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_신속_약물 - 신속_약물_효과_부위)* .693/1
혈장_내_신속_약물(t) = 혈장_내_신속_약물(t-dt) +
(신속_약물_흡수 - 신속_약물_제거 - 신속_약물 혈장_효과_부위_평형) * dt
INIT 혈장_내_신속_약물 = 0
입력흐름:
신속_약물_흡수 = 폐_내_신속_제형 * .693/1 * 신속_약물_농도
출력흐름:
신속_약물_제거 = 혈장_내_신속_약물 * .693/10
신속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_신속_약물 -
신속_약물_효과_부위)* .693/1
폐_내_신속_제형(t) = 폐_내_신속_제형(t-dt) + (흡입_1_3031 -
신속_약물_흡수)* dt
INIT 폐_내_신속_제형 = 0
입력흐름:
흡입_1_3031 = 진정_상태_1040 = 0 인 경우 0.25 * 환기_기능저하 아니면 0
출력흐름:
신속_약물_흡수 = 폐_내_신속_제형 * .693/1 * 신속_약물_농도
진정_상태_1040(t) = 진정_상태_1040(t-dt) + (진정작용_평가기_1030)* dt
INIT 진정_상태_1040 = 0
입력흐름:
진정작용_평가기_1030 = (효과_부위_내_오피오이드_1010 > 진정작용_경계점_1020) 인 경우 1 아니면 0
저속_약물_효과_부위(t) = 저속_약물_효과_부위(t-dt) +
(저속_약물_혈장_효과_부위_평형)* dt
INIT 저속_약물_효과_부위 = 0
입력흐름:
저속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_저속_약물 -
저속_약물_효과_부위)* .693/10
혈장_내_저속_약물(t) = 혈장_내_저속_약물(t-dt) + (저속_약물_흡수 -
저속_약물_제거 - 저속_약물_혈장_효과_부위_평형)* dt
INIT 혈장_내_저속_약물 = 0
입력흐름:
저속_약물_흡수 = 폐_내_저속_제형* .693/12 * 저속_약물_농도
출력흐름:
저속_약물_제거 = 혈장_내_저속_약물 * .693/300
저속_약물_혈장_효과_부위_평형 = (혈장_내_저속_약물 - 저속_약물_효과_부위)* .693/10
폐_내_저속_제형(t) = 폐_내_저속_제형(t-dt) + (흡입_2_3032 -
저속_약물_흡수)* dt
INIT 폐_내_저속_제형물 = 0
입력흐름:
흡입_2_3032 = 진정_상태_1040 = 0 인 경우 0.25 * 환기_기능저하_2060 아니면 0
출력흐름:
저속_약물_흡수 = 폐_내_저속_제형 * .693/12 * 저속_약물_농도
베이스라인_CO2_2071 = 40
C50_2074 = .3
약량_3050 = 5
F_2076 = 4
감마_2075 = 1.2
ke0_CO2_2073 = 0.92
kelCO2_2072 = 0.082
효과_부위_내_오피오이드_1010 = 신속_약물_효과_부위 + 저속_약물_효과_부위
신속_약물_농도 = 1
진정작용_경계점_1020 = 1.5
저속_약물_농도 = 1
환기_기능저하_2060 = (1 - 효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075/
(C50_2074^감마_2075 + 효과_부위_내_오피오이드_1010^감마_2075))*
(뇌_CO2_2040/베이스라인_CO2_2071)^F_2076
(b) 환기 기능저하 모델 및 진정작용 모델이
기능하는
것과 함께 실행되는 모델의 출력
실시예 3(a) 및 도 13에 도시된 바와 같이 두가지 오피오이드 모델에서 동일한 시뮬레이션 (흡입기내 제형 3020 = 시간이 0 일 때 5밀리리터)을 실행했다.
도 14는 환기 기능저하 및 진정작용의 존재하에서 흡입기내 제형(3020)의 시간 경과 (라인 1), 폐내 제형(신속 오피오이드)(3040)의 시간 경과 (라인 2), 및 폐내 제형(저속 오피오이드)(3040)의 시간 경과 (라인 3)를 나타낸다. 시뮬레이션에서 12분간 실행으로 약물이 환자에게 흡입되었다. 흡입기내 약물의 양이 감소하는 속도는 정확히 선형을 이루지는 않았으며 이는 오피오이드 유발의 환기 기능저하로 호흡이 느려진 것을 반영한다. 대체로 12분 후 환자는 더이상의 오피오이드 흡입을 중지함으로써 오피오이드 유발의 진정작용을 반영했다. 신속한 작용의 오피오이드는 순환계통으로 재빨리 공급되었으며, 환자가 오피오이드 흡입을 중지했을 때 폐속에 축적되는 양을 제한하고 폐내의 농도를 급격히 떨어뜨렸다. 저속 작용의 오피오이드는 천천히 폐에 흡수되어 흡입과정에서 더많은 약물이 폐에 축적되고 또한 환자에 대한 오피오이드 전달이 끝난 뒤 2시간에 걸쳐 오피오이드가 순환계통에 투여되도록 했다.
