ES2587135T3 - Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica - Google Patents

Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica Download PDF

Info

Publication number
ES2587135T3
ES2587135T3 ES10181899.5T ES10181899T ES2587135T3 ES 2587135 T3 ES2587135 T3 ES 2587135T3 ES 10181899 T ES10181899 T ES 10181899T ES 2587135 T3 ES2587135 T3 ES 2587135T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
particles
active
additive
stage
additive material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10181899.5T
Other languages
English (en)
Inventor
John Staniforth
Matthew Michael James Green
David Alexander Vodden Morton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vectura Ltd
Original Assignee
Vectura Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31891809&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2587135(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0029261A external-priority patent/GB0029261D0/en
Priority claimed from GB0030946A external-priority patent/GB0030946D0/en
Priority claimed from PCT/GB2001/001606 external-priority patent/WO2001076575A2/en
Priority claimed from GB0124010A external-priority patent/GB0124010D0/en
Application filed by Vectura Ltd filed Critical Vectura Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2587135T3 publication Critical patent/ES2587135T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento de fabricación de partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica para administración pulmonar, comprendiendo el procedimiento una etapa de molienda en la cual partículas de material activo se muelen en presencia de partículas de un material aditivo que es adecuado para la promoción de la dispersión de las partículas activas compuestas tras la actuación de un inhalador, en el que las partículas activas compuestas tienen untada sobre o fundida sobre sus superficies una cantidad de material aditivo en forma de partículas que se adhieren a las superficies de las partículas de material activo, en el que después de la etapa de molienda el diámetro aerodinámico másico medio de la partícula activa compuesta no es superior a 10 μm como se determina usando un impactador de líquido de múltiples etapas, y en el que el material aditivo comprende estearato de magnesio.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Procedimiento de fabricacion de partmulas para su uso en una composicion farmaceutica
La presente invencion se refiere a partmulas y a procedimientos de fabricacion de partmulas. En particular, la invencion se refiere a procedimientos de fabricacion de partmulas activas compuestas que comprenden un material farmaceuticamente activo para inhalacion.
Se conoce la administracion a pacientes de farmacos en forma de partmulas finas (partmulas activas). Por ejemplo, en administracion pulmonar una composicion de medicamento particulada es inhalada por el paciente. La administracion pulmonar es particularmente adecuada para medicamentos concebidos para la cura o el alivio de afecciones respiratorias, tales como asma, y para medicamentos que no son adecuados para ingestion por via oral, tales como ciertas macromoleculas biologicas. Los dispositivos conocidos para la administracion de farmacos al aparato respiratorio incluyen inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI) e inhaladores de polvo seco (DPI).
El tamano de las partmulas activas de es de gran importancia en la determinacion del sitio de absorcion. Con el fin de que las partmulas sean transportadas en profundidad a los pulmones, las partmulas deben ser muy finas, por ejemplo, tener un diametro aerodinamico masico medio inferior a 10 pm. Es probable que las partmulas que tienen diametros aerodinamicos superiores a 10 pm impacten con las paredes de la garganta y generalmente no lleguen al pulmon. Las partmulas que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de 5 pm a 0,5 pm se depositaran generalmente en los bronquiolos respiratorios, mientras que es probable que partmulas mas pequenas que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de 2 a 0,05 pm se depositen en los alveolos.
Sin embargo, tales partmulas pequenas son termodinamicamente inestables debido a su alta relacion de area superficial con respecto a volumen, lo cual proporciona un exceso significativo de energfa libre superficial y fomenta que las partmulas se aglomeren. En el inhalador, la aglomeracion de partmulas pequenas y la adherencia de las partmulas a las paredes del inhalador son problemas que hacen que las partmulas activas salgan del inhalador como grandes aglomerados o que no puedan salir del inhalador y queden adheridas al interior del inhalador.
En un intento por mejorar esa situacion, los polvos secos para su uso en inhaladores de polvo seco frecuentemente incluyen partmulas de un material de excipiente mezclado con las partmulas finas del material activo. Tales partmulas de material de excipiente pueden ser gruesas, por ejemplo, tener diametros aerodinamicos masicos medios superiores a 90 p (tales partmulas gruesas se denominan en lo que sigue partmulas de vehmulo) o pueden ser finas.
La etapa de dispersar las partmulas activas de otras partmulas activas y de partmulas de material de excipiente, si esta presente, para formar un aerosol de partmulas activas finas para inhalacion es significativa en la determinacion de la proporcion de la dosis de material activo que llega al sitio de absorcion deseado en los pulmones. Con el fin de mejorar la eficiencia de esa dispersion se conoce incluir en la composicion materiales aditivos. Se cree que tales materiales aditivos reducen las fuerzas de atraccion entre las partmulas, promoviendo asf su dispersion. Las composiciones que comprenden partmulas activas finas y materiales aditivos se desvelan en el documento WO 97/03649.
Las partmulas finas de material activo adecuadas para administracion pulmonar se han preparado frecuentemente por molienda, por ejemplo, molienda a chorro. Sin embargo, una vez que las partmulas alcanzan un tamano mmimo denominado en lo sucesivo el tamano cntico, se recombinan a la misma tasa que son o no son fracturadas eficazmente y, por tanto, el tamano no se reduce adicionalmente. Por tanto, la fabricacion de partmulas finas por molienda puede requerir mucho esfuerzo y hay factores que, por consiguiente, ponen lfmites al tamano mmimo de partmulas de material activo que puede lograrse en la practica por tales procedimientos de molienda.
La patente de EE.UU. N.° 5.506.203 desvela un procedimiento de tratamiento de un paciente en necesidad de tratamiento con insulina, que incluye las etapas de introducir en las vfas respiratorias inferiores del paciente una cantidad eficaz de una preparacion terapeutica en forma de un polvo seco que contiene (a) insulina y (b) un compuesto potenciador que potencia la absorcion de insulina en los pulmones del paciente.
El documento WO 00/33811 desvela partmulas de un aminoacido tal como leucina que pueden formarse a partir de un vapor de aminoacido, por ejemplo, por condensacion de aerosol, o secando por pulverizacion. Las partmulas de aminoacido tienen una densidad aparente de no superior a 0,1 gcm-3 o tienen una diametro aerodinamico masico medio de no superior a 10 pm o estan en forma de copos que tienen un espesor de no superior a 100 pm. Se dice que la inclusion de las partmulas de aminoacido en polvo para su uso en inhaladores de polvo seco mejora la fraccion respirable del material activo en el polvo.
