TECHNISCHER BEREICH
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Die Erfindung betrifft ein Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation und ein
Verfahren zu seiner Herstellung. Die Erfindung betrifft im Einzelnen ein Pulver
mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation, welches einen spezifischen Niederalkyl-
Celluloseether und ein Medikament umfasst, wobei mindestens 80% des
Pulvers eine Partikelgröße von 0,5 bis 10 um aufweisen, ein Verfahren zu seiner
Herstellung und eine Pulverzubereitung zur Inhalation, welche das Pulver
enthält.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Ein Inhalat ist eine Zubereitung, welche dazu bestimmt ist, als ein Medikament
von der Mund- oder Nasenhöhle hauptsächlich an einen unteren Abschnitt der
Luft- oder Atemwege, so etwa die Trachea, die Bronchien und die Alveolen,
abgegeben zu werden. Im vorliegenden Text sind die unteren Abschnitte der
Atemwege definiert als Trachea, Bronchien, Bronchiolen, Alveolen etc.
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Von Inhalaten wird erwartet, dass sie ihre Wirkung zielgerichtet in einem
bestimmten Organ entfalten (sog. Targeting-Konzept), dass sie als
Zubereitungen für eine lokale Anwendung von Medikamenten zur Behandlung von Brustleiden
wie Asthma, Bronchitis und Lungenemphysem wirksam sind, und dass
sie auf der Basis des Targeting Nebenwirkungen vermindern und eine schnelle
Wirkung erreichen, und es findet sich bereits eine Vielzahl von Inhalaten im
praktischen Gebrauch. In letzter Zeit machen Inhalate als Medikamente, die im
wesentlichen zum Transport von physiologisch aktiven Peptiden, Proteinen etc.
von den Alveolen zum Blutstrom verwendet werden (V. H. L. Lee: "Peptide and
Protein Drug Delivery", Marcel Dekker, 1991, pp. 1-56), stark auf sich
aufmerksam. Ferner sind Impfstoffzubereitungen versucht worden, z. B.
Impfstoffe gegen Influenza, mit dem Ziel, eine lokale Immunität durch Inhalation
eines Antigens zu induzieren.
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Derartige Inhalate lassen sich nach dem Zustand der sich in einem Atemweg
niederschlagenden Partikel wie folgt klassifizieren: (1) Lösungen, welche sich
in Tröpfchenform abscheiden; und (2) Aerosole oder Pulver, welche sich als
Pulver ablagern. Im Falle der Lösung handelt es sich im Allgemeinen um eine
wässrige Lösung eines Medikaments. Sie wird mit Hilfe eines Nebulisators
(oder Zerstäubers) fein vernebelt und als winzige Tröpfchen in einen Atemweg
verabreicht, wobei sie in dem Atemweg in Tröpfchenform deponiert wird.
Demgegenüber wird im Falle eines Aerosols ein Medikament allgemein in Form
einer Dispersion oder Lösung in einem Fluorkohlenwasserstoff in ein
Druckbehältnis abgefüllt. Wenn das Aerosol zum Zeitpunkt der Anwendung aus dem
Behältnis freigegeben wird, verdampft der Fluorkohlenwasserstoff nach und
nach, und das dispergierte oder gelöste Medikament wird allmählich zu einem
feinteiligen Pulver, welches schließlich als feinteiliges Pulver im Atemweg
deponiert wird. Weiterhin wird im Falle eines Pulvers ein feinteiliges Pulver,
welches ein Medikament enthält, als Pulver in ein Behältnis abgefüllt, bei dem es
sich um eine Hartkapsel handeln kann. Hieraus wird es von einem Patienten im
Allgemeinen als Pulvernebel durch einen vom Patienten selbst ausgelösten
Atemzug über einen geeigneten Medikator inhaliert, und das feinteilige Pulver
selbst wird im Atemweg deponiert.
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Wünschenswerte Eigenschaften der Inhalate lassen sich nach dem Aspekt der
Medikamentenwirksamkeit und nach physikalisch-chemischen Aspekten wie
folgt klassifizieren.
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Was den Aspekt der Medikamentenwirksamkeit betrifft, so wird zunächst
aufgrund der einem Atemweg eigenen komplizierten und engen Struktur von dem
Medikament gefordert, dass es wirksam an einen Zielort innerhalb des
Atemweges abgegeben und deponiert werden kann. Bei der Abgabe des
Medikaments an die Zielorte, wie Trachea, Bronchien, Bronchiolen und Alveolen, und
seiner Deposition an den Zielarten müssen eine Vielzahl von Faktoren
mitwirken, zu denen beispielsweise Partikelgröße; Partikeleigenschaften wie Dichte,
Gestalt und elektrische Ladung; Konzentration des Nebels,
Partikelgrößenverteilung und Respirationsmuster zählen (siehe z. B. V.H.L. Lee: "Peptide and
Protein Drug Delivery", Marcel Dekker, 1991, p. 10, wie oben erwähnt). Unter
diesen Faktoren ist die Partikelgröße allerdings der wichtigste. Weil die
Beziehung zwischen Partikelgröße und Abgabeort je nach Forscher variiert, ist sie
nicht absolut. Beispielhaft für die Beziehungen kann jedoch Folgendes
angeführt werden: Partikel mit einer Größe von 10 um werden in Mundhöhle und
Nasenhöhle gefangen und dort deponiert; sie müssen eine Größe von ca. 5 bis
15 um haben, um der Trachea oder den Bronchien zugeführt und dort
deponiert zu werden; sie müssen eine Größe von ca. 2 bis 5 um aufweisen, um den
Bronchiolen zugeführt und dort deponiert zu werden; sie müssen eine Größe
von ca. 0,3 bis 2 um besitzen, um den Alveolen zugeführt und dort deponiert
zu werden (Bericht von "Workshop on Medical Aerosol").
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Nach einer umfassenden Prüfung anderer Berichte kann geschlussfolgert
werden, dass, damit ein Medikament an einen tiefer als die Trachea liegenden Ort,
nämlich einen unteren Atemweg, wirksam abgegeben und dort deponiert
werden kann, das Medikament wünschenswerterweise eine Partikelgröße aufweist,
die im Bereich von 0,5 bis 10 um angesiedelt ist.
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Zweitens: weil die Oberfläche von Atemwegen, wie die Trachea oder die
Bronchien, mit einer Schleimhaut überzogen ist, stellen die Atemwege ein sehr
empfindliches Organ dar; eine Zubereitung sollte daher nicht-irritierend sein.
Zusätze und Lösungsmittelreste, welche die Schleimhaut schädigen könnten,
sind weitgehend zu vermeiden.
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Drittens ist es wünschenswert, dass ein Medikament an einem Zielort
innerhalb des Atemweges hinreichend lange zurückgehalten wird, so dass es seine
Wirkung entfalten kann. Die Epidermis eines Atemweges ist mit Flimmerhaaren
(Cilia) ausgestattet, deren Bewegung inhalierte Fremdstoffe in Richtung
Ösophagus transportiert. Damit das Medikament also seine Wirkung entfalten
kann, ist es wünschenswert, dass das Medikament von den Flimmerhaaren
nicht leicht bewegt wird, sondern an dem Ort, wo es abgeschieden werden
soll, zurückgehalten wird. Ein Freisetzen des Medikaments mit Depoteffekt,
während es zurückgehalten wird, verbessert seine Wirksamkeit noch weiter.
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So werden beispielsweise bei der Asthmabehandlung Dinatriumcromoglicinat,
welches eine hohe Einnahmefrequenz verlangt, und Steroide, deren Dosis
unter dem Gesichtspunkt der Sicherheit wünschenswerterweise verringert
werden sollte, sehr von Nutzen, wenn sie als Zubereitungen mit Depoteffekt
formuliert werden können, die mit einer verringerten Einnahmehäufigkeit und
einer verringerten Dosis auskommen. Ferner ist im Falle der Verabreichung
eines physiologisch aktiven Peptidproteins zu erwarten, dass eine Zubereitung
davon, die dazu bestimmt ist, die Mucoadhäsion oder Haftfähigkeit an
Schleimhäuten zu verbessern, wirksam absorbiert wird. Der Entwurf einer
Depotzubereitung mit einem Inhalat kann also zu einer breit einsetzbaren
nützlichen Technik werden.