도 15는 동일한 시뮬레이션에 대한 다양한 변수들을 나타낸다. 도 15에서, 라인 1은 효과 부위내 신속 작용 오피오이드 농도 (신속 약물 효과 부위)를 시간에 대하여 나타내며, 또한 빠른 흡수 및 신속한 혈장 효과 부위 평형으로 인한 신속한 상승, 및 빠른 대사로 인한 신속한 강하를 보여준다. 라인 2는 효과 부위내 저속 작용 오피오이드 농도 (저속 약물 효과 부위)를 시간에 대하여 나타내며, 또한 느린 흡수 및 느린 혈장 효과 부위 평형으로 인한 저속의 상승, 및 느린 대사로 인한 저속 감소를 보여준다. 라인 3 은 신속 및 저속 개시 약물의 조합 농도 (조합된 오피오이드 효과 부위 농도)를 나타낸다. 도시한 바와 같이, 조합물은 첫번째 오피오이드의 투여 과정에서 정점에 도달한다.
도 15 및 도 14는 동일한 X 축(시간) 상에서 동일한 시뮬레이션 실행에 대하여 상이한 변수들을 나타낸다. 이에, 다시 도 14를 살피면 환자는 약 12분에 약물의 자기 투여를 중단했다는 것을 알 수 있다. 도 14를 도 15와 함께 살피면, 12분일 때 저속 작용의 오피오이드의 농도가 거의 무시할 정도였음에 비추어 상기의 결과는 신속한 작용의 오피오이드에 대한 환자의 반응을 반영한다는 사실을 알 수 있다. 그러나 오피오이드 전체 농도는 시간에 대하여 대체로 무변하다. 이는 신속 작용 오피오이드를 신속 약물 제거를 통해 시스템으로부터 제거했을 때, 효과 부위 내의 오피오이드에서 저속 작용의 오피오이드가 점차 신속 작용의 오피오이드를 대신한다는 사실을 반영하였다.
도 16은 동일한 시뮬레이션의 실행에서, 두가지 오피오이드 전달계를 이용하여 오피오이드를 전달하는 과정 및 그 후의 환기 기능저하(2060)의 시간 경과를 나타낸다. 도 16은 환기의 초기 감소가 베이스라인의 약 60% 에 달하는 것을 나타낸다. 앞서 언급하였듯이 (도 11에 대한 설명), 환자는 이것을 잘 견디어 낸다. C02 가 생성되면 환기가 자극받는다. 상기 초기 단계 후에는 환기의 저하가 거의 없다는 점에 주목한다. 그 이유는 이제부터 환기를 계속 추진시킬 적당한 CO2 축적이 환자에게서 일어나기 때문이다.
도 13, 14 및 15 에 나타낸 바와 같이, 장치의 두가지 약물 구체예에 있어서 첫번째 약물은 환자의 오피오이드 감지용 "탐지체" 역할을 하며 첫번째 및 두번째 오피오이드 모두의 약량을 제한한다. 이 방식으로 환자는 과량의 투약 없이 저속 작용의 오피오이드를 수용할 수 있다. 두가지 오피오이드의 조합물에서 이들 중 하나는 신속히 작용하기 때문에, 이들 중 어느 한 오피오이드 단독의 또는, 더 구체적으로, 저속 작용 오피오이드의 안전성 프로파일을 증가시키는데 사용할 수 있다.
실시예
4:
두가지
약물 모델의 오피오이드의 예시로서
알펜타닐
및
모르핀
이 실시예는 두가지 특정 약물 즉, 알펜타닐과 모르핀에 대한 실시예 3의 응용을 보여주며, 알펜타닐은 신속 작용 오피오이드이고 모르핀은 저속 작용 오피오이드이다.
