ES2207867T3 - Preparacion farmaceutica para inhalacion de un opioide. - Google Patents
Preparacion farmaceutica para inhalacion de un opioide.Info
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Abstract
Composición en polvo seco farmacéutica adecuada para inhalación que consta de partículas micronizadas de un opioide que tiene una fracción de partículas finas de al menos 10%.
Description
Preparación farmaceútica para inhalación de un
opioide
La presente invención se refiere a la inhalación
de opioides, tales como morfina, administrados como un polvo
seco.
Las propiedades farmacológicas de los opioides
incluyen efectos sobre el sistema nervioso central y sobre el
intestino, e incluyen analgesia, somnolencia, cambios en el estado
de ánimo, depresión respiratoria, movilidadgastrointestinal
reducida, náusea, vómitos, y miosis.
Los opioides se usan principalmente para el
alivio del dolor moderado a grave. Además, se han publicado informes
sobre el uso de opioides en el tratamiento de disnea y de secreción
mucosa mediada por nervios.
En el tratamiento del dolor, así como de la
disnea, los opioides se administran parenteral y oralmente. Se ha
informado que la inhalación de disoluciones de opioides nebulizadas
es efectiva con dosis más bajas y menos efectos secundarios, según
se compara con la vía parenteral y oral de administración. Puesto
que los nebulizadores se usan ampliamente en la práctica clínica, la
morfina se administra frecuentemente por vía nebulizada. A este
respecto, se hace referencia a Farncombe M., Chater S., y Gillin A,
"The use of nebulized opioids for breathlessness: a chart
review", Palliative Medicine 1994: 8; 306-312, y
a Farncombe M y Chater S, "Clinical application of nebulized
opioids for treatment of dyspnoea in patients with malignant
disease", Support Care Cancer 1994: 2;
184-187.
El uso de disoluciones para inhalación
administradas mediante un nebulizador tiene varios inconvenientes,
tales como el escape del vapor a través de la máscara durante la
expiración, y el atrapamiento de la disolución nebulizadora en el
nebulizador. También, la inhalación por medio de un nebulizador toma
cierto tiempo, lo que puede ser molesto para los pacientes
terminales.
En el documento
WO-A-97.35562 se describen
formulaciones en polvo seco para inhalación que comprenden
microesferas de morfina-HES que tienen un elevado
porcentaje de partículas respirables.
En el documento
WO-A-92.14466 se describen
composiciones para inhalación en polvo seco que comprenden un
derivado morfínánico antitusígeno, o una sal del mismo, en forma
micronizada, y lactosa como vehículo.
En el documento
WO-A-97.17948 se describen
formulaciones en polvo seco micronizadas, para inhalación, que
comprenden tramadol, y lactosa como vehículo.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un método conveniente y fiable para administrar
opioides. Más específicamente, la administración es mediante
inhalación.
Por lo tanto, la invención se refiere a una
composición en polvo seco farmacéutica para inhalación, que consta
de partículas micronizadas de un opioide que tienen una fracción de
partículas finas de al menos 10%.
Para la administración por inhalación, las
composiciones según la invención se suministran convenientemente
mediante medios convencionales, por ejemplo en forma de un sistema
premedido de dosis única tal como el Cyclohaler^{TM} que usa
cartuchos, o un inhalador desechable predosificado tal como el
Disphaler^{TM}, o en forma de un sistema de depósito multidosis
tal como el Cyclovent^{TM}.
Ejemplos de las sustancias farmacológicamente
activas como se describen en general como opioides son morfina,
hidromorfona, oximorfona y codeína. La morfina es la sustancia
preferida. Las sustancias se pueden usar en forma de sus sales,
tales como sales de metales alcalinos o de aminas, o como sales de
adición de ácidos; o como ésteres, tales como ésteres de alquilo
inferior, o como solvatos (hidratos), para optimizar la actividad,
eficacia y/o estabilidad de la sustancia. Según la invención, el
sulfato de morfina y el hidrocloruro de morfina son las sales
preferidas a usar.
La invención se refiere además al uso de un
opioide según la reivindicación 5.
Para sistemas de inhalación en polvo seco, el
esfuerzo inspirador del paciente a través del dispositivo es la
fuerza principal que suministra y forma el aerosol de la
formulación. Al realizar la inspiración, los aglomerados o
agregados, que se forman durante el procesamiento, se deben romper y
presentan el fármaco como partículas más o menos discretas para
inhalación al pulmón. A fin de documentar las características de
dispersión, como una función del caudal de aire inhalado, se
realizan ensayos de comportamiento in vitro con el uso de un
impactador. El mecanismo básico de este experimento es el impacto, y
el aparato consta de varias etapas. Las etapas representan partes
del aparato respiratorio. De esta manera se caracteriza el aerosol
en polvo, en el sentido de la distribución del tamaño de partículas,
en base al comportamiento aerodinámico de las partículas. La
fracción respirable de un polvo se define como la masa de las
partículas con un diámetro menor que 6,8 \mum. Esta fracción
respirable se refleja en la determinación de la dosis de partículas
finas (en mg), o la fracción de partículas finas (% con relación a
la dosis suministrada, definida como la suma de todas las etapas de
un impactador y la garganta).