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Viertens ist es selbstverständlich wünschenswert, dass ein Inhalat - wie auch
andere Formen von Medikamenten - einfach zu gebrauchen ist. Insbesondere
ist es bei einem Inhalat wünschenswert, dass es im Falle eines Asthmaanfalls
oder dergleichen leicht und sofort verwendbar ist.
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Als nächstes, was den physikalisch-chemischen Aspekt eines Inhalats
anbelangt, sind erstens die feinen Partikel, aus denen die Zubereitungen aufgebaut
sind, wünschenswerterweise gleichförmig, unabhängig davon, ob die
Zubereitungen in Form einer Lösung oder in Pulverform vorliegen. Die Forderung nach
Partikelgleichförmigkeit ist nicht nur unter dem Gesichtspunkt der
Qualitätsstandards selbstverständlich, sondern ist auch eine Notwendigkeit, um Abgabe
und Deposition der feinen Partikel in einen Atemweg sicher zu realisieren, und
so die Wirkungen der Zubereitungen zu erhalten. Zweitens sind die
Zubereitungen wünschenswerterweise stabil. Insbesondere im Falle von
Medikamenten für chronische Erkrankungen, wie Asthma und Bronchitis, sind
Zubereitungen erwünscht, die bei Raumtemperatur aufbewahrt werden können. Drittens
sollten die Zubereitungen in guter Ausbeute industriell herstellbar sein. Die
Zubereitungen sollten also nach einem Verfahren herstellbar sein, welches die
obenerwähnte industrielle Produktion ermöglicht.
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Angesichts der erwünschten Eigenschaften von Inhalaten, wie sie im
Vorstehenden beschrieben wurden, ergibt sich aus einer Überprüfung der Formen der
obengenannten konventionellen Inhalate, dass diese Inhalate nicht unbedingt
alle erwünschten Eigenschaften erfüllen.
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Erstens: Tröpfchen mit einer Partikelgröße von 0,5 bis 10 um können aus
Lösungen wirksam erzeugt werden, wenn ein Nebulisator von geeigneter
Leistung verwendet wird. Allerdings ist ein Nebulisator erforderlich, um Nebel
zu erzeugen, und dieser ist weder einfach noch bequem in der Anwendung,
noch ist er tragbar. Lösungen lassen sich nur schwer an Zielorten
zurückhalten, weil sie wässrig sind, wenngleich Lösungen, sofern die Zusätze geeignet
gewählt sind, keine Irritationsprobleme verursachen. Außerdem ist eine
Liposomen-Zubereitung vorgeschlagen worden als ein Mittel zur Verbesserung der
Rückhalteeigenschaften im Lösungszustand an Zielorten (siehe japanische
Offenlegungsschrift Nr. 58-128318). Liposomen sind jedoch im Allgemeinen
unstabil und lassen sich nur schwer bei gewöhnlicher Temperatur, zum Beispiel
bei Raumtemperatur, über einen langen Zeitraum hinweg aufbewahren. Aus
der vorstehenden Beschreibung ergibt sich, dass die konventionellen Lösungen
nicht immer zufriedenstellend sind.
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Zweitens: ein Aerosol, welches Fluorkohlenwasserstoffe einsetzt, kann feine
Partikel mit einer Partikelgröße von 0,5 bis 10 um wirksam erzeugen, wenn die
in dem Fluorkohlenwasserstoff zu dispergierenden Medikamentenpartikel
feinpulvrig sind. Die Anwendung eines Aerosols ist einfach, wenn ein Inhalator mit
Dosierungsmöglichkeit verwendet wird, und Irritationsprobleme treten kaum
auf. Probleme hinsichtlich Gleichförmigkeit, Sicherheit und Produktivität treten
bei Verwendung eines Aerosols selten auf. Allerdings muss wegen der globalen
Umweltgefährdung die Benutzung von Fluorkohlenwasserstoffen eingeschränkt
werden. Wie oben beschrieben, ist ein Aerosol-Agens, welches
Fluorkohlenwasserstoffe einsetzt, nicht immer befriedigend, und im Hinblick auf die
Umweltprobleme ist eine Substitution des Aerosol-Agens dringend erforderlich.
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Drittens: Pulverinhalate sind bislang relativ unzureichend entwickelt worden;
angesichts der Notwendigkeit, eine einfache Verabreichungsmethode zu
entwickeln, die frei von der vorstehend erwähnten
Fluorkohlenwasserstoffproblematik ist und Lösungen substituieren kann, haben sie jedoch rasch die
Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Die folgenden drei Arten von konventionellen
Pulvern gibt es:
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(1) Ein wohlgemischtes Pulver, umfassend ultrafeine Medikamentenpartikel
und Medikamententrägerpartikel, welche ausgewählt sind aus Lactose
etc. und deren Partikelgröße größer ist als die der
Medikamentenpartikel, wobei der Medikamententräger an Mundhöhle, Pharynx oder Larynx
deponiert wird und nur die ultrafeinen Medikamentenpartikel an einen
unteren Atemweg, z. B. Trachea und Bronchien, abgegeben und dort
deponiert werden, wenn die Partikelmischung aus einem geeigneten
Behältnis in einen Atemweg verabreicht wird;
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(2) ein Pulver, welches aufgebaut ist aus Medikamentenpartikeln mit einer
relativ großen Partikelgröße, hergestellt durch mildes Granulieren von
ultrafeinen Medikamentenpartikeln, wobei das granulierte Pulver
während seines Fluges in die am Aufbau beteiligten ultrafeinen
Medikamentenpartikel zerfällt, wenn es aus einem geeigneten Behältnis an einen
Atemweg verabreicht wird, wobei die so gebildeten ultrafeinen
Medikamentenpartikel an einen unteren Atemweg, wie Trachea und Bronchien,
abgegeben und dort deponiert werden; und
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(3) ein nur aus ultrafeinen Medikamentenpartikeln bestehendes Pulver,
welches an einen unteren Atemweg, wie Trachea und Bronchien,
abgegeben und dort deponiert wird, wenn es aus einem geeigneten Behältnis
an einen Atemweg verabreicht wird.
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Diese drei Arten von Pulvern sind immer noch mit ungelösten Problemen
behaftet, wie im Folgenden beschrieben.
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Hinsichtlich der unter (1) und (3) genannten Pulver werden nur
Medikamentenpartikel an Zielorten deponiert, und es ist schwer, ihre Rückhaltung und
Freisetzung mit Depoteffekt an den Orten zu gewährleisten.
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Die Rückhaltung und Medikamentenfreisetzung mit Depoteffekt an Zielorten
eines Pulvers nach (2) sind nur schwer sicherzustellen; die Situation ist ähnlich
wie bei dem unter (1) angeführten Pulver. Hinzu kommt, dass in manchen
Fällen wegen der physikalischen Eigenschaften des Medikamentes selbst die
ultrafeinen Medikamentenpartikel nicht mild granuliert werden können. Das
Ausmaß, in dem die am Aufbau beteiligten ultrafeinen Partikel zerfallen, kann
zuweilen unterschiedlich ausfallen, so dass die an einen Zielort abgegebene
und dort deponierte Menge variieren kann.
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Dementsprechend wäre es wünschenswert, ein Pulverinhalat zu realisieren,
welches eine gute Abgabe und gute Deposition an einen unteren Atemweg, wie
Trachea und Bronchien, zeigt und welches eine hervorragende Rückhaltung
und Medikamentenfreisetzung mit Depoteffekt an Depositionsorten aufweist.
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Es sind Mikrokapseln aus einer Polymilchsäure, einem biologisch abbaubaren
Polymer, für ein derartiges Pulver-Inhalat vorgeschlagen worden (siehe
japanische Offenlegungsschrift Nr. 3-17014). Bei dieser Methode kann zwar eine
Medikamentenfreigabe mit Depoteffekt aus den Mikrokapseln erwartet werden,
die Adhäsion und Rückhaltung der Mikrokapseln selbst an den Schleimhäuten
eines unteren Atemweges ist jedoch nur sehr schwer zu gewährleisten. Weil
die Bildung der ultrafeinen Partikel nicht leicht ist und die Bildung der Partikel
mit einer Partikelgröße von 0,5 bis 10 um sehr schwer ist, weist das Inhalat
eine niedrige Produktivität auf. Ferner hat das Inhalat den Nachteil, dass die
Entfernung des bei der Mikroverkapselung des Inhalats verwendeten
organischen Lösungsmittels nicht leicht ist.