도 17 은: 도 5에서 도시하고 실시예 1에서 설명하는 바와 같고, 각각 대등하게 실행되나 알펜타닐 및 모르핀의 특정 파라미터에 대해 수정 및 재라벨화되는 2개의 장치 모델(5010)을 포함하는 장치 모델(17010); 도 2에 도시된 바와 같은 환기 기능저하 모델(5030), 도 1에 도시된 바와 같은 진정작용 모델(5040), 및 도 12에 도시된 바와 같으나 재라벨화 되어 특정 약물 알펜타닐 및 모르핀을 반영하는 두가지 약물 모델(17050)을 포함한다. 도 17은 환기 기능저하 모델(17030)의 모든 파라미터(2070)를 노출한다. 모르핀 및 알펜타닐에 관한 약동학 모델(17020)의 파라미터(4080)가 이제 완전히 노출된다. 알펜타닐과 모르핀은 각각 효과 부위를 갖춘 3개의 격실 꼭지점 모델로 나타난다.
도 17에 도시된 모델은 또한 스텔라 프로그래밍 언어로 나타내는 바와 같이, 다음의 수식 모델로 설명할 수도 있다. 알펜타닐 및 모르핀에 대한 상수는 이들 약물에 관한 선행 문헌에 근거한다.
흡입기_내_알펜타닐(t) = 흡입기_내_알펜타닐(t-dt) + (-흡입_알펜타닐)* dt
INIT 흡입기_내_알펜타닐 = 알펜타닐_약량_ug
출력흐름:
흡입_알펜타닐 = 진정_상태 = 0 인 경우
알펜타닐_약량_ug/투약_기간 * 환기_기능저하 아니면 0
폐_내_알펜타닐(t) = 폐_내_알펜타닐(t-dt) + (흡입_알펜타닐 - 알펜타닐_흡수) * dt
INIT 폐_내_알펜타닐 = 0
입력흐름:
흡입_알펜타닐 = 진정_상태 = 0 인 경우
알펜타닐_약량_ug/투약_기간 * 환기_기능저하 아니면 0
출력흐름:
알펜타닐_흡수 = 폐_내_알펜타닐* .693/알펜타닐_흡수_반감_기
알펜타닐_X1(t) = 알펜타닐_X1(t-dt) + (알펜타닐_C12 + 알펜타닐_C13 +
알펜타닐_CLe + 알펜타닐_흡수 - 알펜타닐_C11) * dt
INIT 알펜타닐_X1 = 0
입력흐름:
알펜타닐_C12 = 알펜타닐_X2 * 알펜타닐_K21 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K12
알펜타닐_C13 = 알펜타닐_X3 * 알펜타닐_K31 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K13
알펜타닐_CLe = 알펜타닐_Xeffect * 알펜타닐_Ke0 -
알펜타닐_X1 * 알펜타닐_Ke0 * .001/알펜타닐_V1
알펜타닐_흡수 = 폐_내_알펜타닐 * .693/알펜타닐_흡수_반감_기
출력흐름:
알펜타닐_C11 = 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K10
알펜타닐_X2(t) = 알펜타닐_X2(t-dt) + (-알펜타닐_C12) * dt
INIT 알펜타닐_X2 = 0
출력흐름:
알펜타닐_C12 = 알펜타닐_X2 * 알펜타닐_K21 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K12
알펜타닐_X3(t) = 알펜타닐_X3(t-dt) + (-알펜타닐_C13) * dt
INIT 알펜타닐_X3 = 0
출력흐름:
알펜타닐_C13 = 알펜타닐_X3 * 알펜타닐_K31 - 알펜타닐_X1 * 알펜타닐_K13
알펜타닐_Xeffect(t) = 알펜타닐_Xeffect(t-dt) + (-알펜타닐_CLe) * dt
INIT 알펜타닐_Xeffect = 0
출력흐름:
알펜타닐_CLe = 알펜타닐_Xeffect * 알펜타닐_Ke0 -
알펜타닐_X1 * 알펜타닐_Ke0 * .001/알펜타닐_V1
흡입기_내_모르핀(t) = 흡입기_내_모르핀(t-dt) + (-흡입_모르핀) * dt
INIT 흡입기_내_모르핀 = 모르핀_약량_mg * 1000
출력흐름:
흡입_모르핀 = 진정_상태 = 0 인 경우
모르핀_약량_mg * 1000/투약_기간 * 환기_기능저하 아니면 0
폐_내_모르핀(t) = 폐_내_모르핀(t-dt) + (흡입_모르핀 -
