TWI495466B - 用於氣喘之吸入性複方組合物 - Google Patents

Description

用於氣喘之吸入性複方組合物

本發明係關於一種複方組合物，特別關於一種包含吸入性皮質類固醇搭配乙二型協同劑之複方組合物。

傳統上，以吸入性劑型治療氣喘(Asthma)或慢性肺阻塞(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)為較佳之選擇，因為用藥量低病人身體負擔較低。常用之吸入性劑型藥物包括皮質固醇類(corticosteroids)、乙二型協同劑(beta-2 agonists)、抗乙醯膽鹼藥物(anticholinergics)，或是上述藥物組成之複方。

市售之吸入性皮質類固醇藥物，包括有氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、布地奈德(Budesonide)、環索奈德(Ciclesonide)、糠酸莫美他松(Momethasone furoate)亦稱為Mometasone、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、丙酮去炎松(Triamcinolone acetonide)以及替潑尼旦(Tipredane)等。

乙二型交感神經興奮劑(beta2 agonists)或稱為乙二型協同劑，市售之乙二型協同劑(β₂ agonists)包括硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)或稱硫酸沙丁胺醇(Salbutamol sulphate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterol hydrochloride)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、鹽酸瑞普特羅(Reproterol hydrochloride)、服莫喘(Formoterol)、、硫酸特布他林(Terbutaline sulphate)、沙美特羅昔萘酸酯(Salmeterol xinafoate)。

其中Formoterol、Salmeterol為長效型乙二型協同劑(LABA,Long acting beta2 agonists)，作用時間長達12小時，必須合併吸入型類固醇，用於改善中度持續到重度持續氣喘病患之症狀及肺功能。單獨長期使用，與短效乙二型協同劑長期使用一樣，均已被證實對病人病情不利。故不適宜單獨運用於治療氣喘病。因其本身抗發炎之作用不強，單獨使用僅能短暫緩解症狀，但長期會遮蔽氣道之發炎症狀，導致氣喘更不昜控制之嚴重後果。

Fenoterol、Aalbuterol、Terbutaline或Procaterol等屬於短中效快速作用β₂ -乙二型協同劑，作用時間約3至6小時或4至8小時，臨床應用主要是單方用於緊急氣管收縮症狀之快速解除，有需要時可一日使用三至四次。先前技術上，雖然本國200303767公開號揭示福莫特羅(Formoterol)之超微細配方係含有0.003-0.192% w/v間之(R,R)-(±)-福莫特羅反丁烯二酸鹽，專利第329387號揭示之含單方摩美他松(Mometasone)糠酸鹽之治療呼吸道及肺部疾病之醫藥組合物。大陸CN1305380公告號揭示含有福莫特羅和布地奈德組合物在預防和治療急性氣喘疾病中之應用。美國專利第5,972,919號揭示，含有效量活性Formoterol與Budesonide成分之摩爾比例為1:4~1:70。美國專利第6,932,962號、6,799,572號、6,638,495號、6,962,151號、7,321,059號,已經揭示有關吸入性固醇類(inhaled corticosteroids)藥物之複方，包括選用Budesonide、Fluticasone、Mometasone、Beclomethasone、Ciclesonide等固醇類，乙二型交感神經接受體興奮劑(beta-2 agonists)選用如Fenoterol、Albuterol、Procaterol、Salmeterol及Formoterol等藥物。而美國專利第7,244,742號、7,481,995、6,596,261號，更揭示吸入性固醇類搭配乙二型協同劑藥物之複方內添加Ipratropium之抗乙醯膽鹼藥物(Anticholinergics)，但所論及的，都是製劑學上的技術，而非本發明所欲揭示的利用藥物作用時效、劑量、用法上組合變化，來改善臨床治療效能。

Austria等人，揭示臨床上對於7~18歲經常性氣喘病患併用Procaterol與Budesonide(Chest,2005)，以口服Procaterol添加低劑量或高劑量吸入性Budesonide之控制療法(Control therapy)，可改善病情，唯患者數量太少，兩組之間無差異。另外，日本2010年4月14日揭示以Procaterol吸入液15或30 mcg與Budesonide吸入懸浮液250 mcg併用於氣霧機，一日2次治療一週後改用單方Budesonide治療經常性青少年氣喘病。上述兩種呼吸治療方式，係運用口服乙二型協同劑藥物搭配吸入性皮質固醇類藥物，或兩種藥物以氣霧機(nebulizer)產生連續氣霧的治療案例，與本發明之複方定量噴霧吸入劑或乾粉吸入劑不同。其間以氣霧機搭配吸入液之給藥方式，病患每次需吸入藥物達10~15分鐘，所給予病患之藥物量，與口服投藥所投與藥物劑量，遠高於定量噴霧劑或乾粉吸入劑之投藥劑量，且為一日2次均等式控制療法，與本發明偏極性控制療法(eccentric therapy)所提供之較低及一日內不均等之藥物血中濃度不同。