La caracterización anterior de una preparación
cumple los estándares del monográfico "Inhalanda" de la
Farmacopea Europea, según se publica en Pharmeuropa 1996, p.
245-258.
Se micronizó sulfato de morfina BP usando un
molino de chorro de aire (LS 100, GfM) a una presión de 4 bares y a
una velocidad de alimentación de 5 g/min. Se determinó la
distribución de tamaño de partículas usando un medidor de tamaño de
partículas mediante difracción por láser (Malvern Mastersizer X). Se
obtuvo una mezcla con lactosa monohidratada usando una mezcladora de
alto cizallamiento (Robot Coupe R2) durante 5 minutos. La relación
de sulfato de morfina:lactosa en la mezcla obtenida fue 1:17. Esta
mezcla se usó para rellenar los cartuchos para el Cyclohaler
(Ejemplo 1), para rellenar el Cyclovent (Ejemplo 3) y para rellenar
el Disphaler (Ejemplo 5). Todas las dosis pesaban 25 mg. Además, se
usó sulfato de morfina puro micronizado para rellenar los cartuchos
del Cyclohaler (Ejemplo 2), para rellenar el Cyclovent (Ejemplo 4) y
para rellenar el Disphaler (Ejemplo 6). Estas dosis pesaron 10
mg.
Para la determinación de la fracción de
partículas finas se caracterizaron todos los medios de inhalación
usando un impactador de líquidos de múltiples etapas (Copley, UK),
hecho de vidrio y metal que tiene cuatro etapas de impactación y un
filtro (PA/PH/Exp. 12/T (96) 11 ANP). El diámetro de corte nominal
de las etapas es 13 \mum, 6,8 \mum, 3,1 \mum y 1,7 \mum al
caudal de aire de funcionamiento de 60 \pm 5 litros por minuto. Se
aplicó un volumen total de 4 litros de aire. En los ensayos con el
Cyclohaler, se tomaron como muestra 10 dosis. Sin embargo, en los
ensayos con el Disphaler y Cyclovent se tomaron como muestra 5
dosis. En todas las etapas, incluyendo el filtro, se analizó la
garganta en sulfato de morfina usando un método de cromatografía de
líquidos de altas prestaciones (HPLC). El método de HPLC se realizó
usando una columna de 250 x 4,6 mm de ID Symmetry C18 (Waters,
Milford, Massachusetts, USA), una fase móvil de acetonitrilo:agua
(50:50) con laurilsulfato de sodio 0,1 M e hidrogenofosfato de
potasio 0,04 M disuelto en agua, y un detector de UV ajustado a 287
nm. Todas las muestras se disolvieron en acetonitrilo:agua (50:50).
Todos los cálculos se hicieron con relación a la morfina como base
libre.
(Tabla pasa a página
siguiente)
(Tabla pasa a página
siguiente)
La formulación administrada por los medios
descritos y según la presente invención muestra unas buenas
características de dispersión, según se refleja por dosis adecuadas
de partículas finas. Esto indica que se pueden alcanzar diversas
partes del aparato respiratorio. De este modo, se pueden tratar
adecuadamente enfermedades y estados mórbidos en aquellas partes del
aparato respiratorio. Además, los pacientes con una mala función
pulmonar son capaces de inhalar las formulaciones según la
invención, administradas por los modos descritos.
Claims (5)
1. Composición en polvo seco farmacéutica
adecuada para inhalación que consta de partículas micronizadas de un
opioide que tiene una fracción de partículas finas de al menos
10%.
2. Una composición en polvo seco farmacéutica
según la reivindicación 1, en la que dicho opioide se selecciona del
grupo que consta de morfina, hidromorfona, oximorfona y codeína.
3. Una composición en polvo seco farmacéutica
según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho opioide está en forma
de una sal, un éster o un solvato.
4. Una composición en polvo seco farmacéutica
según la reivindicación 3, en la que dicha sal es una sal de metal
alcalino, una sal de amina o una sal de adición de ácidos, dicho
éster es un éster de alquilo inferior, y dicho solvato es un
hidrato.
5. Uso de un opioide que tiene una fracción de
partículas finas de al menos 10% para la preparación de un
medicamento para inhalación en polvo seco para el tratamiento de
disnea y del dolor.
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