모르핀_흡수) * dt
INIT 폐_내_모르핀 = 0
입력흐름:
흡입_모르핀 = 진정_상태 = 0 인 경우
모르핀_약량_mg * 1000/투약_기간 * 환기_기능저하 아니면 0
출력흐름:
모르핀_흡수 = 폐_내_모르핀* .693/모르핀_흡수_반감_기
모르핀_X1(t) = 모르핀_X1(t-dt) + (모르핀_C12 + 모르핀_C13 +
모르핀_CLe + 모르핀_흡수 - 모르핀_C11) * dt
INIT 모르핀_X1 = 0
입력흐름:
모르핀_C12 = 모르핀_X2 * 모르핀_K21 - 모르핀_X1 * 모르핀_K12
모르핀_C13 = 모르핀_X3 * 모르핀_K31 - 모르핀_X1 * 모르핀_K13
모르핀_CLe = 모르핀_Xeffect * 모르핀_Ke0 -
모르핀_X1 * 모르핀_Ke0 * .001/모르핀_V1
모르핀_흡수 = 폐_내_모르핀 * .693/모르핀_흡수_반감_기
출력흐름:
모르핀_C11 = 모르핀_X1 * 모르핀_K10
모르핀_X2(t) = 모르핀_X2(t-dt) + (-모르핀_C12) * dt
INIT 모르핀_X2 = 0
출력흐름:
모르핀_C12 = 모르핀_X2 * 모르핀_K21 - 모르핀_X1 * 모르핀_K12
모르핀_X3(t) = 모르핀_X3(t-dt) + (-모르핀_C13) * dt
INIT 모르핀_X3 = 0
출력흐름:
모르핀_C13 = 모르핀_X3 * 모르핀_K31 - 모르핀_X1 * 모르핀_K13
모르핀_Xeffect(t) = 모르핀_Xeffect(t-dt) + (-모르핀_CLe) * dt
INIT 모르핀_Xeffect = 0
출력흐름:
모르핀_CLe = 모르핀_Xeffect * 모르핀_Ke0 -
모르핀_X1 * 모르핀_Ke0 * .001/모르핀_V1
PaCO2(t) = PaCO2(t-dt) + (CO2_축적 - CO2 평형) * dt
INIT PaCO2 = PaCO2@0
입력흐름:
CO2_축적 = KelCO2 * PaCO2@0 - KelCO2 * 환기_기능저하 * PaCO2
출력흐름:
CO2 평형 = ke0CO2 * (PaCO2 - PeCO2)
PeCO2(t) = PeCO2(t-dt) + (CO2 평형) * dt
INIT PeCO2 = PaCO2@0
입력흐름:
CO2 평형 = ke0CO2 * (PaCO2 - PeCO2)
진정_상태(t) = 진정_상태(t-dt) + (진정작용_평가기) * dt
INIT 진정_상태 = 0
입력흐름:
진정작용_평가기 = 조합_오피오이드_효과_부위_농도 < 진정작용_경계점 인 경우 0 아니면 1
알펜타닐_흡수_반감_기 = 1
알펜타닐_Ce = 알펜타닐_Xeffect/.001
알펜타닐_Cp = 알펜타닐_X1/알펜타닐_V1
알펜타닐_약량_ug = 1500
알펜타닐_K10 = 0.090957
알펜타닐_K12 = 0.655935
알펜타닐_K13 = 0.112828
알펜타닐_K21 = 0.214
알펜타닐_K31 = 0.017
알펜타닐_Ke0 = 0.77
알펜타닐_V1 = 2.18
C50 = 1.1
조합_오피오이드_효과_부위_농도 = 알펜타닐_Ce/60 + 모르핀_Ce/70
투약_기간 = 12
F = 4
감마 = 1.2
ke0CO2 = 0.92
KelCO2 = 0.082
모르핀_흡수_반감_기 = 2
모르핀_Ce = 모르핀_Xeffect/.001
모르핀_Cp = 모르핀_X1/모르핀_V1
모르핀_약량_mg = 20
모르핀_K10 = 0.070505618
모르핀_K12 = 0.127340824
모르핀_K13 = 0.018258427
모르핀_K21 = 0.025964108
모르핀_K31 = 0.001633166
모르핀_Ke0 = 0.005
모르핀_V1 = 17.8
PaCO2@0 = 40
진정작용_경계점 = 1.5
환기_기능저하 = (1 -
조합_오피오이드_효과_부위_농도^감마/(C50^감마 + 조합_오피오이드_
효과_부위_농도^감마) * (PeCO2/PaCO2@0)^F