Peart y col. 'Multicomponent particle interactions in dry powder aerosols', Pharmaceutical research, Springer New York LLC, US, vol. 14, no. 11-S, 1 enero de 1997, pagina S142/S143 desvelan investigaciones sobre la influencia de componentes terciarios, por ejemplo, estearato de magnesio, sobre las caractensticas y propiedades electrostaticas de formulaciones en polvo para inhalacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La presente invencion proporciona en un primer aspecto un procedimiento de fabricacion de partfculas activas compuestas segun las reivindicaciones 1-7, partfcula activa compuesta segun las reivindicaciones 8-12 y una composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 13-15.
El procedimiento de la invencion producira, en general, partfculas activas compuestas. Las partfculas activas compuestas son partfculas muy finas de material activo que tienen sobre sus superficies una cantidad del material aditivo. El material aditivo esta preferentemente en forma de un recubrimiento sobre las superficies de las partfculas de material activo. El recubrimiento puede ser un recubrimiento discontinuo. El material aditivo puede estar en forma de partfculas que se adhieren a las superficies de las partfculas de material activo. Como se explica mas adelante, al menos algunas de las partfculas activas compuestas pueden estar en forma de aglomerados.
Cuando las partfculas activas compuestas estan incluidas en una composicion farmaceutica, el material aditivo promueve la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la administracion de esa composicion a un paciente mediante actuacion de un inhalador (“Actuacion de un inhalador” se refiere al procedimiento durante el cual una dosis de polvo se saca de su posicion de descanso en el inhalador. Esa etapa tiene lugar despues de que el polvo haya sido cargado en el inhalador listo para su uso). Se ha encontrado que la eficacia de esa promocion de la dispersion es potenciada en comparacion con una composicion preparada por simple mezcla de partfculas de tamano similar de material activo con material aditivo.
La presencia del material aditivo sobre las superficies de las partfculas de material activo puede conferir propiedades de liberacion controlada o retardada y puede proporcionar una barrera a la humedad.
Tambien se ha encontrado que la molienda de las partfculas de material activo en presencia de un material aditivo produce partfculas significativamente mas pequenas y/o requiere menos tiempo y menos energfa que el procedimiento equivalente llevado a cabo en ausencia del material aditivo. Usando el procedimiento de la invencion ha sido posible producir partfculas activas compuestas que tienen un diametro aerodinamico masico medio (MMAD) o un diametro medio volumetrico (VMD) inferior a 1 pm. Frecuentemente no es posible preparar tales partfculas pequenas por otros procedimientos de molienda.
Se sabe que un procedimiento de molienda tendera a generar y aumentar el nivel de material amorfo sobre las superficies de las partfculas molidas haciendolas mas cohesivas. A diferencia, las partfculas activas compuestas de la invencion se encontraran frecuentemente menos cohesivas despues del tratamiento de molienda.
La palabra “molienda” como se usa en el presente documento se refiere a cualquier procedimiento mecanico que aplica fuerza suficiente a las partfculas de material activo que puede romper partfculas gruesas (por ejemplo, partfculas de diametro aerodinamico medio masico superior a 100 pm) a partfculas finas de diametro aerodinamico masico medio no superior a 50 pm o que aplica una fuerza compresiva relativamente controlada como se describe mas adelante en relacion con los procedimientos de Mecano-Fusion y Cyclomix (ciclo mezclado). Se ha encontrado que procedimientos tales como la mezcla que no aplican un alto grado de fuerza no son eficaces en el procedimiento de la invencion. Se cree que es debido a que se requiere un alto grado de fuerza para separar las partfculas individuales del material activo y para romper aglomerados fuertemente unidos de las partfculas activas de forma que se logre el mezclado eficaz y la aplicacion eficaz del material aditivo a las superficies de aquellas partfculas. Se cree que un aspecto especialmente deseable del procedimiento de molienda es que el material aditivo puede deformarse en la molienda y se embadurna de o se fusiona con las superficies de las partfculas activas. Sin embargo, debe entenderse que en el caso en el que las partfculas de material activo ya sean finas, por ejemplo, que tengan un diametro aerodinamico masico medio inferior a 20 p antes de la etapa de molienda, el tamano de aquellas partfculas no puede reducirse significativamente. Lo que es importante es que el procedimiento de molienda aplica un grado de fuerza o energfa suficientemente alto a las partfculas.
El procedimiento de la invencion implica generalmente poner las partfculas de aditivo en estrecho contacto con las superficies de las partfculas activas. Con el fin de lograr partfculas recubiertas se requiere un grado de mezcla intensiva para garantizar una rotura suficiente de aglomerados de ambos constituyentes, dispersion y distribucion homogenea de aditivo sobre las partfculas activas huesped.
Si las partfculas de aditivo son muy pequenas (normalmente < 1 micrometro), generalmente se requiere menos trabajo, en primer lugar ya que no se requiere romper o deformar, sino solo desaglomerar, distribuir e incorporar las partfculas de aditivo sobre la partfcula activa y en segundo lugar debido a las energfas superficiales naturalmente altas de tales partfculas de aditivo pequenas. Se sabe que cuando se mezclan dos componentes en polvo y los dos componentes se diferencian en tamano hay una tendencia a que las partfculas pequenas se adhieran a las partfculas grandes (para formar las llamadas 'mezclas ordenadas'). Las interacciones de Van der Waals de intervalo pequeno para tales componentes muy finos pueden ser suficientes para garantizar la adhesion. Sin embargo, cuando tanto las partfculas aditivas como activas son muy finas (por ejemplo, menos de 5 micrometres), se requerira un grado sustancial de mezclado para garantizar una rotura suficiente de aglomerados de ambos constituyentes, dispersion y distribucion homogenea de partfculas de aditivo sobre las partreulas activas como se observa anteriormente. En algunos casos puede ser insuficiente una simple adhesion por contacto y se requiere una incorporacion mas fuerte o fusion de partreulas de aditivo sobre partreulas activas para evitar la segregacion, o para potenciar la estructura y la funcionalidad del recubrimiento.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Si las partfculas de aditivo no son tan pequenas como para adherirse suficientemente por fuerzas de Van der Waals solas, o cuando hay ventajas para distorsionar e/o incorporar las partfculas de aditivo sustancialmente sobre la partfcula activa huesped, se requiere un mayor grado de energfa de la molienda. En este caso, las partfculas de aditivo debenan experimentar una fuerza suficiente para ablandar y/o romper, para distorsionar y para aplanarlas. Estos procedimientos son potenciados por la presencia de las partfculas activas relativamente mas duras que actuan de medio de molienda, ademas de una medio desaglomerante para tales procedimientos. Como consecuencia de este procedimiento, las partfculas de aditivo pueden envolverse alrededor de la partfcula activa de nucleo para formar un recubrimiento. Estos procedimientos tambien son potenciados por la aplicacion de una fuerza compresiva como se ha mencionado anteriormente.