涉及氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之呼吸道疾病，係隨著社會都市化所帶來之環境污染問題，此類呼吸道疾病已成為全球化之主要疾病之一。許多研究結果，顯示氣喘死亡率之居高不下，與低診斷率及治療不足有關。世界衛生組織和美國國家衛生院於1993年邀請氣喘專家研討防治氣喘之道，組成全球氣喘創議組織(Global Initiative for Asthma,GINA)理事會之經常性組織。每間隔幾年該組織根據醫療證據，隨著臨床之新證據不斷更新治療觀念，撰寫氣喘診治之最新指引，供各國醫護人員參考。

目前GINA之治療準則係採取階梯式上下調整之治療觀念，亦即依據病情，調整增減劑量方式以掌控病患之狀況：

1.　最輕微之第一級病人：

僅於發作時，給與短效快速作用之乙二型協同劑(β₂ -agonist)以解除症狀；

2.　第二級輕度病人：

甲、控制治療：給與a.低劑量之吸入性皮質類固醇藥物或b.白三烯抑制劑。

乙、解除症狀：發作時給與短效快速作用之乙二型協同劑(β₂ -agonist);

3.　第三級中度病人：

甲、控制治療：選擇投與a.“低劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配長效乙二型協同劑”、b.中高劑量吸入性皮質類固醇藥物、c.“低劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配白三烯抑制劑”或d.“低劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配長效性茶鹼”。

乙、解除症狀：發作時給與短效快速作用之乙二型協同劑(β₂ -agonist);

4.　第四級重度病人：

甲、控制治療：選擇給與a.“中高劑量吸入性皮質類固醇藥物搭配長效乙二型協同劑”、b.白三烯抑制劑、c.長效茶鹼或選擇性投與其中2種。

乙、解除症狀：發作時給與短效快速作用之乙二型協同劑(β₂ -agonist);

5.　第五級的嚴重急性發作：

甲、控制治療：第四級控制治療藥物加入口服皮質類固醇藥物或抗IgE免疫療法，

乙、解除症狀：發作時給與短效快速作用之乙二型協同劑(β₂ -agonist);。

由文獻資料可知，雖然乙二型協同劑具有擴張氣管之作用，但無論呈現短效或長效作用藥物，均不建議單獨做為病人慢性控制治療藥物。主要原因係以高劑量高頻率單獨地使用此類藥物時，會導致病人產生急性耐藥性(Tachyphylaxis)現象，使病人需快速增加劑量，來達成同樣的控制效果，或有時會用藥時無效，甚至於病症更容易發作，因此增加病患之急性發作比率、住院率及死亡率。

一般認為乙二型協同劑，顯現急性耐藥性之機制，係β₂ 接受體之快速向下調節(β₂ receptor down regulation)所致。另已知某些基因型病患，在乙二型協同劑之療程中，較易顯現急性耐藥性之發作。而吸入性皮質類固醇藥物，因呈現部份反制β₂ 接受體快速向下調節之能力，所以，目前將吸入性皮質類固醇藥物搭配藥效12小時以上的長效乙二型協同劑的”複方組合物”，係主要治療氣喘之組合物，例如Budesonide搭配Formoterol fumarate，Fluticasone propionate搭配Salmeterol xinafoate，Fluticasone propionate搭配Formoterol fumarate，Ciclesonide搭配Formoterol fumarate，Momethasone furoate搭配Formoterol fumarate，Beclomethasone搭配Formoterol fumarate或Fluticasone furoate搭配Vilanterol trifenatate等，劑型則主要是乾粉吸入劑(DPI,Dry Powder Inhaler)或定量噴霧吸入劑(MDI,Metered Dose Inhaler)，此等藥物組合物，均已成為目前主要研究開發之方向。

此等複方組合物之乙二型協同劑，如Formoterol fumarate及Salmeterol xinafoate，均為每日給予二次以維持24小時藥效之藥物，而Vilanterol trifenatate則係每日給予一次之更長效之藥物。

Papi,A.等人，於2007年揭示Beclomethasone搭配短效乙二型協同劑Albuterol，用於輕度氣喘治療之複方組合物，其所使用的複方控制療法也是一日二次之用法。