이 시뮬레이션은 흡입기 내의 700 mcg 의 생체이용성 알펜타닐 및 67 mcg 의 생체이용성 모르핀의 개시 파라미터를 이용하여 시간 0 에서 실행했다 (흡입기 내 알펜타닐 = 시간=0 일 때 700 mcg; 흡입기 내 모르핀 = 시간=0 일 때 67mcg). 도 18 및 19는 시뮬레이션 실행시 다양한 파라미터의 농도를 나타낸다. 도 18은 알펜타닐(ng/ml, 라인 1), 모르핀(ng/ml, 라인 2) 및 조합된 오피오이드(ng/ml 의 펜타닐 당량, 라인 3)의 농도를 조합된 생성물의 흡입 뒤 효과 부위에서 시간(분)에 따라 나타내었다. 이 실시예에서, 약물 투여는 흡입된 약물의 90% 가 전달되어 환자가 진정된 후 끝났다. 보는 바와 같이, 알펜타닐 농도는 신속 약물 효과를 일으키는 효과 부위에서 급속히 상승한다 (라인 1). 모르핀 약물 효과는 효과 부위에서 훨씬 느리게 상승하여 (라인 2) 약물 효과를 천천히 상승시킨다. 라인 3은 각 약물의 효능이 펜타닐에 대해 상대적으로 조정된 조합 오피오이드 효과 부위 농도를 나타낸다. 이들 3개의 라인은 Y 축 상에서 알 수 있듯이 상대효능에 관련한 효과 부위 농도를 표준화 하기 위해 서로 다른 Y 스케일을 갖는다. 라인 3에서 보는 바와 같이 오피오이드 최고 노출은 흡입시 일어나며 사실상 대부분 알펜타닐로 인한 것이다. 그러나, 알펜타닐이 효과 부위에서 유실되면 모르핀의 유입이 그 부위를 대신 차지한다. 효과 부위의 농도가 알펜타닐 스케일에서 25ng/ml 이하 (상대효능 탓에 모르핀 스케일에서의 37.5ng/ml 및 펜타닐 스케일에서의 0.5ng/ml 과 등가임)이면 효과미달로 판단된다; 환자는 일반적으로 50ng/ml 내지 100ng/ml (알펜타닐 스케일에서)일 때 무통증 효과를, 75 내지 125ng/ml (알페타닐 스케일에서)일 때 부작용을, 125ng/ml 초과시 (알페타닐 스케일에서) 독성 효과를 느끼게 된다.
도 19는 알펜타닐 모르핀 조합 오피오이드 전달계의 흡입을 통해 환기 기능저하를 나타냈다. 도 19에서 보는 바와 같이, 환기는 약물 투여동안 베이스라인의 65% 까지 감소하며 그 뒤 CO2 축적시 베이스라인의 약 80% 까지 회수된다. 환기는 추후 4시간 동안 줄곧 베이스라인의 80% 로 유지되며 따라서 모르핀 효과가 지속된다.
도 17, 18 및 19 에서 도시한 바와 같이, 알펜타닐 모르핀 조합 오피오이드 전달계에 있어서 문헌상의 파라미터 값을 이용한 시뮬레이션에 근거하여, 환자의 자기 제한성 오피오이드 전달계는 독성 약량의 오피오이드 투여를 방지하고, 또한 저속 작용 오피오이드를 신속 작용 오피오이드와 조합하고 신속 작용 오피오이드의 효과를 이용하여 오피오이드의 전체 노출을 제한함으로써 저속 작용 오피오이드를 안전하게 전달할 수 있다.
실시예
5: 인체를 대상으로 한
펜타닐
조제물의
임상 시험
(a) 유리 및
리포좀
캡슐화
펜타닐
조제물의
조제방법
유리 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 함유하는 조제물은 에탄올상을 수성상과 혼합함으로써 조제되었다. 에탄올상은 에탄올, 펜타닐 시트레이트, 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤로 구성되었다. 수성상은 주사용수를 포함했다. 혼합전에, 양쪽 상을 약 56 내지 60℃ 까지 가열했다. 두가지 상을 혼합하여 그 혼합물을 56-60℃ 에서 10분간 저었다. 그 뒤 대략 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 보통 최종 수성 제형 1 ml 당 500 mcg 의 펜타닐, 40 mg 의 포스파티딜콜린, 4 mg 의 콜레스테롤 및 100 mg 의 에탄올을 함유했다. 충전후 조제물은 마지막으로 멸균을 위해 오토클레이브 처리를 했다. 최종 조제물은 유리 약물로서 35 내지 45% 의 펜타닐을 캡슐화된 성분 내에 잔여물과 함께 함유했다.