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Es wäre also wünschenswert, ein Pulverinhalat zu realisieren, welches eine
gute Abgabe und gute Deposition an einen unteren Atemweg, wie Trachea und
Bronchien, zeigt, welches eine ausgezeichnete Rückhaltung und
Medikamentenfreisetzung mit Depoteffekt an Depositionsorten aufweist und welches auch
in Bezug auf sämtliche Eigenschaften wie Produktivität, Stabilität, Sicherheit
und Gleichförmigkeit hervorragend ist.
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Im Hinblick auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen
Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament umfasst, haben die betreffenden
Erfinder ferner eine Depotzubereitung für die Nasenhöhle in der japanischen
Auslegeschrift Nr. 60-7965 offenbart. Das in Einklang mit der vorliegenden
Erfindung realisierte Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation, welches
einen spezifischen Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament umfasst,
und eine das Pulver mit ultrafeinen Partikeln enthaltende Zubereitung
unterscheiden sich in folgender Hinsicht klar von der in der obengenannten
Patentveröffentlichung offenbarten Zubereitung:
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(1) Die Erfindung der Patentveröffentlichung bezieht sich auf eine
Zubereitung für die Nasenhöhle, während die vorliegende Erfindung eine
Zubereitung zur Inhalation betrifft, die hauptsächlich an einen unteren
Atemweg abgebbar ist. Die Partikelgrößenverteilungen der beiden
Zubereitungen lassen sich eindeutig voneinander unterscheiden.
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(2) In der Patentveröffentlichung ist nichts offenbart, was darauf hinweist,
dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung ferner vermahlen
werden kann, um ultrafeine Partikel zur inhalativen Applikation zu erhalten.
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(3) Die ultrafeinen Partikel zur Inhalation in Einklang mit der vorliegenden
Erfindung, welche hauptsächlich an einen unteren Atemweg abgebbar
sind, unterscheiden sich von der in der obengenannten
Patentveröffentlichung offenbarten Zusammensetzung für die Nasenhöhle darin, dass
die ultrafeinen Partikel nicht durch das Verfahren erzeugt werden
können, bei dem ein Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament
gemischt werden, um eine Zusammensetzung zu erhalten. Ein Niederalkyl-
Celluloseether vor dem Mischen kann nicht einmal gemahlen werden,
um Partikel mit einer für ein Inhalat geeigneten Partikelgröße zu
erhalten. Das heißt, Medikamentenpartikel eines Inhalats weisen im
Allgemeinen eine Partikelgrößenverteilung von ca. 0,5 bis 10 um auf und
werden üblicherweise durch Mahlen mit Hilfe einer Strahlmühle und
dergleichen hergestellt. Ein Niederalkyl-Celluloseether in feinen Partikeln
mit einer Partikelgröße von kleiner als 10 um kann jedoch nicht in hoher
Ausbeute erhalten werden - wenigstens nicht durch Trockenmahlen.
Selbst wenn ultrafeine Partikel von einem Niederalkyl-Celluloseether
erhalten werden, ist es sehr schwer, geeignet agglomerierte feine Partikel,
die ein gleichförmiges Verhalten zeigen, durch Mischen der ultrafeinen
Partikel mit ultrafeinen Medikamentenpartikeln zu erhalten. Die erfindungsgemäßen
ultrafeinen Partikel zur Inhalation können nur durch
Sprühtrocknen erzeugt werden.
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(4) Ferner offenbart die japanischen Auslegeschrift Nr. 60-7965 die
Verwendung von Niederalkyl-Celluloseethern als Grundlage für den Aufbau von
Pulverzubereitungen, zusammen mit einem Medikament für eine
Pulverzubereitung zur Verabfolgung auf die Nasenhöhlenschleimhaut, wobei
90 Gew.-% oder mehr der Partikel eine Partikelgröße von 20 bis 250 um
aufweisen. Beispiele für derartige Niederalkyl-Celluloseether sind
Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose. Es wird offenbart, dass aus der Reihe
der genannten Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose unter Geruchs- und irritativen Aspekten zu bevorzugen
sind. Andererseits werden in Einklang mit der vorliegenden Erfindung
Hydroxyropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose als
Komponente zum Aufbau einer Pulverzubereitung gewählt, wobei 80 Gew.-%
oder mehr des Pulvers eine Partikelgröße von 0,5 bis 10 um aufweisen.
Die Gründe für ihre Wahl beruhen jedoch auf einem vollkommen
anderen technischen Gedanken als die obenerwähnte Pulverzubereitung für
die Nasenhöhlenschleimhaut. Namentlich ist, wie schon erwähnt, die
wichtigste Eigenschaft des Inhalats seine Partikelgröße. Diesbezüglich
wurde in den folgenden zwei experimentellen Untersuchungen
überraschend gefunden, dass sich die Hydroxypropylcellulose und die
Hydroxypropylmethylcellulose in Einklang mit der vorliegenden Erfindung von
den anderen Niederalkyl-Celluloseethern unterscheiden (die Details
hierzu werden an späterer Stelle als Referenzexperimente beschrieben).
Experiment 1: Lagerstabilität der Partikelgröße während der Lagerung von
feinen Partikeln für ein Inhalat
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In Einklang mit der vorliegenden Methode wurden ein Pulver (A), welches
Beclometasondipropionat und Hydroxypropylcellulose umfasst und wobei
80 Gew.-% oder mehr des Pulvers eine Partikelgröße von 0,5 bis 10 um
aufweisen, ein Pulver (B), welches Beclometasondipropionat und
Hydroxypropylmethylcellulose umfasst und die gleiche Partikelgröße aufweist wie im Vorstehenden
erwähnt, ein Pulver (C), umfassend Beclometasondipropionat und
Methylcellulose und mit der gleichen Partikelgröße wie oben erwähnt, ein
Pulver (D), welches Beclometasondipropionat und Hydroxyethylcellulose umfasst
und die gleiche Partikelgröße aufweist wie vorstehend erwähnt, ein Pulver (E),
umfassend Beclometasondipropionat und
Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose und mit der gleichen Partikelgröße wie oben erwähnt, und ein
Pulver (F), umfassend Beclometasondipropionat und
Natriumcarboxymethylcellulose und mit der gleichen Partikelgröße, nach einem Sprühtrocknungsverfahren
hergestellt.
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Demgegenüber wurden nach dem in der japanischen Auslegeschrift
Nr. 60-7965 offenbarten Verfahren ein gemischtes Pulver (G) von
Beclometasondipropionat und Hydroxypropylcellulose, wobei 90 Gew.-% oder mehr des
Pulvers eine Partikelgröße von 20 bis 250 um aufweisen, ein gemischtes
Pulver (H) von Beclometasondipropionat und Hydroxypropylmethylcellulose mit
der gleichen Partikelgröße wie vorstehend erwähnt, ein gemischtes Pulver (I)
von Beclometasondipropionat und Methylcellulose mit der gleichen
Partikelgröße wie oben erwähnt, ein gemischtes Pulver (J) von
Beclometasondipropionat und Hydroxyethylcellulose mit der gleichen Partikelgröße wie oben
erwähnt, ein gemischtes Pulver (K) von Beclometasondipropionat und
Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose mit der gleichen Partikelgröße wie oben
erwähnt und ein gemischtes Pulver (L) von Beclometasondipropionat und
Natriumcarboxymethylcellulose mit der gleichen Partikelgröße nach einem
mechanischen Mischverfahren hergestellt.
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Ferner wurden Pulver (M) bis Pulver (R) mit der den obenerwähnten
Pulvern (G) bis (L) jeweils entsprechenden Kombination nach einem
Sprühtrocknungsverfahren derart hergestellt, dass bei 90 Gew.-% oder mehr die
Partikelgröße im gleichen Bereich von 20 bis 250 um angesiedelt war.