此外，除上述之文獻之外，尚有美國專利第5,270,305號、5,658,549號、5,674,472號、5,674,860號、6,123,924號、6,143,277號、6251368號、6,253,762號、6,315,173號、6,510,969號、6,524,555號、6,546,928號、6,641,800號、RE40045號、7,067,502號、20100008997號、20090274771號、20090258075號、20090047336號、20080279788號、20080078382號、20080066741號、20080066739號、20070196285號、20060054166號、20050085445號、20040241103號、20040105819號、20040101483號，雖揭示許多“吸入性皮質類固醇藥物搭配乙二型協同劑”之配方技術或傳遞技術發明，但均未論及吸入性皮質類固醇藥物與中短效快速作用乙二型協同劑如Procaterol HCl等之併用及使用方法。

美國專利資料庫中，揭示將乙二型協同劑Procaterol HCl與吸入性皮質類固醇藥物併用之專利，如專利第6,503,537號、7,387,794號涉及附聚物粉末之製備、7,244,414號、7,658,949號、7,687,073號、7,694,676號、7,736,628號則涉及乾粉吸入劑而7,172,752號係合併粉粒之相關發明，7,550,133號為吸入濃縮藥物，7,109,247號為奈米粒子之懸液，6,814,953號則用於氣霧器。6,932,962號係含有烷基醣之氫氟烷類(hydrofluoroalkanes,HFA)噴霧劑，7,244,742號再添加抗膽鹼藥物，7,267,813號含有結晶球形攜入顆粒，7,459,146號係用於經修飾之聚乙二醇(PEG)、奈米顆粒HFA推進劑氣霧吸入劑，亦均與本發明不相同。

文獻資料亦顯示，添加吸入性皮質類固醇之複方組合藥物，僅可緩解部份乙二型協同劑急性耐藥性現象，因為事實上乙二型協同劑，僅投與一次過高劑量，就足以產生急性耐藥性，顯示尚有其它因素，可誘發急性耐藥性之產生。

依據相關文獻，發現此急性耐藥性之機制，可能與乙二型協同劑，係經由間接消耗體內一些內因性氣管擴張物質，所呈現之氣管擴張作用有關連性，如大量增加細胞內環腺苷單磷酸鹽(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)濃度，cAMP被蛋白脢作用，產生一連串反應，促使氣管擴張。所以，大量投予乙二型協同劑期間，相對地該內因性氣管擴張物質亦隨之消耗，當體內此等物質之自身補充低於消耗速度時，足以誘發急性耐藥性現象。

文獻資料亦顯示，氣喘病人之肺功能狀況，並非整日都一樣，半夜04:00最差，而下午16:00最好。依據此肺功能狀況及前述機制，發明人研發氣喘或慢性肺阻塞之新治療方式。發明人經過悉心試驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案「用於氣喘之複方組合物」，以解決習知技術之缺失。

本案之一構想係提供一種吸入性複方組合物，其包含有效量之一乙二型協同劑搭配一有效量之皮質類固醇藥物，必要時搭配藥學上可接受之載體。

本案之另一構想係提供一種吸入性噴霧劑或乾粉吸入劑組合物，其包含有效量之一乙二型協同劑搭配一有效量之皮質類固醇藥物，必要時搭配藥學上可接受之載體。

根據上述構想，其中該乙二型協同劑係選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林(Terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterol HCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、及硫酸特布他林(Terbutaline sulphate)至少其中之一。

根據上述構想，其中該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)、替潑尼旦(Tipredane)等藥物及其鹽基形態氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

本案之又一構想係提供一種用於氣喘之複方組合物，其目的之一，係使用於氣喘或慢性肺阻塞等疾病之偏極性控制治療。基於上述氣喘病人之肺功能狀況為不均等狀態，採用臨睡前及睡醒時給藥係非均等固定式投藥之所謂偏極性療法(eccentric therapy)。偏極性療法係較佳之治療模式，亦即每日病情較重之階段給藥較多，而病情較輕微階段不給藥或給藥較少，讓患者有時間恢復體內之內因性氣管擴張物質。此外偏極性療法亦為氣喘或慢性肺阻塞之患者提供必要時給藥之治療。因而偏極性療法比現行一日二次之控制給藥方式，對病患所投與之長效乙二型協同劑複方藥物，呈現更佳之選擇性。

為驗證過高劑量及常規單獨使用乙二型協同劑所造成之急性耐藥性，及觀測皮質類固醇藥物加入治療的影響，利用白蛋白誘發小鼠氣喘之實驗模式進行相關試驗，實驗流程如第一圖所示，依照控制群與投藥群兩系統將小鼠區分族群進行實驗。控制群包括未致敏小鼠投與食鹽水(不用藥物)之正常對照組，致敏小鼠卻不投與藥物治療之氣喘控制組。投藥群則依據不同投藥方式區分組別，分別為單方乙二型協同劑不同劑量、不同給藥頻率組，以及乙二型協同劑搭配皮質類固醇複方藥物不同給藥劑量及頻率組別。