(b) 처리 방법
하기 실시예에서의 절차는 환자의 폐를 통해 유리 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 투여하여 혈류에 치료학적으로 유효한 농도를 전달하는 방법과 또한 투여 기간동안 혈중 산소 저하의 부작용은 일반적으로 (항상 그렇지는 않지만) 졸음, 현기증 또는 진정작용 등이 선행되는 것을 보여준다.
건강한 지원자에게 8 리터/분으로 설정된 압축공기를 함유한 에어로이클립스TM 분무기 호흡활성기를 이용하여 유리 및 리포좀 캡슐화 펜타닐의 혼합물을 1회 또는 다수회 투약했다. 각 투약 기간동안 분무기는 유리(40%) 및 리포좀 캡슐화(60%) 펜타닐의 혼합물 3ml을 충전하고 상기 장치가 흡입을 위한 에어로졸을 더이상 생성하지 않을 때까지 상기 대상자에게 분무 약물을 흡입하도록 지시했다. 흡입 기간 동안 졸거나 잠들거나 또는 현기증을 느끼는 대상자에게 분무기가 더이상 에어로졸을 생성하지 않을 때까지 약물을 계속 자기 투여하도록 독려했다. 혈장 시료는 투여 기간동안 또한 초기 투여후 12시간 동안 수거하여 혈장 펜타닐 농도를 관측하였다. 호흡속도 변화 및 혈중 산소 저하를 포함한 부정적 현상에 대하여 환자를 관찰했다.
대조군 대상자에게 펜타닐을 정맥주사했다.
(c) 최대 혈장 농도의 측정 및 투약 혈장 농도의 종료
독성 효과를 나타내기 전에 약물을 자기 제한함으로써 환자가 약물의 독성 수준을 방지할 수 있는지 확인하기 위하여 최대 혈장 농도(Cmax)를 투약 종료시의 혈장 농도(Ceod)에 대해 그래프로 나타냈다 (도 20A). Ceod 는 대부분 Cmax의 80% 이내인 것으로 밝혀졌으며 이는, 오피오이드의 최대 농도가 대상자에게 오피오이드 공급을 중단했을 때의 농도보다 현저히 크지는 않았다는 것을 가리킨다. 이것은 펜타닐을 정맥 주사한 환자가 Ceod 보다 훨씬 높은 Cmax 농도를 나타낸 대조군 (도 20B)과는 완전히 상반된 결과이다. 이 결과는, 대상자가 오피오이드 흡입을 중지한 뒤 오피오이드의 농도 (및 그 결과인 독성 효과)가 크게 증가하지 않을 것이기 때문에 약물 적정시의 안전성이 크게 증가함을 가리킨다. 또한 비교적 긴 시간동안 (2 내지 20분) 흡입된 공지의 농도로 된 오피오이드 제형에 있어서, "투약 종료"시의 양이 무독성일 경우 대상자에게 공급된 오피오이드의 최대 농도 역시 무독성이기 쉽다는 걸 보여준다.
(d) 부작용 및 독성 효과 시점의 결정
대상자가 효과적으로 자기 적정하기 위해서는 졸음, 현기증 또는 환기 기능저하 같은 약물의 부작용이 독성 효과 개시 전에 일어나야 한다. 독성 효과는 이 실험에서 혈액내 산소 포화도가 정상치의 90% 이하로 되는 혈중 산소 저하로 정의되었다. 부작용이 독성 효과 전에 일어나는지를 결정하기 위해서, 부작용에 이르는 시간 및 독성 효과에 이르는 시간을 투약 종료까지의 시간에 대해 그래프로 나타냈다 (도 21). 투약 종료 시간에 대하여, 부작용에 이르는 시간은 독성 효과에 이르는 시간과 같거나 그보다 짧았으며 이는 졸음, 현기증 또는 환기 기능저하가 항상 독성 효과 시간 전이나 그 시간에 일어났음을 가리킨다.
(e) 독성 효과 및 부작용의 상관관계의 결정
대상자가 효과적으로 자기 적정하기 위해서는 독성 효과는 대부분 언제나 약물 투여의 중지를 야기하는 (혹은 신호하는) 부작용이 선행되어야 한다. 도 22는 전체 연구 대상 그룹에 있어서, 부작용이 독성 효과와 밀접한 상관관계를 갖는다는 것을 보여주며 이 사실은 독성 효과를 보이는 대상자라면 부작용 또한 나타낼 것이 틀림없다는 것을 가리킨다.