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Die obenerwähnten Pulver (A) bis (R) wurden bei 25C/50% rF über
48 Stunden befeuchtet, um dann die Partikelgrößen unter Verwendung einer
Partikelgrößenverteilungsmesseinrichtung vom Laser-Diffraktionstyp zu
messen. Deshalb wurden die Pulver bei 25ºC/65% rF 7 Tage lang
stehengelassen, um anschließend die Partikelgrößen nach demselben Verfahren zu
messen. Im Ergebnis wurde im Falle der Pulver (G) bis (L) und (M) bis (R), welche
die erforderliche Partikelgrößenverteilung für eine in die Nasenhöhle zu
verabreichende Zubereitung aufwiesen, keine Veränderung in der Partikelgröße
nach der Lagerung beobachtet, unabhängig von der Art des
Niederalkyl-Celluloseethers. Demgegenüber zeigten im Falle der Pulver (A) bis (F), welche die
notwendige Partikelgrößenverteilung für ein Inhalat aufwiesen, die Pulver (A)
und (B) mit der Hydroxypropylcellulose und der Hydroxypropylmethylcellulose
keine Änderungen in der Partikelgröße nach der Lagerung. Im Falle der
anderen Pulver allerdings, nämlich der Pulver mit Methylcellulose, (C),
Hydroxyethylcellulose, (D), Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, (E), und
Natriumcarboxymethylcellulose, (F), wurde die Anwesenheit von großen
Partikeln beobachtet, von denen angenommen wird, dass sie durch die Bildung von
agglomerierten Massen der Ursprungspartikel entstanden sind.
Experiment 2; Lungen-Depositionierbarkeit von feinen Partikeln zur Inhalation
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Die in dem obenerwähnten experimentellen Verfahren 1 verwendeten Pulver
(A) bis (F) für ein Inhalat wurden in Bezug auf ihre Depositionierbarkeit in der
Lunge im befeuchteten Zustand (d. h. 37ºC/98%) mittels eines Kaskaden-
Impaktors untersucht. Im Ergebnis zeigten das Pulver (A) mit der
Hydroxypropylcellulose und das Pulver (B) mit der Hydroxypropylmethylcellulose in
Einklang mit der vorliegenden Erfindung einen mittleren aerodynamischen Radius,
der so eingeschätzt wird, dass bei der tatsächlichen Anwendung auf den
Menschen eine ausreichende Menge des Pulvers an Trachea, Primärbronchus und
peripheren Lungenbereichen hiervon deponiert wird. Die anderen Pulver (C)
bis (F) aber, welche die anderen Niederalkyl-Celluloseether enthalten, zeigten
einen mittleren aerodynamischen Radius, der so eingeschätzt wird, dass diese
Pulver an der Larynx deponiert werden. Es wird also davon ausgegangen, dass
es nicht möglich ist, die Pulver in den anvisierten Bereichen, d. h. Trachea,
primärer Bronchus und periphere Lungenbereichen hiervon, zu deponieren.
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Die Gründe für diesen beachtlichen Unterschied zwischen
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und den anderen
Niederalkyl-Celluloseethern sind nicht klar; es wird jedoch davon ausgegangen, dass dieser
Unterschied zur Hygroskopizität (Gleichgewichtsfeuchte) der
Niederalkyl-Celluloseether in Beziehung steht. Bekanntlich ist die Hygroskopizität von
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose niedriger als die von Methylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose. Dennoch erwartet der Fachmann auf dem Gebiet
nicht, dass der obenerwähnte Unterschied in der Hygroskopizität Ursache ist
für den obenerwähnten beachtlichen Unterschied zwischen der erforderlichen
Partikelgröße für das Inhalat und der erforderlichen Partikelgröße für die
Zubereitung zur Verabfolgung in die Nasenhöhle (worin keine wesentlichen
Unterschiede beobachtet werden), was die Agglomeration oder das Wachstum
der Partikel anbelangt, wie in den obigen Experimenten gezeigt.
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Aus den obigen zwei Experimenten wird klar, dass der technische Gedanke der
vorliegenden Erfindung, der auf die Verwendung von Hydroxypropylcellulose
und Hyxroxypropylmethylcellulose aus der Reihe der Niederalkyl-Celluloseether
kommt, und der technische Gedanke, der aus der Reihe derselben Niederalkyl-
Celluloseether Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Methylcellulose als die bevorzugten auswählt, vollkommen verschieden sind. Ferner
ist der technische Gedanke, der der Auswahl in Einklang mit der vorliegenden
Erfindung zugrundeliegt, eine Angelegenheit von wesentlicher Bedeutung für
die Inhalat-Technik und zeigt die Neuheit und den erfinderischen Schritt der
vorliegenden Erfindung.
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Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass das erfindungsgemäße
Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation vollkommen verschieden ist von
der in der japanischen Auslegeschrift Nr. 60-7965 offenbarten
Zusammensetzung für die Nasenhöhle.
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Andererseits ist bereits bekannt, eine pharmazeutische Zusammensetzung,
welche einen Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament umfasst, durch
Sprühtrocknen herzustellen. So werden zum Beispiel Medikamentenpartikel
durch Sprühtrocknen mit Hydroxypropylcellulose beschichtet, wobei
Hydroxypropylcellulose den Geschmack des eigentlichen Medikamentes überdeckt
und seine Elution begrenzt. Von M. Vidgren et al. ist berichtet worden, dass
feine Partikel mit einer Partikelgröße von ca. 3 bis 10 um, welche
Dinatriumcromoglicinat oder Beclometasondipropionat und eine Polyacrylsäure und/oder
Natriumcarboxymethylcellulose umfassen, durch Sprühtrocknen erhalten
werden, und dass die resultierenden feinen Partikel die Fähigkeit zur Freisetzung
mit Depoteffekt und Mucoadhäsion zeigen (Drug Development and Industrial
Pharmacy, 18(5), 581-597, 1992, 6th International Conference on
Pharmaceutical Technology, Paris, 2-4 June 1992). Jedoch ist die Herstellung durch
Sprühtrocknen von ultrafeinen Partikeln, welche einen spezifischen
Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament umfassen und welche die
erfindungsgemäße Partikelgrößenverteilung aufweisen, nie geoffenbart worden, und
bezüglich der Verwendung der erfindungsgemäßen ultrafeinen Partikel als
Inhalat, welches hauptsächlich an einen unteren Atemweg abgebbar ist, gibt es
nicht einmal eine Anregung.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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In Einklang mit der vorliegenden Erfindung wird ein Pulver mit ultrafeinen
Partikeln zur Inhalation bereitgestellt, umfassend 20 bis 99,8 Gew.-%
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und 0,2 bis
80 Gew.-% eines Medikaments, wobei mindestens 80% des Pulvers eine
Partikelgröße von 0,5 bis 10 um aufweisen.
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Es ergibt sich aus der obigen Beschreibung, dass das erfindungsgemäße Pulver
mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation, welches Hydroxypropylcellulose
und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und ein Medikament umfasst und
Partikel mit einer Partikelgröße von 0,5 bis 10 um in einer Menge von mindestens
80% enthält, ein neuartiges technisches Konzept darstellt, welches auch nicht
analogisch nach dem konventionellen technischen Gedanken erhalten werden
kann.
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Als ein Ergebnis intensiver Untersuchungen der im Vorstehenden dargelegten
Problematik haben die betreffenden Erfinder gefunden, dass, wenn ein Pulver
mit ultrafeinen Partikeln, welches Hydroxypropylcellulose und/oder
Hydroxypropylmethylcellulose und ein Medikament umfasst, wobei mindestens 80%
des Pulvers eine Partikelgröße von 0,5 bis 10 um aufweisen, als Inhalat
verwendet wird, das Pulver zu einem Inhalat wird, welches eine gute Abgabe und
Deposition an einen unteren Atemweg, wie Trachea und Bronchien, zeigt,
hervorragende Eigenschaften bezüglich Rückhaltung und Freisetzung mit
Depoteffekt des Medikaments an Depositionsorten aufweist und ausgezeichnete
Eigenschaften wie effiziente Produktivität, Stabilität, Sicherheit und Gleichförmigkeit
zeigt. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser
Entdeckung erzielt.
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Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung eines
Pulvers mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation mittels Sprühtrocknung, wobei
das Pulver Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und
ein Medikament umfasst und wobei mindestens 80% des Pulvers eine
Partikelgröße von 0,5 bis 10 um aufweisen.