欲致敏小鼠，均先經過間隔十日三次之腹腔白蛋白(OVA)注射，第24日採血，檢測IgE確認過敏體質後，第26日鼻腔再投與白蛋白，第30日起氣管內給藥，分一次給藥及每日一次或二次的7日給藥組，最後一次投藥後，切開氣管插管，以儀器進行乙醯甲膽鹼(Methacholine,MCh)誘發之氣管收縮資料收集數據。以了解本發明複方組合物之緩解作用，相對於致敏小鼠單獨使用長效或短效乙二型協同劑(Salmeterol或Formoterol)、相對於正常小鼠及對照組之反應。

實驗結果如第二圖~第四圖所示，無論於長效之Salmeterol或中短效Procaterol之單獨或複方投藥，單次給予過高劑量，均有令致敏化小鼠呈現氣管擴張能力下降之急性耐藥性現象。結果顯示，有一適宜劑量之區間，讓藥效較能發揮。一日二次投予藥物，雖然無法避免急性耐藥性現象之產生，於適當劑量範圍內，給予Budesonide吸入性皮質類固醇藥物，可減緩急性耐藥性。但使用過高量之乙二型協同劑量時，則Budesonide無法減緩急性耐藥性，顯示此時乙二型協同劑量已超過身體可負擔程度。此實驗結果，亦間接證明，本發明所提出之“急性耐藥性係體內氣管擴張媒介物質被耗盡所造成”之想法及假設。

相對於GINA準則中所列模式，單獨使用短效乙二型協同劑，供各級患者於緊急發作症狀之解除作用氣管擴張劑。若更改短效乙二型協同劑之投藥方式，採取短效乙二型協同劑搭配皮質類固醇之複方吸入劑，應為另一投藥方式。亦即，採用本發明“吸入性皮質類固醇藥物搭配中短效快速作用乙二型協同劑”之複方組合物，提供緊急發作之各級患者，以此類氣管擴張劑解除緊急發作之症狀。

第五級病患當病情嚴重發作時，需添加口服皮質類固醇藥物以進一步控制病情之事實，顯示病情惡化發作時，病患身體可能需要額外之皮質類固醇藥物，以協助病者恢復氣管擴張功能。

相關之研究，僅Chiesi公司贊助發表於New England Journal of Medicine 2007之文獻，涉及“吸入性皮質類固醇藥物搭配短效快速作用β₂ -乙二型協同劑”之研究。其結果指出，於輕度氣喘病人，長達6個月之追蹤下，當病情發作時才給藥之“必要時給藥法”投與Beclomethasone搭配Albuterol之複方，顯示比Albuterol單獨使用，可更能控制病情及較少嚴重發作及住院次數。雖然此研究，只探討於輕度氣喘病人之狀況，而未探討中重度病人於常規控制用藥下之發作時緊急用藥狀況，但已顯示病人發作時，除乙二型協同劑之外，給予較多之皮質固醇類藥物有益於病情之控制。

故本發明之添加皮質固醇類藥物之短效快速作用乙二型協同劑複方，可供所有等級氣喘病患之發作時緊急用藥，提供更佳之選擇。此等額外給予之皮質固醇類藥物，能以其抗發炎作用，協助病患緩解病情。

依照本發明實施例配方之複方組合物，運用之中短效乙二型協同劑Procaterol、Fenoterol、Terbutaline或Albuterol及其鹽基藥物，如採取吸入劑方式初次單方投藥時，氣管擴張藥效約達6~8小時。若每日使用3~4次，雖產生急性耐藥性現象，唯擴張氣管藥效之留存3~4小時隨即降低。併用吸入性皮質類固醇Budesonide藥物，且於睡前及起床後之偏極性使用，藥效則可回復維持到6~8小時。因此配合病症，俟症候發作必要時再使用本發明之複方組合物所呈現之緩解效果，有助於長期控制病患之病症。

通常以藥效作用為3至8小時之Procaterol HCl、Procaterol、Albuterol、Albuterol sulfate、Fenoterol、Fenoterol hydrobromide等乙二型協同劑，搭配吸入性皮質類固醇藥物，如布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、倍氯米松(Beclomethasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、或去炎松(Triamcinolone)等藥物及其鹽基形態等，所形成的複方定量吸入劑型或乾粉吸入劑。乙二型協同劑與此等吸入性皮質類固醇藥物之用藥重量比例約1:2 w/w%到1:70w/w%，較佳之範圍為1:5 w/w%到1:60 w/w%。