Como consecuencia de la etapa de molienda, pueden formarse recubrimientos completos o parciales, continuos o discontinuos, porosos o no porosos. Los recubrimientos se originan a partir de una combinacion de partfculas activas y de aditivo. No son recubrimientos tales como aquellos formados por procedimientos en humedo que requieren la disolucion de uno o ambos componentes. En general, es probable que tales procedimientos de recubrimiento en humedo sean mas costosos y requieran mas tiempo que el procedimiento de molienda de la invencion y tambien sufren la desventaja de que es menos facil de controlar la localizacion y la estructura del recubrimiento.
Son adecuados una amplia gama de dispositivos y condiciones de molienda para su uso en el procedimiento de la invencion. Las condiciones de molienda, por ejemplo, intensidad y duracion de la molienda, debenan seleccionarse para proporcionar el grado requerido de fuerza. La molienda con bolas es un procedimiento preferido. La molienda centnfuga y planetaria con bolas son procedimientos especialmente preferidos. Alternativamente puede usarse un homogeneizador de alta presion en el que un fluido que contiene las partfculas es obligado a pasar a traves de una valvula de alta presion que produce condiciones de alto cizallamiento y turbulencia. Las fuerzas de cizallamiento sobre las partfculas, los impactos entre las partfculas y las superficies de las maquinas u otras partfculas y la cavitacion debida a la aceleracion del fluido pueden todos contribuir a la fractura de las partfculas y tambien pueden proporcionar una fuerza compresiva. Tales homogeneizadores pueden ser mas adecuados que los molinos de bolas para su uso en preparaciones a gran escala de las partfculas activas compuestas. Homogeneizadores adecuados incluyen homogeneizadores de alta presion EmulsiFlex que son capaces de presiones de hasta 4000 bar (400 MPa), homogeneizadores de alta presion Niro Soavi (que son capaces de presiones de hasta 2000 bar (200 MPa)) y microfluidizadores Microfluidics (presion maxima 2750 bar (275 MPa)). La etapa de molienda puede implicar alternativamente un molino de medios de alta energfa o un molino de perlas agitador, por ejemplo, el molino de medios de alta energfa Netzch, o el molino DYNO (Willy A. Bachofen AG, Suiza). Alternativamente, la molienda puede ser un procedimiento de alta energfa de recubrimiento en seco tal como un sistema Mechano-Fusion (Hosokawa Micron Ltd) o un Hybridizer (Nara). Otros dispositivos de molienda posibles incluyen molinos de chorro de aire, molinos de puas, molinos de martillos, molinos de cuchillas, molinos ultracentnfugos y molinos de pistilo y mortero.
Procedimientos especialmente preferidos son aquellos que implican los instrumentos Mechano-Fusion, Hybridiser y Cyclomix.
Preferentemente, la etapa de molienda implica la compresion de la mezcla de partfculas activas y de aditivo en un espacio (o ranura) de anchura predeterminada fija (por ejemplo, como se describe mas adelante en los procedimientos con Mechano-Fusion y Cyclomix).
Algunos procedimientos de molienda preferidos se describiran ahora en mayor detalle.
Mechano-Fusion:
Como sugiere el nombre, este procedimiento de recubrimiento en seco esta disenado para fusionar mecanicamente un primer material sobre un segundo material. El primer material es generalmente mas pequeno y/o mas blando que el segundo. Los principios de trabajo de Mechano-Fusion y Cyclomix son distintos de las tecnicas de molienda alternativas en que tienen una interaccion particular entre el elemento interno y la pared del recipiente y se basan en proporcionar energfa por una fuerza compresiva controlada y sustancial.
Las partfculas activas finas y las partfculas de aditivo se alimentan al recipiente accionado por Mechano-Fusion en el que se son sometidas a una fuerza centnfuga y son presionadas contra la pared interna del recipiente. El polvo es comprimido entre el espacio fijo de la pared del tambor y un elemento interno curvo con alta velocidad relativa entre el tambor y el elemento. La pared interna y el elemento curvo forman juntos un espacio o ranura en el que las partfculas se presionan juntas. Como resultado, las partfculas experimentan fuerzas de cizallamiento muy altas y tensiones compresivas muy fuertes ya que son atrapadas entre la pared interna del tambor y el elemento interno (que tiene una mayor curvatura que la pared interna del tambor). Las partfculas colisionan violentamente entre sf con energfa suficiente para calentar y ablandar localmente, romper, distorsionar, aplanar y envolver las partfculas de aditivo alrededor de la partfcula de nucleo para formar un recubrimiento. La energfa es generalmente suficiente para romper aglomerados y puede producirse algun grado de reduccion de tamano de ambos componentes. La incorporacion y la fusion de partfculas de aditivo sobre las partfculas activas puede producirse, y puede facilitarse, por las diferencias relativas en la dureza (y opcionalmente tamano) de los dos componentes. Tanto el recipiente externo como el elemento interno pueden girar para proporcionar el movimiento relativo. El espacio entre estas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
superficies es relativamente pequeno, y es normalmente inferior a 10 mm y es preferentemente inferior a 5 mm, mas preferentemente inferior a 3 mm. Este espacio es fijo y, por consiguiente, conduce a un mejor control de la energfa compresiva que se proporciona en algunas otras formas del molino tales como molinos de bolas y de medios. Por tanto, en general, no esta presente el impacto de las superficies de medios de molienda, de manera que se minimizan el desgaste y, por consiguiente, la contaminacion. La velocidad de rotacion puede estar en el intervalo de 200 a 10.000 rpm. Un rascador tambien puede estar presente para romper cualquier formacion de material endurecido en la superficie del recipiente. Esto es particularmente ventajoso si se usan materiales de partida cohesivos finos. La temperatura local puede controlarse usando una camisa de calentamiento/refrigeracion ensamblada en las paredes del recipiente de tambor. El polvo puede recircularse por el recipiente.