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Ferner wird erfindungsgemäß eine Pulverzubereitung zur Inhalation
bereitgestellt, welche ein derartiges Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation
enthält. Weil ein derartiges erfindungsgemäßes Pulver mit ultrafeinen Partikeln
zur Inhalation eine Partikelgröße in einem spezifischen Zahlenbereich aufweist,
kann es hauptsächlich an einen unteren Atemweg abgegeben werden.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
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Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die beigefügte zeichnerische
Darstellung näher erläutert; in der Zeichnung zeigen:
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Fig. 1 die Partikelgrößenverteilung eines erfindungsgemäßen Pulvers
mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation (BDP : HPC = 1 : 4) nach
Beispiel 1. In der Figur stehen die Zeichen Δ-Δ ungefüllt für die
Verteilungsdichte des Pulvers und gefüllt für die
Feingut-Verteilungssumme des Pulvers;
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Fig. 2(A) die Ergebnisse der Röntgendiffraktionsanalyse des Pulvers mit
ultrafeinen Partikeln zur Inhalation (BDP : HPC = 1 : 4), welches
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Beispiel 1 erhalten
wird;
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Fig. 2(B) die Resultate der Röntgendiffraktionsanalyse eines Pulvers
(BDP : HPC = 1 : 4), welches durch Mischen unter Verwendung
eines Mörsers erhalten wird;
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Fig. 3 die graphische Darstellung eines Verfahrens zum Beurteilen des
erfindungsgemäßen Pulvers mit ultrafeinen Partikeln zur
Inhalation unter Verwendung von Meerschweinchen nach Beispiel 5;
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Fig. 4 den Atemweg- und Lungen-Rückhaltegrad eines gemischten
ultrafeinen Pulvers von Hydroxypropylcellulose und Fluorescein
nach Beispiel 5;
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Fig. 5 eine graphische Darstellung eines Verfahrens zur
In-vivo-Beurteilung der Atemweg-Clearance eines ultrafeinen Pulvers von
mit ¹&sup4;C markierter Hydroxypropylcellulose und
Hydroxypropylmethylcellulose nach Beispiel 6.
Beste Ausführungsform der Erfindung
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In Einklang mit der vorliegenden Erfindung werden unter den
Niederalkyl-Celluloseethern Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose
als Inhalat verwendet. Der Grund dafür ist, dass wegen der im Vergleich zu
den anderen Niederalkyl-Celluloseethern geringeren Hygroskopizität von
Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose die Stabilität
der Partikelverteilung und die Inhalierbarkeit in einen Atemweg hervorragend
sind. Hinzu kommt, dass Hydroxypropylcellulose und/oder
Hydroxypropylmethylcellulose wegen ihrer Wasserlöslichkeit Wasser an der Schleimhaut
absorbieren, nachdem sie an einem Atemweg deponiert wurden, und moderate
adhäsive und Fließeigenschaften zeigen, um so eine Freisetzung mit
Depoteffekt des Medikaments zu bewirken und anschließend zu einer
Flüssigkeitsschicht aufgelöst zu werden, die den Atemweg bedeckt und von diesem durch
mukoziliären Abtransport entfernt wird. Weil Hydroxypropylcellulose in einem
niederen Alkohol gelöst wird und weil Hydroxypropylmethylcellulose in einer
Mischung aus Ethanol und Dichlormethan gelöst wird, kann außerdem eine
Mischung hiervon mit einer viel breiteren Vielfalt von Medikamenten formuliert
werden, so etwa mit Steroiden, die in Wasser unlöslich sind. Aus diesen
Gründen können erfindungsgemäß Hydroxypropylcellulose und
Hydroxypropylmethylcellulose als bevorzugte Grundlage für die Freisetzung mit Depoteffekt
von Medikamenten zur Inhalation verwendet werden.
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Beispiele für die Medikamente, welche für die vorliegende Erfindung
Verwendung finden können, umfassen Medikamente zur lokalen Behandlung von
Brustleiden wie Asthma; Medikamente, welche aufgrund ihrer Instabilität im
Verdauungstrakt für eine orale Anwendung ungeeignet sind, so etwa
Peptidproteine und synthetische organische Verbindungen mit niedrigem
Molekulargewicht; Medikamente, welche anerkanntermaßen eine rasche Wirkung und
Absorption zeigen, wenn sie - gegenüber dem peroralen Gebrauch - inhaliert
werden; und Impfstoffe, welche dazu bestimmt sind, eine lokale Immunität an
Schleimhäuten zu induzieren.
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Typische Beispiele für das Medikament umfassen Steroide, wie
Beclometasondipropionat, Triamcinolonacetonid und Flunisolid; Antiallergika, wie
Dinatriumcromoglicinat; Elastaseinhibitoren, wie SLPI; Chemotherapeutika zur
Behandlung von Infektionskrankheiten, z. B. Gentamycin, Kanamycin, Carbenicillin,
Amphotericin B, Ribavirin und Pentamidin; Antitussiva, wie Codeinphosphat;
Bronchodilatatoren, wie Salbutamolhemisulfat; antineoplastische Medikamente
wie 5-Fluorouracil; physiologisch aktive Peptidproteine, wie Insulin, Calcitonin
und SLPI; Medikamente gegen Migräne, wie Ergotamintartrat; Impfstoffe
(wobei die damit erhaltene lokale Immunität an den Schleimhäuten wirksam ist,
Infektionen und Krankheitsbildung von Viren, wie z. B. dem Influenza-Virus, zu
verhindern); und Medikamente für Kreislauforgane.
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Diese Medikamente können für sich allein oder in Mischung mit einem oder
mehreren weiteren verwendet werden, solange die Mischung nicht
unverträglich ist.
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Unter den obengenannten Medikamenten zeigen im Besonderen Steroide, wie
Beclometasondipropionat, und Antiallergika, wie Dinatriumcromoglicinat, eine
verbesserte Wirksamkeit, wenn sie als Pulverzubereitung zur Inhalation,
welche das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln enthält, verwendet
werden.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation umfasst
den Niederalkyl-Celluloseether in einer Menge von 20,0 bis 99,8 Gew.-% pro
Partikel davon.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation umfasst
ein Medikament in einer Menge von 0,2 bis 80 Gew.-% pro Partikel davon.
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Die Partikelgröße des erfindungsgemäßen Pulvers mit ultrafeinen Partikeln zur
Inhalation ist so, dass mindestens 80% des Pulvers eine Partikelgröße von 0,5
bis 10 um aufweisen.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation, welches
die Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament umfasst, wobei mindestens
80 Gew.-% des Pulvers eine Partikelgröße von 0,5 bis 10 um aufweisen, wird
durch Sprühtrocknen erzeugt.