이 실시예는 인체에 대한 대조 실험에서 (1) 독성 효과에 앞서서 거의 항상 부작용이 나타나고, (2) 이 실시예에 부여된 약량 프로파일에서 흡입된 오피오이드의 Cmax 가 대체로 Ceod 라는 사실을 보여준다. 따라서, 부작용을 느낄 때 오피오이드의 투여를 중지하는 대상자는 독성 효과에 요구되는 오피오이드 농도 수준에 좀처럼 도달하지 않을 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 오피오이드계 제형, 이를 함유하는 약물 전달장치, 상기 제형의 투여 방법 및 이를 함유하는 키트는 통증 치료나 처치 특히 폐질환 치료에 바람직하게 이용되며 특히 오피오이드 제형의 부작용을 이용하여 환자로 하여금 약물 흡수를 스스로 제한하도록 함으로써 마취 달성시 독성을 피할 수 있다.
Claims (47)
- 무통증을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 계속해서 제형을 흡입하는 단계;만족할 만한 무통증이 달성된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하는 환자에 대한 무통증 제공 방법에 사용하는 오피오이드 제형으로서,1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 포함하고 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입 동안에 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자가 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제1항에 있어서,상기 제형은 1 내지 5 마이크론의 전체(mass-medium) 공기역학적 직경으로 폐질환 약물 전달장치로부터 토출되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제2항에 있어서,상기 제형은 1 내지 3 마이크론의 전체 공기역학적 직경으로 폐질환 약물 전달장치로부터 토출되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제3항에 있어서,상기 제형은 1.5 내지 2 마이크론의 전체 공기역학적 직경으로 폐질환 약물 전달장치로부터 토출되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,부작용 개시시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 최대 총 오피오이드 혈장 농도의 66% 이상인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제5항에 있어서,부작용 개시시의 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 최대 총 오피오이드 혈장 농도의 80% 이상인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,1종 이상의 신속-개시 오피오이드는 펜타닐(fentanyl), 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanil) 및 레미펜타닐(remifentanil) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제7항에 있어서,1종 이상의 신속-개신 오피오이드는 펜타닐 및 알펜타닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,지속 방출하기 위한 1종 이상의 지속 효과성 오피오이드를 유효량으로 더 포함하고, 상기 제형에 함유된 각 오피오이드의 농도 및 종류는 흡입 과정에서 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자가 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제9항에 있어서,상기 1종 이상의 지속 효과성 오피오이드는 모르핀, 모르핀-6-글루쿠로니드, 메타돈, 히드로모르폰, 메페리딘, 폐의 표면에서 약물의 방출을 지연하는 생체조화성 담체에 캡슐화된 오피오이드, 및 리포좀 캡슐화 오피오이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제10항에 있어서,상기 리포좀 캡슐화 오피오이드는 리포좀 캡슐화 펜타닐인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항에 있어서,상기 1종 이상의 지속 효과성 오피오이드는 모르핀 및 리포좀 캡슐화 펜타닐 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제11항에 있어서,상기 제형 내의 오피오이드는 펜타닐 및 리포좀 캡슐화 펜타닐로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제13항에 있어서,펜타닐에 대한 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 1:2 내지 6:1 인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제14항에 있어서,펜타닐에 대한 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 1:1 내지 5:1 인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제15항에 있어서,펜타닐에 대한 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 2:1 내지 4:1 인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제16항에 있어서,펜타닐에 대한 리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도비가 약 3:1 인 것을 특징으로 하는 제형.
- 제 13항에 있어서,총 오피오이드 농도가 250 내지 1500 mcg/ml 인 것을 특징으로 하는 오피오이드 제형.
- 제13항에 있어서,리포좀 캡슐화 펜타닐을 250 내지 1500 mcg/ml 의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 제형.
- 제13항에 있어서,펜타닐을 100 내지 750 mcg/ml 의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 제형.
- 제13항에 있어서,총 오피오이드 농도는 약 500 mcg/ml 이고, 펜타닐 농도는 약 200 mcg/ml 이며 리포좀 캡슐화 펜타닐 농도는 약 300 mcg/ml 인 것을 특징으로 하는 오피오이드 제형.