Procedimiento con Cyclomix (Hosokawa Micron):
El Cyclomix comprende un recipiente conico estacionario con un eje de rapida rotacion con paletas que se mueven proximas a la pared. Debido a la alta velocidad rotacional de las paletas, el polvo es conducido hacia la pared, y como resultado la mezcla experimenta fuerzas de cizallamiento y tensiones compresivas muy altas entre la pared y la paleta. Tales efectos son similares a la Mechano-Fusion como se ha descrito anteriormente y pueden ser suficientes para calentar y ablandar localmente, para romper, distorsionar, aplanar y envolver las partfculas de aditivo alrededor de las partfculas activas para formar un recubrimiento. La energfa es suficiente para romper aglomerados y tambien puede producirse algun grado de reduccion de tamano de ambos componentes dependiendo de las condiciones y del tamano y la naturaleza de las partfculas.
Procedimiento con Hybridiser:
Este es un procedimiento en seco que puede describirse como una incorporacion de producto o formacion de pelfcula de un polvo sobre otro. Las partfculas activas finas y las partfculas de aditivo finas o ultrafinas se alimentan a un sistema de premezcla de mezcladora convencional de alto cizallamiento para formar una mezcla ordenada. Entonces, este polvo se alimenta al Hybridiser. El polvo se somete a impacto a velocidad ultra-alta, compresion y cizallamiento ya que es impactado por las cuchillas en un rotor de alta velocidad dentro de un recipiente del estator, y es recirculado dentro del recipiente. Las partfculas activas y de aditivo colisionan entre sf Velocidades tfpicas de rotacion estan en el intervalo de 5.000 a 20.000 rpm. Las partfculas de aditivo finas relativamente blandas experimentan una fuerza de impacto suficiente para ablandar, romper, distorsionar, aplanar y envolverse alrededor de la partfcula activa para formar un recubrimiento. Tambien puede haber algun grado de incorporacion en la superficie de las partfculas activas.
Otros procedimientos preferidos incluyen molinos de bolas y de medios de alta energfa que tambien pueden proporcionar la alta fuerza de cizallamiento deseada y tensiones compresivas entre superficies, aunque como el espacio no esta controlado, el procedimiento de recubrimiento puede estar menos bien controlado que para la molienda con Mechano-Fusion y pueden producirse algunos problemas tales como un grado de reaglomeracion no deseado. Estos molinos de medios pueden ser de naturaleza rotacional, vibratoria, agitacional, centnfuga o planetaria.
Se ha observado en algunos casos que cuando las partfculas activas con material aditivo se muelen con bolas no se produce un polvo fino. En su lugar, el polvo se compacto sobre las paredes del molino por la accion del molino. Esto ha inhibido la accion de molienda y ha prevenido la preparacion de las partfculas activas compuestas. Ese problema se produjo particularmente cuando se usaron ciertos materiales aditivos, en casos en los que el material aditivo estaba presente en pequenas proporciones (normalmente <2 %), en casos en los que las bolas de molienda eran relativamente pequenas (normalmente <3 mm), en casos en los que la velocidad de molienda era demasiado lenta y cuando las partfculas de partida eran demasiado finas. Para evitar que se produzca esto es ventajoso moler con bolas en un medio lfquido. El medio lfquido reduce la tendencia a la compactacion, ayuda en la dispersion del material aditivo y mejora cualquier accion de molienda.
Se ha encontrado que es preferible usar un gran numero de bolas de molienda finas en vez de menos bolas pesadas. Las bolas mas finas realizan una accion de comolienda mas eficiente. Preferentemente, las bolas tienen un diametro inferior a 5 mm, ventajosamente inferior a 2 mm. Se prefieren medios lfquidos que no disuelven el material activo y que evaporan rapidamente y completamente, por ejemplo, lfquidos no acuosos tales como eter dietflico, acetona, ciclohexano, etanol, isopropanol o diclorometano. Se prefieren medios lfquidos que son no inflamables, por ejemplo, diclorometano e hidrocarburos fluorados, especialmente hidrocarburos fluorados que son adecuados para su uso como propulsores en inhaladores.
Los molinos de pistilo y mortero son otros molinos que tambien proporcionan una fuerza de cizallamiento muy alta y tensiones compresivas entre superficies.
Tambien pueden usarse molinos Mechano-Micros y Micros fabricados por Nara (en los que las partfculas son comprimidas girando anillos de trituracion). Tambien pueden usarse molinos denominados mezcladoras por impacto, molinos de desgaste, molinos de puas y molinos de disco.
El diametro aerodinamico masico medio de las partfculas de material activo puede reducirse sustancialmente durante la etapa de molienda, especialmente cuando el material activo este en forma de partfculas gruesas antes de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
la etapa de molienda. El diametro aerodinamico masico medio (MMAD) de las partfculas de material activo puede reducirse al menos el 10 %, al menos el 50 % o al menos el 70 % durante la etapa de molienda dependiendo de las condiciones de molienda y la MMAD de las partfculas activas antes de la etapa de molienda.
Ventajosamente, despues de la etapa de molienda, la MMAD de las partfculas activas es inferior a 9 pm, preferentemente inferior a 4 pm y mas preferentemente inferior a 2 pm.
De un modo similar, cuando el material aditivo esta en forma de partfculas gruesas antes de la etapa de molienda, su MMAD se reducira sustancialmente durante la etapa de molienda. La MMAD de las partfculas de material aditivo puede reducirse al menos el 10 %, al menos el 50 % o al menos el 70 % durante la etapa de molienda, dependiendo de las condiciones de molienda y de la MMAD de las partfculas de material aditivo antes de la etapa de molienda. El tamano de las partfculas de aditivo despues de la etapa de molienda es preferentemente significativamente inferior al tamano de las partfculas activas para permitir que los materiales aditivos recubran mas eficazmente las superficies de las partfculas activas. En la practica es probable que esa diferencia de tamano entre las partfculas activas y las partfculas de aditivo se logre como consecuencia de la molienda debido a que el material aditivo se fracturara o deformara normalmente mas facilmente que el material activo y asf se rompera en partfculas mas pequenas que el material activo. Como se ha hecho notar anteriormente, las partfculas de material aditivo se embadurnan sobre o se fusionan con las superficies de las partfculas de material activo, formandose asf un recubrimiento que puede ser sustancialmente continuo o discontinuo. Si el recubrimiento es discontinuo, cubre preferentemente, en promedio, al menos el 50 % (es decir, al menos el 50 % del area superficial total de las partfculas activas se cubrira por el material aditivo), mas ventajosamente al menos el 70 % y lo mas preferentemente al menos el 90 % de las superficies de las partfculas activas. El recubrimiento es preferentemente en promedio inferior a 1 pm, mas preferentemente inferior a 0,5 pm y lo mas preferentemente inferior a 200 nm de espesor.