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Das Sprühtrocknen in Einklang mit der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf
ein Verfahren, bei dem der spezifische Niederalkyl-Celluloseether und ein
Medikament in Einklang mit der Erfindung in einem Lösungsmittel gelöst werden
oder das Medikament, welches ultrafein gemahlen ist, in einer Lösung
suspendiert wird, welche den Niederalkyl-Celluloseether enthält, und die resultierende
Lösung oder Suspension nach einem herkömmlichen Verfahren
sprühgetrocknet wird. So wird zum Beispiel das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen
Partikeln zur Inhalation nach folgender Vorgehensweise erhalten: der
erfindungsgemäße Niederalkyl-Celluloseether wird in einem Lösungsmittel gelöst,
z. B. in Wasser oder einem Alkohol, der den Alkylether zu lösen vermag, und
ferner wird ein Medikament darin gelöst oder ultrafein gemahlen und darin
suspendiert, und die resultierende Lösung oder Suspension wird mit Hilfe einer
düsenartigen Vorrichtung sprühgetrocknet. Das erfindungsgemäße Pulver mit
ultrafeinen Partikeln zur Inhalation, welches einen Niederalkyl-Celluloseether
und ein Medikament umfasst und welches die vorgesehene
Partikelgrößenverteilung von 0,5 bis 10 um aufweist, kann in hoher Ausbeute durch Anpassen
des Sprühdrucks des Sprühtrockners, des Düsendurchmessers und der
Konzentration der Probenlösung erhalten werden. Im Falle, dass das resultierende
Pulver einen hohen Anteil an Partikeln aufweist, deren Partikelgröße 10 um
überschreitet, müssen diese durch Siebung entfernt werden.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation, welches
den Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament umfasst, ist so
einzustellen, dass ca. mindestens 80% des Pulvers eine Partikelgrößenverteilung von
0,5 bis 10 um aufweisen, so dass das Pulver mit ultrafeinen Partikeln geeignet
ist, an einen unteren Abschnitt der Atemwege des Menschen abgegeben und
dort deponiert zu werden. Das Pulver mit ultrafeinen Partikeln wird dann durch
Inspirationsgas oder durch ein Treibmittel, z. B. ein Gas, wirksam vernebelt
und inhalativ appliziert.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation muss in
einem pharmazeutisch geeigneten makroskopisch gleichförmig gemischten
Zustand vorliegen. Das heißt, jeder Teil des Pulvers muss stets eine
gleichförmige Medikamentenkonzentration aufweisen. Ferner muss das
erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation in einem mikroskopisch
gleichförmig gemischten Zustand vorliegen, der pharmazeutisch geeignet ist,
als dessen Folge die prozentuale Zusammensetzung einer Fraktion des
Pulvers, welche an den menschlichen Atemapparat abgegeben und dort deponiert
wird, zu der prozentualen Zusammensetzung des Pulvers insgesamt
korrespondieren sollte. Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur
Inhalation sollte zwar in einem mikroskopisch gleichförmig gemischten
Zustand vorliegen; das Medikament kann aber mit einem
Niederalkyl-Celluloseether vollständig gemischt, in amorpher Form, vorliegen oder darin dispergiert,
in mikrokristalliner Form, vorliegen oder in einer sich zwischen den zwei
vorstehend erwähnten Zuständen befindlichen Form vorliegen.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation umfasst
den spezifischen Niederalkyl-Celluloseether und ein Medikament, wobei jedoch
seine Eigenschaften gegebenenfalls verbessert werden können, indem einer
Probenlösung, welche sprühgetrocknet werden soll, ein Gleit- oder
Schmiermittel wie Magnesiumstearat etc., ein oberflächenaktives Agens wie
Sojabohnenlecithin, ein Antistatikum, ein Stabilisierungsmittel, ein
geruchsveränderndes Agens und dergleichen vorab zugesetzt werden.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikel zur Inhalation kann als
Pulverzubereitung zur Inhalation für sich allein oder in Mischung mit anderen
Zusätzen, z. B. einem Träger mit dispergierender und/oder verdünnender
Funktion, oder in einer pneumatischen Dispersion mit einem Treibmittel, z. B.
einem Gas, verwendet werden.
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Wird das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation für
sich alleine als Pulverzubereitung zur Inhalation verwendet, kann das
Partikelpulver mit Hilfe eines Systems verabreicht werden, bei dem eine Dosis des
Pulvers in eine Kapsel abgefüllt ist und der Inhalt zum Zeitpunkt der
Anwendung des Pulvers entnommen wird, oder mit Hilfe eines Mehrdosen-Systems,
bei dem zum Zeitpunkt der Anwendung des Pulvers eine Dosis des Pulvers aus
einem Speicherbehältnis separat ausgeschüttet wird. In jedem der beiden
Systeme wird das Pulver mit ultrafeinen Partikeln durch einen Pulver-Inhalator
verabfolgt, der das Pulver mit einem Sauggas pneumatisch dispergiert.
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Es kann ein Träger, wie Lactose, Dextran, Manitol und Maltose, für das
erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln verwendet werden, um Adhäsion
des Pulvers an Kapseln und Inhalatoren und Agglomeration des Pulvers
(Dispersionsfunktion) zu vermeiden und um einen Anstieg der
Gewichtsabweichung des Pulvers beim Prozess des Abfüllens sehr kleiner Mengen des Pulvers
in Kapseln etc. (Verdünnungsfunktion) zu hemmen. Die Trägerpartikel haben
eine Partikelgröße von vorzugsweise 30 bis 150 um, und der Anteil, in dem sie
mit dem Pulver mit ultrafeinen Partikeln zu vermischen sind, wird bestimmt
von der erforderlichen Menge des Medikaments. Das Mischen des Pulvers mit
ultrafeinen Partikeln und des Trägers kann mit Hilfe eines Mischers vom Typ
der Rotations-Container-Mischer oder der mechanischen Rührer durchgeführt
werden. Weiterhin können auch Gleit- oder Schmiermittel etc. mit dem Pulver
mit ultrafeinen Partikeln vermischt werden, um seine Dispergierbarkeit und
seine Behälteradhäsion zu verbessern. Die so erhaltene Pulverzubereitung zur
Inhalation wird unter Verwendung eines Pulverinhalators verabfolgt, der die
Zubereitung durch Saugluft pneumatisch dispergiert mit Hilfe eines Systems,
bei dem eine Dosis des Pulvers separat in eine Kapsel abgefüllt ist, oder mit
Hilfe eines Systems, bei dem eine Dosis des Pulvers zum Zeitpunkt der
Anwendung des Pulvers separat ausgeschüttet wird.
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Das erfindungsgemäße Pulver mit ultrafeinen Partikeln zur Inhalation kann
auch pneumatisch dispergiert werden, indem das Pulver mit einer geeigneten
Menge eines oberflächenaktiven Agens, wie Sojabohnenlecithin und
Sorbitantrioleat, gemischt wird und die resultierende Mischung in einem
Zerstäuberagens, wie Fluorkohlenwasserstoff, suspendiert wird.
[Industrielle Anwendbarkeit]
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Die vorliegende Erfindung stellt also ein Pulverinhalat bereit, welches eine gute
Abgabe an einen unteren Atemweg, z. B. an Trachea und Bronchien, und
ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich Rückhaltung und Freisetzung mit
Depoteffekt des Medikaments an Depositionsorten zeigt und dessen
Eigenschaften hinsichtlich Produktivität, Stabilität, Sicherheit und Gleichförmigkeit
hervorragend sind. Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung von sehr
großer Bedeutung.
BEISPIELE
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Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele noch näher erläutert,
wobei die Beispiele jedoch nur der Veranschaulichung der Erfindung dienen
und die Erfindung nicht einschränken sollen.
Beispiel 1
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In diesem Beispiel wurde ein gemischtes Pulver mit ultrafeinen Partikeln,
umfassend Hydroxypropylcellulose (HPC) und Beclometasondipropionat (BDP)
durch Sprühtrocknen in Einklang mit der vorliegenden Erfindung hergestellt,
und die Eigenschaften des Pulvers wurden bewertet.
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Hydroxypropylcellulose und Beclometasondipropionat wurden in Ethanol
gelöst, so dass der Beclometasondipropionat-Gehalt der Zusammensetzung und
der Gehalt der Gesamtfestsubstanz (Gelöstes) Werte von ungefähr bis zu
80% bzw. ca. 2 bis 5 (Gew.-/Vol.-)% annahmen. Die resultierende Lösung
wurde unter Verwendung eines Sprühtrockners mit Zweistoffsprühdüsen
(Handelsname GS 31, hergestellt von Yamato Scientific Co., Ltd.),
sprühgetrocknet, wobei ein Pulver in einer Ausbeute von ca. 45 bis 80% erhalten
wurde. Die prozentuale Zusammensetzung des Pulvers korrespondierte gut
zum Beladungswert. Die Gleichförmigkeit des Pulvers wurde nach dem
Stichprobenverfahren (n = 30) untersucht, und der so erhaltene CV-Wert betrug
3,1%, was belegt, dass das Pulver eine recht gleichförmige Mischung
darstellte. Die Ergebnisse der elektronenmikroskopischen Beobachtung des
Pulvers bestätigten, dass die Partikelgröße gut zu der durch
Laser-Diffraktionsmessung erhaltenen korrespondierte und dass die Gestalt der Partikel der
einer Kugel ähnlich war, wenn der Gehalt an Beclometasondipropionat hoch war,
und mit sinkendem Gehalt faltig und schlaff wurde. Die
Partikelgrößenverteilung eines Pulvers mit einem BDP-Gehalt von 20%, ausgewählt als typisches
Beispiel, wurde unter Verwendung einer
Partikelgrößenverteilungsmesseinrichtung vom Laser-Diffraktionstyp gemessen (Handelsname JEOL/SYMPATEC,
ein Produkt der Firma Heros & Rodos); die Ergebnisse sind in Fig. 1
dargestellt. Aus Fig. 1 wird ersichtlich, dass mindestens 80% des Pulvers eine
Partikelgrößenverteilung von 0,5 bis 10 um aufweisen.