臨床上用法，是睡前及睡醒時用藥，配合氣喘病情發作時使用，其優點是可提供病人在下午之肺部功能較佳的階段，身體有足夠時間的恢復累積體內氣管擴張之媒介物，以因應下次給藥之需求，並使β₂ -乙二型協同劑急性耐藥性現象降至最低，來幫忙病人穩定控制病情。

相對於其他短效乙二型協同劑單方藥物，添加吸入性皮質類固醇藥物Procaterol、Albuterol、Terbutaline、Fenoterol其鹽基藥物之複方，由於搭配具有抗發炎及減緩乙二型協同劑產生急性耐藥性之吸入性皮質類固醇藥物成份。相對僅含β₂ -乙二型協同劑之單方藥物，於病情發作時緊急提供緩解作用，有助於病情之恢復及減少長期間之嚴重發作次數。

本發明應用於吸入性乙二型協同劑搭配皮質類固醇藥物複方之偏極性投藥劑型，可選擇氫氟烷推進劑定量噴霧劑(HFA MDI)或乾粉吸入劑(DPI,dry powder inhaler)之給藥途徑。上述”藥學上可接受之載體”係供製備乙二型協同劑搭配皮質類固醇藥物複方之各劑型所需之賦形劑系統，令其投與動物或人類不致於造成不良反應、過敏或其它不適當反應。載體或賦形劑系統亦可包括適量之表面活性劑、溶劑、助懸劑以及推進劑用以安定處方。本發明運用之氫氟烷推進劑定量噴霧吸入劑(HFA MDI)之配方通常採用1,1,1,2四氟乙烷(Tetrafluoroethane,HFA 134a,HFC 134a)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(Heptafluoro-n-propane,HFC 227ea,HFC 227,HFA 227)，亦可視必要時選擇HFA 134a與HFA 227並用之定量噴霧製劑。乾粉吸入劑可經由單劑量吸入器，選擇採用無載體之主成分藥物直接充填於膠囊內，或含乳醣為載體經由單劑量吸入器給藥之製劑。

活性實驗方法：

選用Balb/c小鼠，區分為正常對照組(Normal control group)、氣喘控制組(Ova control group)，每組2~28隻(前期劑量探索階段隻數較少，後期劑量確認後，重覆確認實驗隻數較多)，各組之飲水、飼料供應相同。於氣喘控制組先間隔10天採取腹腔注射卵白蛋白(OVA)如第一圖所示，使之產生過敏體質。第24天從眼窩採血，以IgE Elisa定量檢測，確認小鼠呈現過敏體質。正常對照組，未致敏且投予食鹽水。經致敏之氣喘控制群，同樣投予食鹽水卻不投與藥物治療。投藥前三天，連續鼻腔內給予OVA，強化過敏體質。

各群老鼠先依照不同藥物、不同劑量分組，每組依照1次給藥(one dose)以及每日1次(qd)或2次給藥(bid)7日而區分為不同投藥組。將食鹽水或食鹽水所調配Procaterol搭配Budesonide形成之混核藥物均直接投予小鼠喉頭。

最後一次投藥後，麻醉下切開小鼠氣管，裝入測氣管阻力儀器，以乙醯甲膽鹼(Methacholine,MCh)氣霧刺激氣管收縮並以SCIREQ FlexiVent.機器測試肺部氣管阻力。

下列實施例係將各成分混合後溶入氫氟烷類之賦形劑系統製備成定量噴霧吸入劑，或直接充填於膠囊內、或製成乾粉吸入劑經由單劑量吸入器給藥。

實施例一

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Budesonide　0.571% W/W%

HFA 227　98.664% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例二

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Fluticasone propionate　0.286% W/W%

HFA 227　98.95% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例三

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Mometasone furoate　0.071% W/W%

HFA 227　99.164% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例四

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Fluticasone furoate　0.157% W/W%

HFA 227　99.079% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例五

Procaterol HCl　0.0167% W/W%

Budesonide　0.333% W/W%

HFA 134a　99.57% W/W%

酒精　1% W/W%

PEG 400　1% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例六

Budesonide　0.67% W/W%

HFA 134a　99.57% W/W%

酒精　1% W/W%

PEG 400　1% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例七

Fluticasone propionate　0.417% W/W%

HFA 134a　98.833% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例八

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Ciclesonide　0.286% W/W%

HFA 227　98.95% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例九

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Beclomethasone dipropionate　0.071% W/W%

HFA 227　99.164% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例十

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Beclomethasone dipropionate　0.143% W/W%