La etapa de molienda puede llevarse a cabo en un recipiente cerrado, por ejemplo, en un molino de bolas o un dispositivo de Mechano-Fusion. El uso de un recipiente cerrado evita la perdida de partfculas ultrafinas o vapor del material aditivo que se ha encontrado que se produce en la molienda a chorro u otros procedimientos abiertos. Preferentemente, la molienda no es molienda por chorro (micronizacion).
La molienda puede ser molienda en humedo, es decir, la etapa de molienda puede llevarse a cabo en presencia de un lfquido. Ese medio lfquido puede tener alta o baja volatilidad y de cualquier contenido de solido en tanto que no disuelva las partfculas activas a ningun grado significativo y su viscosidad no sea tan alta que evite la molienda eficaz. El medio lfquido es preferentemente no acuoso. El lfquido es preferentemente uno en el que el material aditivo es sustancialmente insoluble, pero puede ser aceptable algun grado de solubilidad siempre que haya suficiente material aditivo presente de forma que queden partfculas de material aditivo sin disolver. La presencia de un medio lfquido ayuda a evitar la compactacion de las partfculas de material activo en las paredes del recipiente y tambien puede permitir la extension mas uniforme del material aditivo sobre la superficie de las partfculas de material activo con respecto a la molienda en seco.
Se ha encontrado que las tecnicas de Mechano-Fusion y Cyclomix citadas anteriormente proporcionan frecuentemente las partfculas activas compuestas como partfculas activas compuestas individuales, es decir, sin aglomerar. Esto es a diferencia de procedimientos menos controlados tales como la molienda con bolas, que se ha encontrado que frecuentemente produce las partfculas activas compuestas en forma de partfculas activas compuestas aglomeradas.
El diametro aerodinamico masico medio de las partfculas activas compuestas es no mas de 10 pm, y ventajosamente de no mas de 5 pm, mas preferentemente no mas de 3 pm y lo mas preferentemente no mas de 1 pm. Por consiguiente, ventajosamente al menos el 90 % en peso de las partfculas activas compuestas tienen un diametro de no mas de 10 pm, ventajosamente de no mas de 5 pm, preferentemente de no mas de 3 pm y mas preferentemente de no mas de 1 pm. Ventajosamente, despues de la etapa de molienda, las partfculas activas seran de un tamano adecuado para inhalacion a la parte deseada del pulmon, por ejemplo, teniendo una MMAD en el intervalo de 3 a 0,1 pm para la absorcion en el pulmon profundo, 5 a 0,5 pm para la absorcion en los bronquiolos respiratorios, 10 a 2 pm para la administracion al aparato respiratorio superior y 2 a 0,05 pm para la administracion a los alveolos. Por consiguiente, ventajosamente, el diametro de al menos el 90 % en peso de las partfculas activas compuestas tiene un diametro aerodinamico en el intervalo de 3 a 0,1 pm, preferentemente de 5 a 0,5 pm, ventajosamente de 10 a 2 pm, y especialmente ventajosamente de 2 a 0,05 pm. La MMAD de las partfculas activas no sera normalmente inferior a 0,01 pm.
Como se ha mencionado anteriormente, las partfculas activas compuestas producidas despues de la etapa de molienda pueden ser de un tamano adecuado para la administracion a la parte deseada del aparato respiratorio.
Sin embargo, las partfculas activas compuestas pueden ser mas pequenas que el tamano adecuado o al menos algunas de las partfculas activas compuestas pueden estar, despues de la etapa de molienda, en forma de aglomerados que son mayores que el tamano adecuado. Por tanto, el procedimiento tambien comprende, despues de la etapa de molienda, una etapa de procesamiento en la que se cambia el grado de aglomeracion de las partfculas activas compuestas. La etapa de procesamiento puede ser una de etapa aglomeracion en la que las partfculas de material activo se aglomeran para formar partfculas activas compuestas aglomeradas. De esta forma
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
pueden producirse aglomerados de un tamano adaptado al requisito. Aunque puede usarse cualquier procedimiento de aglomeracion, por ejemplo, granulacion, preferentemente, las partfculas activas compuestas se aglomeran en una etapa de secado (como se describe mas adelante) para formar partfculas activas compuestas aglomeradas. Preferentemente, la etapa de aglomeracion es una etapa de secado por pulverizacion. Las condiciones de secado por pulverizacion pueden seleccionarse para producir gotitas que tienen un tamano deseado en el intervalo de 1000 pm a 0,5 pm. El tamano de los aglomerados producidos dependera en gran parte de la concentracion de las partfculas activas compuestas en la alimentacion del espray y el tamano de gotitas. En la alimentacion del espray pueden incluirse otros materiales, por ejemplo, aglutinantes. Si la etapa de molienda implica molienda en humedo, la suspension puede secarse por pulverizacion directamente despues de la etapa de molienda. La aglomeracion tambien puede realizarse en una secadora o granulador de lecho fluidizado.
Si, despues de la etapa de molienda, al menos algunas de las partfculas activas compuestas estan en forma de aglomerados y se desea romper aquellos aglomerados o reducir su tamano, la etapa de procesamiento puede ser una etapa de desaglomeracion. La etapa de desaglomeracion puede implicar la rotura mecanica de los aglomerados no deseados, por ejemplo, haciendo que pasen a traves de un tamiz o sometiendolos a un tratamiento en un lecho fluidizado en seco, un molino de chorro, un molino de bolas u otra forma de dispositivo de molienda. La intensidad y/o la duracion de esa etapa de tratamiento sera, en general, menor que la etapa de molienda. La etapa de desaglomeracion tambien puede ser una etapa de secado por pulverizacion debido a que, aunque el secado por pulverizacion como etapa de secado es particularmente util en la preparacion de partfculas activas compuestas aglomeradas, mediante un control apropiado de las condiciones es posible producir las partfculas activas compuestas en gran parte como partfculas individuales en vez de como aglomerados.