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Es wurde eine Röntgendiffraktionsanalyse des Pulvers durchgeführt; die
Ergebnisse zeigt Fig. 2. Aus Figur (2A) wurde gefunden, dass BDP in der
Pulvermischung in amorpher Form vorlag und dass ein gleichförmiges Pulver erhalten
wurde. Als Referenz wurde eine Röntgendiffraktionsanalyse eines Pulvers
durchgeführt, welches durch Mischen von BDP und HPC mittels eines Mörsers
hergestellt wurde; die Resultate sind in Fig. 2(B) dargestellt. Aus Fig. 2(B)
wurde gefunden, dass BDP in kristallinem Zustand vorlag.
Beispiel 2
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In diesem Beispiel wurde eine Pulvermischung mit ultrafeinen Partikeln aus
Hydroxypropylcellulose und Dinatriumcromoglicinat durch Sprühtrocknen
hergestellt, und seine Eigenschaften wurden bewertet.
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Eine durch Lösen von Hydroxypropylcellulose und Dinatriumcromoglicinat in
Wasser hergestellte Lösung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1
sprühgetrocknet. Ungefähr 80% der so erhaltenen Pulvermischung hatten
eine Partikelgrößenverteilung von 0,5 bis 10 um.
Beispiel 3
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In diesem Beispiel wurde ein gemischtes Pulver mit ultrafeinen Partikeln von
Hydroxypropylcellulose und Beclometasondipropionat nach einem
Sprühtrocknungsverfahren hergestellt, und seine Eigenschaften wurden bewertet.
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Hydroxypropylmethylcellulose und Beclometasondipropionat wurden in einer
Mischung von Ethanol und Dichlormethan mit einem Volumenverhältnis von
1/l gelöst, so dass der Gehalt von Beclometasondipropionat Werte von
ungefähr bis zu 80% annahm und der Gehalt der Gesamtfestsubstanz (Gelöstes)
Werte von ca. 0,5 bis 2 (Gew.-/Vol.-)% annahm, mit anschließendem
Sprühtrocknen.
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Das Pulver wurde zurückgewonnen, bei ca. 50 bis 70%, wobei das
Zusammensetzungsverhältnis gut zum Beladungswert korrespondierte und das Pulver
m wesentlichen gleichförmig gemischt war. Die Partikelgrößenverteilung, die
mit Hilfe einer Partikelgrößenverteilungsmesseinrichtung vom
Laser-Diffraktionstyp bestimmt wurde, betrug bei 80% oder mehr des Pulvers 0,5 bis
10 um.
Beispiel 4
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In diesem Beispiel wurden die Bestimmung der klinischen
Verabreichungsmethode des durch Sprühtrocknen erzeugten gemischten Pulvers mit
ultrafeinen Partikeln aus Hydroxypropylcellulose und Beclometasondipropionat und die
effektive Verabreichungsmenge (die in einem erkrankten Bereich der
Atemwege deponierte Menge) bewertet.
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Hydroxypropylcellulose und Beclometasondipropionat wurden in Ethanol
gelöst, so dass der Beclometasondipropionat-Gehalt der Zusammensetzung und
der Gehalt der Gesamtfestsubstanz (Gelöstes) Werte von ungefähr bis zu
20% bzw. ca. 1,25 (Gew.-/Vol.-)% annahmen. Die resultierende Lösung
wurde sprühgetrocknet, wobei das gemischte Pulver mit ultrafeinen Partikeln
mit einer mittleren Größe von 1,8 um (50% unter kumulativer Größe) und
einer geometrischen Standardabweichung von 2,3 erhalten wurde. Das
resultierende Pulver wurde mit dem gewichtsmäßig Neunfachen an Lactose für ein
Inhalat (Pharmatose 325M, erhältlich von DMV Corp.) mittels eines V-Mischers
gleichförmig gemischt, um die Pulverzubereitung zur Inhalation zu erhalten.
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Die resultierende Pulverzubereitung zur Inhalation wurde in Mengen von
jeweils 5 mg (100 ug Beclometasondipropionat enthaltend) in
Gelatinekapseln #3 abgefüllt und durch Saugluft in einen Inhalator geladen, welcher die
Pulverzubereitung durch Saugluft erzeugt. Dieser Inhalator ist derart
konstruiert, dass vor der Inhalation die Kapsel an den beiden Kopfbereichen mit
Hilfe einer Nadel geöffnet wird und eine darin enthaltene Pulverzubereitung
während der Inhalation wirksam entladen und zerstäubt wird, während der
Kapsel eine geeignete Schwingung erteilt wird. Der Inhalator war über eine
Induktionsöffnung, die ein Modell eines oberen Atemweges darstellt, an einem
Kaskaden-Impaktor montiert (Andersen-Probenehmer). Der Test zur
Beurteilung der Zerstäubung der Zubereitung wurde mit einer Saugluftmenge von
56,6 l/min durchgeführt. Im Ergebnis wurde gefunden, dass die Deposition in
den unteren Atemweg 12% betrug und die Deposition von der Mundhöhle in
die oberen Atemwege 44% betrug, was den effektiven Dosen eines
kommerziell verfügbaren Inhalats äquivalent ist.
Beispiel 5
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In diesem Beispiel wird eine In-vivo-Beurteilung der
Partikeldepositionsverteilung und Zurückhaltung eines Medikaments des durch Sprühtrocknen
hergestellten gemischten ultrafeinen Pulvers von Hydroxypropylcellulose und einem
Fluoreszenzfarbstoff, Fluorescein, in einem Atemweg mit Hilfe von
Meerschweinchen durchgeführt.
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Hydroxypropylcellulose und Fluorescein wurden in Ethanol gelöst, so dass der
Fluorescein-Gehalt der Zusammensetzung einen Wert von 20% annahm und
der Gesamtgehalt der Festsubstanz (Eluiertes) einen Wert von
1,25 (Gew.-/Vol.-)% annahm, mit anschließendem Sprühtrocknen und
gleichförmigem Mischen zum Erhalt des ultrafeinen Pulvers.
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Das resultierende gemischte ultrafeine Pulver wurde in einer Vorrichtung,
welche einen mit einer 160 l-Luftkammer verbundenen Staubzuteiler DF-3
(Shibata Kagaku) umfasste, stetig in ein Aerosol umgewandelt. Die
Bestimmung der Aerosolkonzentration und der aerodynamischen
Partikelgrößenverteilung erfolgte durch Anschluss eines Laser-Partikelzählers und eines
Kaskaden-Impaktors an die Luftkammer (Fig. 3). Die Aerosolkonzentration war stabil
über die Zeit; die mittlere aerodynamische Größe betrug 1,8 um, und die
geometrische Standardabweichung betrug 2,1.
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Das Meerschweinchen (Hartley, männlich, 6 Wochen alt) wurde unter Narkose
mit einer Trachealkanüle versehen und mit Hilfe eines Respirators dem
Pulveraerosol ausgesetzt, welches von der Luftkammer mit einer Ventilationsmenge
von 2,5 ml pro Mal und einer Ventilationsfrequenz von 80 Mal pro Minute
(Fig. 3) zugeleitet wurde. Die Verteilung des Fluorescein, welches in einem
Atemweg unmittelbar nach Exposition deponiert wurde, betrug 40% von
Trachea bis sekundärem Bronchus und 60% von sekundärem Bronchus bis
periphere Atemwege und Lunge. Es wurden also gute Werte hinsichtlich
Erreichbarkeit durch die Partikel erzielt. Ferner, wie in Fig. 4 gezeigt, sind die
zurückgehaltenen Fluorescein-Mengen an Atemwegen und Lunge eine Stunde nach
Exposition deutlich höher als die des als Kontrolle dienenden kristallinen feinen
Fluorescein-Pulvers, welches die gleiche aerodynamische Partikelverteilung
und Atemwegsdepositionsverteilung hatte wie das obengenannte gemischte
ultrafeine Pulver. Auf diese Weise wurde das Rückhaltevermögen beobachtet.
Beispiel 6
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In diesem Beispiel wird die In-vivo-Atemweg-Clearance eines durch
Sprühtrocknen hergestellten ultrafeinen Pulvers von mit ¹&sup4;C markierter
Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose beurteilt.