HFA 227　99.093% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例十一

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Beclomethasone dipropionate　0.286% W/W%

HFA 227　98.95% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例十二

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Budesonide　0.143% W/W%

HFA 227　99.093% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例十三

Procaterol HCl　0.014% W/W%

Budesonide　0.257% W/W%

HFA 227　98.98% W/W%

酒精　0.25% W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例十四

Procaterol HCl　0.014%　W/W%

Fluticasone propionate　0.357%　W/W%

HFA 227 98.879%　W/W%

酒精　0.25%　W/W%

PEG 400　0.50%　W/W%

總量　100.00%　W/W%

實施例十五

Procaterol HCl　0.014%　W/W%

Fluticasone propionate　0.071%　W/W%

HFA 227　99.16%　W/W%

酒精　0.25%　W/W%

PEG 400　0.50%　W/W%

總量　100.00%　W/W%

實施例十六

Procaterol HCl　0.014%　W/W%

Fluticasone furoate　0.314%　W/W%

HFA 227　98.921%　W/W%

酒精　0.25%　W/W%

PEG 400　0.50%　W/W%

總量　100.00%　W/W%

實施例十七

Procaterol HCl　0.014%　W/W%

Fluticasone furoate　0.157%　W/W%

HFA 227　99.079%　W/W%

酒精　0.25%　W/W%

PEG 400　0.50% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例十八

Procaterol HCl　2.439% W/W%

Budesonide　97.561% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例十九

Procaterol HCl　16.667% W/W%

Fluticasone　propionate　83.333% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例二十

Procaterol HCl　9.091% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例二十一

Procaterol HCl　0.133% W/W%

Mometasone fuoate　1.333% W/W%

Lactose　98.533% W/W%

總量　100.00% W/W%

實施例二十二

Procaterol HCl　0.133% W/W%

Fluticasone fuoate　2.933% W/W%

Lactose　96.933%　W/W%

總量　100.00%　W/W%

實施例二十三

Procaterol HCl　0.133%　W/W%

Budesonide　2.667%　W/W%

Lactose　97.200%　W/W%

總量　100.00%　W/W%

實施例二十四

Procaterol HCl　0.133%　W/W%

Ciclensonide　0.667%　W/W%

Lactose　99.200%　W/W%

總量　100.00%　W/W%

實施例

1.　一種吸入性複方組合物，其包含有效量之一乙二型協同劑搭配一有效量之皮質類固醇藥物，必要時搭配藥學上可接受之載體。

2.　根據實施例1所述之複方組合物，係用於氣喘或慢性肺阻塞病人氣喘發作之緊急用藥，睡前或睡醒之偏極性控制用藥。

3.　根據上述實施例中任意一個實施例所述之複方組合物，其中該乙二型協同劑係選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林(terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterol HCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、及硫酸特布他林(terbutaline sulphate)至少其中之一。

4.　根據上述實施例中任意一個實施例所述之複方組合物，其中該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Ttiamcinolone)，及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

5.　根據上述實施例中任意一個實施例所述之複方組合物，其中該乙二型協同劑搭配皮質類固醇藥物之比率為1:2 w/w%到1:70 w/w%。

6.　一種吸入性噴霧劑組合物，其包含藥學上可接受之載體；以及有效量之一乙二型協同劑搭配一有效量之皮質類固醇藥物。

7.　根據實施例6所述之噴霧劑組合物，係用於氣喘或慢性肺阻塞病人氣喘發作之緊急用藥，睡前或睡醒之偏極性控制用藥。

8.　根據實施例6-7中任意一個實施例所述之噴霧劑組合物，其中該乙二型協同劑係選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林(Terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterol HCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、及硫酸特布他林(Terbutaline sulphate)至少其中之一。

9.　根據實施例6-8中任意一個實施例所述之噴霧劑組合物，其中該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)，及其鹽基形態藥物及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

10.根據實施例6-9中任意一個實施例所述之噴霧劑組合物，其中該乙二型協同劑搭配皮質類固醇藥物之比率為1:4 w/w%到1:50 w/w%。

11.根據實施例6-10中任意一個實施例所述之噴霧劑組合物，其中該藥學上可接受之載體必要時係選用氫氟烷推進劑、表面活性劑、溶劑、助懸劑或乳醣。

12.根據實施例6-11中任意一個實施例所述之噴霧劑組合物，其中該藥學上可接受之載體係選用氫氟烷推進劑、表面活性劑、溶劑或助懸劑。

13.一種吸入性乾粉組合物，其包含藥學上可接受之載體；以及有效量之一乙二型協同劑搭配一有效量之皮質類固醇藥物。

14.根據實施例13所述之乾粉組合物，係用於氣喘或慢性肺阻塞病人氣喘發作之緊急用藥，睡前或睡醒之偏極性控制用藥。

15.根據實施例13-14中任意一個實施例所述之乾粉組合物，其中該乙二型協同劑係選自阿布叔醇(Albuterol)、菲諾特洛(Fenoterol)、普魯卡地魯(Procaterol)、特布他林(terbutaline)及其鹽基藥物硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)、鹽酸普魯卡地魯(Procaterol HCl)、菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)、硫酸特布他林(Terbutaline sulphate)至少其中之一。