La expresion “partfculas activas compuestas aglomeradas” se refiere a partfculas que consisten en mas de una partfcula activa compuesta, estando aquellas partfculas activas compuestas adheridas entre sf. Si las partfculas aglomeradas son para inhalacion tendran preferentemente una MMAD que hace que sean adecuadas para la deposicion en la parte deseada del pulmon.
Preferentemente, el procedimiento comprende, despues de la etapa de molienda, una etapa de secado en la que una mezcla de las partfculas activas compuestas y un lfquido se seca para eliminar el lfquido. La mezcla puede estar en forma de una suspension. Durante la etapa de secado, especialmente cuando se usa secado por pulverizacion, el grado de aglomeracion de las partfculas activas compuestas puede cambiar, en cuyo caso la etapa de secado es la misma etapa que la etapa de procesamiento mencionada anteriormente. Sin embargo, la etapa de secado puede incluirse por otros motivos, por ejemplo, cuando la molienda es molienda en humedo y se desea producir partfculas activas compuestas como un polvo seco.
La etapa de secado puede implicar filtracion seguida de secado, o evaporacion del lfquido. Preferentemente, la etapa de secado es una etapa de secado por pulverizacion. Alternativamente, el lfquido puede evaporarse lentamente o la etapa de secado puede ser una etapa de liofilizacion.
La molienda es preferentemente en seco, es decir, no hay lfquido presente durante la molienda y la mezcla que va a molerse esta en forma de una partfcula seca. En ese caso puede anadirse lfquido despues de la etapa de molienda, normalmente con el fin de usar una etapa de secado para formar partfculas activas compuestas aglomeradas, como se ha descrito anteriormente.
Ventajosamente, la etapa de molienda se lleva a cabo a una temperatura reducida, por ejemplo, inferior a 10°C y preferentemente inferior a 0°C. Tales condiciones de temperatura baja pueden aumentar la eficiencia de la etapa de molienda y/o reducir la descomposicion del material activo.
La cantidad optima de material aditivo dependera de la composicion qrnmica y otras propiedades del material aditivo y de la naturaleza del material activo y/o material de excipiente. En general, la cantidad de material aditivo en las partfculas compuestas no sera superior al 60 % en peso, basado en el peso del material activo y/o material de excipiente. Sin embargo, se cree que para la mayona de los materiales aditivos la cantidad de material aditivo debena estar en el intervalo del 40 % al 0,25 %, preferentemente del 30 % al 0,5 %, mas preferentemente del 20 % al 2 %, basado en el peso total del material aditivo y el material activo que se muele. En general, la cantidad de material aditivo es al menos el 0,01 % en peso basado en el peso del material activo.
Las expresiones “partfculas de aditivo” y “partfculas de material aditivo” se usan indistintamente en el presente documento. Las partfculas de aditivo comprenden uno o mas materiales aditivos. Preferentemente, las partfculas de aditivo consisten esencialmente en el material aditivo.
Ventajosamente, el material aditivo es un material antiadherente y tendera a disminuir la cohesion entre las partfculas activas compuestas y entre las partfculas activas compuestas y cualquier otra partfcula presente en la composicion farmaceutica.
Ventajosamente, el material aditivo es un agente antifriccion (deslizante) y dara una mejor fluidez de la composicion farmaceutica en, por ejemplo, un inhalador de polvo seco que conducira a una mejor reproducibilidad de la dosis.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Cuando se hacer referencia a un material antiadherente, o a un agente antifriccion, la referencia es para incluir aquellos materiales que pueden disminuir la cohesion entre las partfculas, o que tenderan a mejorar la fluidez del polvo en un inhalador, aun cuando no puedan denominarse normalmente en lo sucesivo material antiadherente o agente antifriccion. Por ejemplo, la leucina es un material antiadherente como se define en el presente documento y generalmente se cree que es un material antiadherente, pero la lecitina tambien es un material antiadherente como se define en el presente documento, aun cuando generalmente no se cree que sea un antiadherente, debido a que tendera a disminuir la cohesion entre las partfculas activas compuestas y entre las partfculas activas compuestas y cualquier otra partfcula presente en la composicion farmaceutica.
El material aditivo puede incluir una combinacion de uno o mas materiales.
Se apreciara que la composicion qmmica del material aditivo es de particular importancia. Se desvela en el presente documento, el material aditivo es una sustancia animal o vegetal que se produce naturalmente.
Ventajosamente, el material aditivo incluye uno o mas compuestos seleccionados de aminoacidos y derivados de los mismos y peptidos y derivados de los mismos. Los aminoacidos, peptidos y derivados de peptidos son fisiologicamente aceptables y dan liberacion aceptable de las partfculas activas con la inhalacion.
Es particularmente ventajoso que el material aditivo comprenda aminoacidos. El material aditivo puede comprender uno o mas de cualquiera de los siguientes aminoacidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina. El aditivo puede ser una sal o un derivado de un aminoacido, por ejemplo, aspartamo o acesulfamo K. Preferentemente, las partfculas de aditivo consisten sustancialmente en un aminoacido, mas preferentemente en leucina, ventajosamente L-leucina. Tambien pueden usarse las formas D y DL. Como se indica anteriormente, se ha encontrado que la leucina da una dispersion particularmente eficiente de las partfculas activas con la inhalacion.
El material aditivo puede incluir una o mas sustancias solubles en agua. Esto ayuda en la absorcion de la sustancia por el cuerpo si el aditivo llega al pulmon inferior. El material aditivo puede incluir iones dipolares, que pueden ser iones dipolares.
Alternativamente, el material aditivo puede comprender un fosfolfpido o un derivado del mismo. Se ha encontrado que la lecitina es un buen material para el material aditivo.
Preferentemente, el material aditivo comprende un estearato metalico o un derivado del mismo, por ejemplo, estearilfumarato de sodio o estearil-lactilato de sodio. Ventajosamente, el material aditivo comprende un estearato metalico. Por ejemplo, estearato de cinc, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio o estearato de litio. El material aditivo comprende estearato de magnesio.
El material aditivo puede incluir uno o mas materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en el estado solido que pueden ser solubles en agua, por ejemplo, lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo, acidos grasos en estado solido tales como acido oleico, acido laurico, acido palmttico, acido estearico, acido erucico, acido behenico o derivados (tales como esteres y sales) de los mismos tales como behenato de glicerilo. Ejemplos espedficos de tales materiales son: fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de tensioactivos pulmonares naturales y sinteticos; acido laurico y sus sales, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio; trigliceridos tales como Dynsan 118 y Cutina HR; y esteres de azucar en general.