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Die ¹&sup4;C-Hydroxypropylcellufose und -Hydroxypropylmethylcellulose wurden
mit ¹&sup4;C-Propylenoxid als Veresterungsmittel synthetisiert. Die
¹&sup4;C-Hydroxypropylcellulose wurde in Ethanol gelöst, und die
¹&sup4;C-Hydroxypropylmethylcellulose wurde in einer Mischung von Ethanol/Dichlormethan mit einem
Volumenverhältnis von 1/1 gelöst, so dass die Gehalte Werte von
1,25 (Gew.-/Vol.-)% und 1,00 (Gew.-/Vol.-)% annahmen, mit anschließendem
Sprühtrocknen, um das ultrafeine Pulver zu erhalten.
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Das resultierende mit ¹&sup4;C markierte ultrafeine Pulver wurde sieben Tag lang
wiederholt einem männlichen Hartley-Meerschweinchen (6 Wochen alt) mit
einer Dosis von 200 ug/kg/Tag durch Inhalation verabreicht. Nach der
Verabreichung wurde die zurückgehaltene Menge des Pulvers in der Lunge und die
über den Kot ausgeschiedenen Mengen über einen Zeitraum von 96 Stunden
bestimmt, wobei in der Lunge keine Radioaktivität gefunden wurde und die
Ausscheidung von 93% oder mehr der verabreichten Menge der Radioaktivität
über den Kot bestätigt wurde. Im Ergebnis wird davon ausgegangen, dass die
inhalativ verabreichte, an Atemwege und Lunge deponierte
Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose durch mukoziliäre Clearance eliminiert
und - ohne Absorption in der Lunge und ohne Migration in Körperfluide -
geschluckt wurde.
Beispiel 7
(Referenzexperiment 1: Stabilität der Partikelgröße bezogen auf die Beispiele 1
und 7)
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Feine Pulver, welche die folgenden Niederalkyl-Celluloseether und
Beclometasondipropionat umfassten, wurden mittels eines Sprühtrockners (Yamato
Kagaku: GS-31) in ähnlicher Weise hergestellt wie das in Beispiel 1 erhaltene,
Hydroxypropylcellulose und Beclometasondipropionat umfassende feine Pulver.
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In Beispiel 7 wurden Hydroxypropylmethylcellulose und
Beclometasondipropionat in einer Mischung von Ethanol/Dichlormethan gelöst, und die resultierende
Lösung wurde in dem Sprühtrockner sprühgetrocknet, um das Pulver zu
erzeugen. Andererseits wurde in den Kontrollbeispielen 1 bis 4 das ultrafein
zerteilte Beclometasondipropionat mit einer Größe von ca. 0,5 um in einer
wässrigen Lösung von Niederalkyl-Celluloseethern dispergiert, und die resultierende
Dispersion wurde in dem Sprühtrockner sprühgetrocknet, um das feine Pulver
zu erhalten. Die Pulver von Beispiel 1, Beispiel 7 und Kontrollbeispiel 1 bis 4
wurden bei 25ºC/50% rF über 48 Stunden gelagert; dann wurde die
Partikelgrößenverteilung mittels einer Partikelgrößenverteilungsmesseinrichtung vom
Laser-Diffraktionstyp gemessen. Im Ergebnis wurde bestätigt, dass
80 Gew.-% oder mehr der Partikel in dem Bereich von 0,5 bis 10 um
angesiedelt waren. Nach Lagerung dieser Pulver bei 25ºC/65% rF über 7 Tage
wurden die Partikelgrößenverteilungen gemessen. Im Ergebnis wurden in den
Beispielen 1 und 7 keine wesentlichen Veränderungen beobachtet; in
sämtlichen Kontrollbeispielen 1 bis 4 aber war eine Abnahme der Partikel in dem
Bereich von 0,5 bis 10 um auf 50 Gew.-% oder weniger und ein deutlicher
Anstieg der Menge der Partikel mit einer Größe von 10 bis 100 um zu
verzeichnen.
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Andererseits, wenn Pulver aus den Referenzbeispielen 1, 2, 3, 4, 5 und 6,
wobei 90 Gew.-% oder mehr eine Größe von 20 bis 250 um aufweisen,
hergestellt durch mechanisches Mischen von Beclometasondipropionat mit
einer Größe von 20 bis 50 um mit Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, wobei
90 Gew.-% eine Größe von 20 bis 250 um aufweisen, und Pulver aus den
Referenzbeispielen 7, 8, 9, 10, 11 und 12, wobei 90 Gew.-% oder mehr eine
Größe von 20 bis 250 um aufweisen, hergestellt aus dem gleichen
Rohmaterial, aber unter anderen Betriebsbedingungen im Sprühtrockner, aus den
Beispielen 1 und 7 und aus den Kontrollbeispielen 1 bis 4 unter den gleichen
Bedingungen gelagert wurden, wurden keine wesentlichen Veränderungen in
den Partikelgrößen vor und nach der Lagerung beobachtet. Aus den
obengenannten Versuchen ergibt sich, dass zwar, ungeachtet der Art der
Niederalkyl-Celluloseether, keine Veränderungen in den Partikelgrößen bei Lagerung
unter feuchten Bedingungen in den Pulverzubereitungen beobachtet wurden,
die eine für Zubereitungen zur Verabreichung in die Nasenhöhle geeignete
Partikelgröße aufwiesen; bei den Pulverzubereitungen mit einer für ein Inhalat
geeigneten Größe aber konnten Veränderungen in den Partikelgrößen nur
dann nicht beobachtet werden, wenn aus der Reihe der
Niederalkyl-Celluloseether Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose verwendet
wurden.
Referenzexperiment 2
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Ein Bestimmungssystem mit einem Kaskaden-Impaktor wurde in einer
Maschine mit konstanter Temperatur und konstanter Feuchtigkeit
(37ºC/93% rF) installiert, um die aerodynamische
Partikelgrößenverteilungsbestimmung mit Hilfe eines Kaskaden-Impaktors unter
Bedingungen zu messen, welche die Verhältnisse in den menschlichen Atemwegen
simulierten. Mit dem Kaskaden-Impaktor verbunden war ein Inhalator, um aus
dem in eine Gelatinekapsel abgefüllten Pulver durch Saugluft über eine
Induktionsöffnung ein Aerosol zu erzeugen.
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Die Pulver, welche die gleiche Partikelgrößenverteilung aufwiesen, wurden
durch Sprühtrocknen auf die gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 1 und
Beispiel 7 und in den Kontrollbeispielen 1 bis 4, wie in Referenzexperiment 1
beschrieben, ausgenommen, dass ein Teil der vorgegebenen
Beclometasondipropionat-Menge durch Fluorescein ersetzt wurde. Die so hergestellten
Pulver (Referenzbeispiele 7, 8, 9, 10, 11 und 12) wurden jeweils in Mengen von
5 mg in Gelatinekapseln #3 abgefüllt, und nachdem die Kapseln in ein
dichtschließendes Behältnis gepackt worden waren, wurden die Kapseln in die
Maschine mit konstanter Temperatur und konstanter Feuchtigkeit eingebracht.
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Von außen wurde der verschlossene Behälter in der Maschine mit konstanter
Temperatur und konstanter Feuchtigkeit unter Verwendung von
Gummihandschuhen geöffnet, und die Gelatinekapseln mit den in den Referenzbeispielen
gewonnenen Pulvern wurden mit Inhaliergeräten verbunden. Nach Öffnen der
Löcher in den Kapseln wurde die Pumpe des Kaskaden-Impaktors gestartet.
Sodann wurde der Kaskaden-Impaktor aus der Maschine mit konstanter
Temperatur und konstanter Feuchtigkeit genommen, und das Fluorescein auf jeder
Platte wurde quantitativ durch HPLC bestimmt, und die aerodynamische
Partikelgröße wurde berechnet. Die mittleren aerodynamischen Partikelgrößen
betrugen 2,3 um in Referenzbeispiel 7, 2,4 um in Referenzbeispiel 8, 6,8 um in
Referenzbeispiel 9, 5,9 um in Referenzbeispiel 10, 7,4 um in
Referenzbeispiel 11 und 7,3 um in Referenzbeispiel 12.
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Bekanntlich werden bei den mittleren aerodynamischen Partikelgrößen gemäß
den Referenzbeispielen 7 und 8 die Pulver bis zum sekundären Bronchus
deponiert, während bei den mittleren aerodynamischen Partikelgrößen gemäß
den Referenzbeispielen 9 bis 12 die Pulver um die Larynx deponiert werden.
Demnach zeigten die erfindungsgemäßen feinen Pulver, welche
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose umfassen, eine gute
Lungendepositionierbarkeit.