- 제13항에 있어서,펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 4 내지 50 mcg/분의 펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제22항에 있어서,펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 10 내지 20 mcg/분의 펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제23항에 있어서,펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 15 mcg/분의 펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제13항에 있어서,리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 5 내지 150 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제25항에 있어서,리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 10 내지 90 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제26항에 있어서,리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 15 내지 60 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제27항에 있어서,리포좀 캡슐화 펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 25 내지 45 mcg/분의 리포좀 캡슐화 펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제10항에 있어서,제형 내의 오피오이드는 알펜타닐과 모르핀으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제29항에 있어서,알펜타닐을 300 내지 6700 mcg/ml의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제29항에 있어서,알펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 100 내지 500 mcg/분의 알펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제31항에 있어서,알펜타닐의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 약 250 mcg/분의 알펜타닐이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제29항에 있어서,모르핀을 650 내지 13350 mg/ml 의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제29항에 있어서,모르핀의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 100 내지 2000 mcg/분의 모르핀이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제34항에 있어서,모르핀의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 200 내지 1000 mcg/분의 모르핀이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 제35항에 있어서,모르핀의 농도 및 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입과정에서 약 500 mcg/분의 모르핀이 폐에 침적되도록 하는 값이 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
- 환자에게 무통증을 제공할 오피오이드 제형을 투여하는 방법으로서,무통증을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 계속해서 제형을 흡입하는 단계;만족할 만한 무통증이 달성된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계를 포함하고,상기 제형은 1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고; 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입 동안에 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자가 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있게 되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제37항에 있어서,상기 폐질환 약물 전달 장치는: 상기 제형을 함유하는 용기;상기 제형을 환자에게 전달하기 위한 1 내지 5 마이크론의 전체 공기역학적 직경을 가진 입자로 성형하기 위한 수단;제형이 토출되는 출구; 및상기 출구를 통해 제형을 토출하는 수단을 포함하고, 상기 장치는 환자의 의식적인 노력을 통한 실행에 의해서만 제형을 토출하기에 적합하게 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제형을 함유하는 용기;상기 제형을 환자에게 전달하기 위한 1 내지 5 마이크론의 전체 공기역학적 직경을 가진 입자로 성형하기 위한 수단;제형이 토출되는 출구; 및상기 출구를 통해 제형을 토출하는 수단을 포함하는 폐질환 약물 전달 장치으로서,상기 장치는 환자의 의식적인 노력을 통한 실행에 의해서만 제형을 토출하기에 적합하게 구성되며; 또한 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입 동안에 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자가 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제39항에 있어서,상기 제형이 선택된 경계점 이하로 토출되는 속도를 제한하는 전달 속도 제어 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제39항 또는 제40항에 있어서,상기 장치는 250 내지 2500 g 범위의 중량을 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,상기 출구는 제형이 토출되도록 환자의 입술에 의해 밀폐되는 천공부를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,상기 토출 수단은 호흡으로 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 용기; 상기 용기에 함유된 제형을 환자에게 전달하기 위한 1 내지 5 마이크론의 전체 공기역학적 직경을 가진 입자로 성형하기 위한 수단; 제형이 토출되는 출구; 및 상기 출구를 통해 상기 제형을 토출하는 수단을 포함하는 것으로서, 환자의 의식적인 노력을 통한 실행에 의해서만 제형을 토출하기에 적합하게 구성되는 폐질환 약물 전달장치;상기 용기에 함유되거나 수용될 오피오이드 제형으로서, 상기 제형은 1종 이상의 신속-개시 오피오이드를 유효량으로 또한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 각 오피오이드의 농도와 종류 및 각 흡입시 상기 장치로부터 전달된 제형의 양과 입자 크기는 흡입 동안에 무통증이 상기 부작용 개시 전에 달성되도록 하는 것을 선택하고 또한, 상기 부작용의 개시가 독성 개시 전에 일어남으로써 최대 총 오피오이드 혈장 농도가 독성 수준에 도달하지 않도록 하며, 이에 따라 환자는 상기 부작용의 개시를 이용하여 흡입을 종료시킴으로써 독성을 피할 수 있도록 하는 제형; 및무통증을 생성하기 위하여 폐질환 약물 전달 장치를 이용하여 계속해서 제형을 흡입하는 단계와; 만족할 만한 무통증이 달성된 때 또는 부작용이 시작될 때 흡입을 중단하는 단계에 대한 내용을 포함하는 사용 설명서를 구비하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 투여 키트.
- 제44항에 있어서,상기 사용 설명서는 투여에 앞서 상기 오피오이드 제형을 장치에 충전하는 단계에 대한 내용을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 제형을 환자에게 무통증을 제공할 약의 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 제형을 환자에게 무통증을 제공하는데 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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