Otros materiales aditivos posibles incluyen benzoato sodico, aceites hidrogenados que son solidos a temperatura ambiente, talco, dioxido de titanio, dioxido de aluminio, dioxido de silicio y almidon.
El material aditivo comprende preferentemente uno o mas materiales seleccionados del grupo que consiste en aminoacidos, lecitinas, fosfolfpidos, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo y estearatos metalicos.
Las expresiones “partfculas activas” y “partfculas de material activo” se usan indistintamente en el presente documento. Las partfculas activas citadas en la memoria descriptiva comprenderan uno o mas agentes farmacologicamente activos. Las partfculas activas consisten ventajosamente esencialmente en uno o mas agentes farmacologicamente activos. Agentes farmacologicamente activos adecuados pueden ser materiales para uso terapeutico y/o profilactico. Los agentes activos que pueden incluirse en la formulacion incluyen aquellos productos que normalmente se administran oralmente por inhalacion para el tratamiento de enfermedad tal como enfermedad respiratoria, por ejemplo, 13-agonistas.
Las partfculas activas pueden comprender al menos un ^2-agonista, por ejemplo, uno o mas compuestos seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formetorol. Si se desea, las partfculas activas pueden comprender mas de uno de aquellos agentes activos, siempre que sean compatibles entre sf en condiciones de almacenamiento y uso. Preferentemente, las partfculas activas son partfculas de sulfato de salbutamol. Debe entenderse que las referencias en el presente documento a cualquier agente activo incluyen cualquier derivado fisiologicamente aceptable. En el caso de los ^2-agonistas mencionados anteriormente, los derivados fisiologicamente aceptables incluyen especialmente sales, que incluyen sulfatos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las partfculas activas pueden ser partfculas de bromuro de ipratropio.
Las partfculas activas pueden incluir un esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. El principio activo puede incluir una cromona que puede ser cromoglicato de sodio o nedocromilo. El principio activo puede incluir un antagonista del receptor de leucotrieno.
Las partfculas activas pueden incluir un hidrato de carbono, por ejemplo, heparina.
Las partfculas activas pueden comprender ventajosamente un agente farmacologicamente activo para uso sistemico y ventajosamente pueden absorberse en el aparato circulatorio por los pulmones. Por ejemplo, las partfculas activas pueden comprender peptidos o polipeptidos tales como DNasa, leucotrienos o insulina. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden tener en particular aplicacion en la administracion de insulina a pacientes diabeticos, preferentemente evitando tecnicas de administracion normalmente invasivas usadas para ese agente. Las partfcuias activas compuestas tambien podnan usarse para la administracion local de otros agentes, por ejemplo, para el alivio de dolor (por ejemplo, analgesicos tales como Fentanyl o dihidroergotamina que se usa para el tratamiento de migrana), actividad anticancerosa, antivmcos, antibioticos o la administracion local de vacunas al tracto respiratorio.
Aunque frecuentemente se deseara obtener las partfculas activas compuestas en forma seca como se ha descrito anteriormente, cuando la composicion farmaceutica es una que comprenda un lfquido, por ejemplo, como propulsor, puede ser preferible que las partfculas activas se muelan en presencia de ese lfquido y omitir la etapa de secado, usando simplemente la suspension de las partfculas activas compuestas en el lfquido como componente en la composicion farmaceutica. Por tanto, por ejemplo, si la composicion farmaceutica es para su uso en un pMDI, las partfculas activas y el material aditivo pueden molerse en presencia de propulsor lfquido (a presion o por debajo de la temperatura ambiente si fuera necesario). La suspension resultante puede usarse directamente en un pMDI o pueden anadirse materiales adicionales, por ejemplo, mas propulsor, tensioactivos o codisolventes.
Por consiguiente, la invencion tambien proporciona en una realizacion un procedimiento de preparacion de partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica, comprendiendo el procedimiento una etapa de molienda en la que partfculas de material activo se muelen en presencia de un lfquido y un material aditivo que es adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la descarga de un dispositivo de administracion.
Preferentemente, el lfquido comprende un propulsor adecuado para su uso en un pMDI. Propulsores adecuados incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (difluoroclorometano), HCFC-123 (diclorotrifluoroetano), HCFC- 124 (clorotetrafluoroetano), eter dimetflico, propano, n-butano, isobutano, HFA-125 (pentafluoroetano) y HFA-152 (difluoroetano).
Sin embargo, si se desean aislar las partfculas activas compuestas secas (o aglomerados de las mismas), el procedimiento tambien puede incluir una etapa de secado, preferentemente una etapa de secado por pulverizacion. Por consiguiente, en otra realizacion, la invencion proporciona un procedimiento de preparacion de partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica, comprendiendo el procedimiento una etapa de molienda en humedo en la que las partfculas de material activo se muelen en presencia de un lfquido y un material aditivo que es adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la descarga de un dispositivo de administracion; y una etapa de secado en la que el lfquido se elimina.
Como se ha explicado anteriormente, las condiciones de la etapa de secado, que es preferentemente una etapa de secado por pulverizacion, pueden elegirse tanto para proporcionar partfculas activas compuestas aglomeradas de un tamano deseado como para proporcionar partfculas sustancialmente sin aglomerar, es decir, partfculas activas compuestas individuales.
En algunos casos puede ser preferible realizar la etapa de molienda en ausencia de lfquido (molienda en seco). Las partfculas activas compuestas pueden entonces aglomerarse mezclando con un lfquido y secarse para dar partfculas activas compuestas aglomeradas. Por consiguiente, en otra realizacion, la invencion proporciona un procedimiento de preparacion de partfculas activas compuestas aglomeradas para su uso en una composicion farmaceutica, comprendiendo el procedimiento: una etapa de molienda en seco en la que partfculas de material activo se muelen en presencia de un material aditivo que es adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la descarga de un dispositivo de administracion; y una etapa de aglomeracion en la que las partfculas activas compuestas se mezclan con un lfquido y la mezcla se seca para eliminar el lfquido.
La invencion tambien proporciona partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica, preferentemente una composicion farmaceutica para inhalacion, mas preferentemente un polvo para un inhalador de polvo seco.