16.根據實施例13-15中任意一個實施例所述之乾粉組合物，其中該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)，及其鹽基形態藥物及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

17.根據實施例13-16中任意一個實施例所述之乾粉組合物，其中該乙二型協同劑搭配皮質類固醇藥物之比率為1:4 w/w%到1:50 w/w%。

18.根據實施例13-17中任意一個實施例所述之乾粉組合物，其中該藥學上可接受之載體必要時係選用乳醣。

19.根據上述實施例中任意一個實施例所述之組合物，其中該乙二型協同劑為菲諾特洛(Fenoterol)，該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)，及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

20.根據上述實施例中任意一個實施例所述之組合物，其中該乙二型協同劑為普魯卡地魯(Procaterol)，該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)，及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

21.根據上述實施例中任意一個實施例所述之組合物，其中該乙二型協同劑為阿布叔醇(Albuterol)，該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)，及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

22.根據上述實施例中任意一個實施例所述之組合物，其中該乙二型協同劑為硫酸阿布叔醇(Albuterol sulfate)，該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesohide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)，及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

23.根據上述實施例中任意一個實施例所述之組合物，其中該乙二型協同劑為鹽酸普魯卡地魯(Procaterol HCl)，該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)，及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

24.根據上述實施例中任意一個實施例所述之組合物，其中該乙二型協同劑為菲諾特洛氫溴酸鹽(Fenoterol hydrobromide)，該皮質類固醇藥物係選自布地奈德(Budesonide)、氟替卡松(Fluticasone)、莫美他松(Mometasone)、環索奈德(Ciclesonide)、倍氯米松(Beclomethasone)、去炎松(Triamcinolone)及其鹽基形態藥物氟替卡松丙酸酯(Fluticasone propionate)、丙酸倍氯米松(Beclomethasone dipropionate)、及丙酮去炎松(Triamcinolone Acetonide)至少其中之一。

25.根據實施例1-12中任意一個實施例所述之組合物，其中該氫氟烷推進劑係選用HFA 134a或HFA 227。

26.根據實施例1-12中任意一個實施例所述之組合物，其中該氫氟烷推進劑係選用HFA 134a與HFA 227並用之組合。

雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

參考文獻

1. Papi, A., G. W. Canonica, et al. (2007). "Rescue Use of Beclomethasone and Albuterol in a Single Inhaler for Mild Asthma." New England Journal of Medicine 356(20): 2040-2052.

2. Albers M, Schermer T, Van WC. Airflow limitation as a screening tool: too relevant to ignore, too conspicuous to apply？ Chest 2005;128(4):1898-900.

3. CHEST / 128 / 4 / October, 2005 Supplement.

第一圖：實驗流程圖。

A.白蛋白100μ g腹腔注射(OVA 100μ g i.p.)

B.白蛋白50μ g腹腔注射(OVA 50μ g i.p.)

C.白蛋白50μ g腹腔注射(OVA 50μ g i.p.)

D.白蛋白鼻腔投與(OVA i.n.)

E.每日1次氣管內給藥(I.T.)7日後測氣管過度收縮反應狀況(AHR)，再經肺呼吸道灌洗(BALF)觀察肺免疫細胞數量及種類變化(I.T.7 Day AHR BALF)

F.白蛋白鼻腔誘發(OVA challenge i.n.)白蛋白鼻腔再次誘發，以確保老鼠屬於過敏狀態

G.每日2次氣管內給藥(I.T.)7日後測氣管過度收縮反應狀況(AHR)，再經肺呼吸道灌洗(BALF)觀察肺免疫細胞數量及種類變化(I.T.7 Days Twice daily)

H.每日1次氣管內給藥(I.T.)後測氣管過度收縮反應狀況(AHR)，再經肺呼吸道灌洗(BALF)觀察肺免疫細胞數量及種類變化(I.T.1 Day AHR BALF)

I.定量免疫檢測(IgE ELISA assay)，酵素結合免疫吸附法(ELISA)測量老鼠體內免疫球蛋白E濃度，以確認老鼠之過敏體質已被建立

第二圖：長效乙二型協同劑Salmeterol之劑量與效果反應。

A：正常對照組 B：氣喘控制組

C：Salmeterol Xinafoate 50.0μg/kg一次劑量

D：Salmeterol Xinafoate 50.0μg/kg一日2次X7天

E：Salmeterol Xinafoate 200.0μg/kg一次劑量

F：Salmeterol Xinafoate 200.0μg/kg一日2次X7天

G：Salmeterol Xinafoate 500.0μg/kg一次劑量

H：Salmeterol Xinafoate 500.0μg/kg一日2次X7天

I：Salmeterol Xinafoate 500.0μg/kg一日1次X7天###表示與正常對照組相比較p<0.001；*表示與氣喘控制組相比較p<0.05；

第三圖：中效乙二型協同劑Procaterol之劑量與效果反應。

A：正常對照組 B：氣喘控制組

C：Procaterol 0.5μg/kg一次劑量

D：Procaterol 0.5μg/kg一日2次X7天

E：Procaterol 1.0μg/kg一次劑量

F：Procaterol 1.0μg/kg一日2次X7天

G：Procaterol 1.5μg/kg一次劑量

H：Procaterol 1.5μg/kg一日2次X7天

I：Procaterol 2.5μg/kg一次劑量

J：Procaterol 2.5μg/kg一日2次X7天

K：Procaterol 5.0μg/kg一次劑量

L：Procaterol 5.0μg/kg一日2次X7天

M：Procaterol 10.0μg/kg一次劑量

N：Procaterol 10.0μg/kg一日2次X7天###表示與正常對照組相比較p<0.001；**表示與氣喘控制組相比較p<0.01；

第四圖：複方Budesonide搭配Procaterol之劑量與效果反應。

A：正常對照組 B：氣喘控制組

C：Budesonide 9.0μg/kg搭配Procaterol 0.5μg/kg一次劑量

D：Budesonide 9.0μg/kg搭配Procaterol 0.5μg/kg一日2次X7天

E：Budesonide 19.0μg/kg搭配Procaterol 1.0μg/kg一次劑量

F：Budesonide 19.0μg/kg搭配Procaterol 1.0μg/kg一日2次X7天

G：Budesonide 27.0μg/kg搭配Procaterol 1.5μg/kg一次劑量

H：Budesonide 27.0μg/kg搭配Procaterol 1.5μg/kg一日2次X7天

I：Budesonide 45.0μg/kg搭配Procaterol 2.5μg/kg一次劑量

J：Budesonide 45.0μg/kg搭配Procaterol 2.5μg/kg一日2次X7天

K：Budesonide 90.0μg/kg搭配Procaterol 5.0μg/kg一次劑量

L：Budesonide 90.0μg/kg搭配Procaterol 5.0μg/kg一日2次X7天

M：Budesonide 180.0μg/kg搭配Procaterol 10.0μg/kg一次劑量

N：Budesonide 225.0μg/kg搭配Procaterol 12.5μg/kg一日2次X7天

O：Budesonide 540.0μg/kg搭配Procaterol 30.0μg/kg一日1次X7天

P：Budesonide 900.0μg/kg搭配Procaterol 50.0μg/kg一次劑量###表示與正常對照組相比較p<0.001；**表示與氣喘控制組相比較p<0.01；***表示與氣喘控制組相比較p<0.001。

Claims (6)

1. 一種吸入性複方組合物，其係用於氣喘或慢性肺阻塞病人睡前或睡醒時之偏極性控制用藥，其中包含：有效量之普魯卡地魯(Procaterol)搭配有效量之布地奈德(Budesonide)，必要時搭配藥學上可接受之載體；且普魯卡地魯搭配布地奈德之比率為1：2 w/w%到1：70 w/w%。
2. 如申請專利範圍第1項之複方組合物，該複方組合物係為乾粉吸入劑。
3. 如申請專利範圍第1項之複方組合物，該複方組合物係為氫氟烷推進劑定量噴霧劑。
4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之複方組合物，其中普魯卡地魯搭配布地奈德之比率為1：5 w/w%到1：60 w/w%。
5. 一種吸入性噴霧劑組合物，其係用於氣喘或慢性肺阻塞病人睡前或睡醒時之偏極性控制用藥，其中包含：藥學上可接受之載體；以及有效量之普魯卡地魯(Procaterol)搭配有效量之布地奈德(Budesonide)；且普魯卡地魯搭配布地奈德之比率為1：2 w/w%到1：70 w/w%。
6. 如申請專利範圍第5項之複方組合物，其中普魯卡地魯搭配布地奈德之比率為1：5 w/w%到1：60 w/w%。