La invencion tambien proporciona partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica, comprendiendo cada partfcula activa compuesta una partfcula de material activo y material aditivo sobre la superficie de esa partfcula de material activo, teniendo las partfculas activas compuestas un diametro aerodinamico masico medio no superior a 2 pm, siendo el material aditivo adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la descarga de un dispositivo de administracion. Preferentemente, las partfculas activas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
compuestas tienen una MMAD no superior a 1 pm, especialmente ventajosamente no superior a 0,5 pm. Como se observa anteriormente, las partfculas compuestas pueden estar en forma de partfculas compuestas aglomeradas.
La MMAD se determina usando un impactador de lfquido de multiples etapas. Los diametros medios volumetricos y las mediciones de la proporcion de partfculas que tienen un diametro inferior a un cierto valor pueden determinarse por el procedimiento de dispersion de luz laser de Malvern.
De forma ventajosa, las partfculas activas compuestas no comprenden cantidades significativas (mas del 10 % en peso) de un polfmero de un tipo que tiana que las partfculas se volvieran pegajosas. Tales polfmeros incluyen polfmeros de un acido alfa-hidroxicarboxflico, por ejemplo, acido polilactico, copolfmeros de acido lactico y copolfmeros de bloque tales como copolfmeros de bloque de oxido de etileno/oxido de propileno o poloxaminas.
La invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende partfculas activas compuestas. Preferentemente, la composicion farmaceutica es un polvo seco y es adecuada para su uso en un inhalador de polvo seco. Tales composiciones farmaceuticas pueden comprender esencialmente solo las partfculas activas compuestas o pueden comprender componentes adicionales tales como partfculas de vetnculo y aromatizantes. Las partfculas de vetnculo pueden ser de cualquier material de excipiente aceptable o combinacion de materiales. Por ejemplo, las partfculas de vetnculo pueden estar compuestas por uno o mas materiales seleccionados de alcoholes de azucar, polioles y azucares cristalinos. Otros vetnculos adecuados incluyen sales inorganicas tales como cloruro sodico y carbonato calcico, sales organicas tales como lactato sodico y otros compuestos organicos tales como polisacaridos y oligosacaridos. Ventajosamente, las partfculas de vetnculo son de un poliol. En particular, las partfculas de vetnculo pueden ser partfculas de azucar cristalina, por ejemplo, manitol, dextrosa o lactosa. Preferentemente, las partfculas de vetnculo son de lactosa.
Ventajosamente, sustancialmente todas las partfculas de vetnculo (en peso) tienen un diametro que se encuentra entre 20 pm y 1000 pm, mas preferentemente 50 pm y 1000 pm. Preferentemente, el diametro de sustancialmente todas las partfculas de vetnculo (en peso) es inferior a 355 pm y se encuentra entre 20 pm y 250 pm. Preferentemente, al menos el 90 % en peso de las partfculas de vetnculo tiene un diametro entre 60 pm y 180 pm. El diametro relativamente grande de las partfculas de vetnculo mejora la oportunidad de que otras partfculas mas pequenas se unan a las superficies de las partfculas de vetnculo y se proporcionen buenas caractensticas de fluidez y de arrastre y liberacion mejorada de las partfculas activas en las vfas respiratorias para aumentar la deposicion de las partfculas activas en el pulmon inferior.
La relacion a la que las partfculas de vetnculo (si estan presentes) y las partfculas activas compuestas se mezclan dependera, por supuesto, del tipo de dispositivo de intialador usado, del tipo de partfcula activa usada y de la dosis requerida. Las partfculas de vetnculo pueden estar presentes en una cantidad de al menos el 50 %, mas preferentemente del 70 %, ventajosamente del 90 % y lo mas preferentemente del 95 % basado en el peso combinado de las partfculas activas compuestas y las partfculas de vetnculo.
Si las partfculas de vetnculo estan incluidas en la composicion farmaceutica, esa composicion tambien incluye preferentemente partfculas de excipiente pequenas que tienen, por ejemplo, un tamano de partfcula entre 5 y 20 pm. Preferentemente, las partfculas de excipiente pequenas estan presentes en una cantidad del 1 % al 40 %, mas preferentemente del 5 % al 20 % basado en el peso de las partfculas de vetnculo.
Las composiciones para su uso en un intialador de polvo seco que incluyen partfculas de vetnculo incluiran preferentemente al menos el 2 %, mas preferentemente al menos el 5 % y lo mas preferentemente al menos el 10 % en peso de las partfculas activas compuestas basado en la masa total de la composicion. Las partfculas activas compuestas son especialmente adecuadas para composiciones de polvo seco que no incluyen cantidades significativas de parttculas de vetnculo y en tales composiciones las partfculas activas compuestas estaran preferentemente presentes en una proporcion de al menos el 60 %, mas preferentemente de al menos el 80 % en peso basado en el peso total de la composicion.
La composicion farmaceutica puede comprender un propulsor y ser adecuado para su uso en un intialador presurizado de dosis medida.
La invencion tambien proporciona el uso de un material aditivo como una ayuda de molienda en la molienda de partfculas de material activo. El termino ayuda de molienda debena entenderse para referirse a una sustancia que reduce la cantidad de energfa requerida para moler las partfculas de material activo y/o material de excipiente.
Atiora se describiran realizaciones de la invencion para los fines de ilustracion solo con referencia a las figuras en las que:
Las Figuras 1 y 2 son micrograffas electronicas de barrido de las partfculas activas compuestas del Ejemplo 1; la Figura 3 es una micrograffa electronica de barrido de las partfculas activas compuestas del Ejemplo 1a; la Figura 4 es una micrograffa electronica de barrido de las partfculas compuestas del Ejemplo 2; la Figura 5 es una micrograffa electronica de barrido de la misma muestra de partfculas mostrada en la Figura 4 pero a un mayor aumento;
la Figura 6 es una micrograffa electronica de barrido de las partfculas compuestas del Ejemplo 3;
5
10
15
20
25
30
35
40
la Figura 7 es una micrograffa electronica de barrido de la misma muestra de parffculas mostrada en la Figura 6 pero a un mayor aumento;
la Figura 8 es un dibujo esquematico de parte de una maquina de Mechano-Fusion; y
las Figuras 9 y 10 son electromicrograffas de parffculas activas compuestas segun la invencion que comprenden sulfato de salbutamol y estearato de magnesio en una relacion de 19:1 (Ejemplo 4).
Todos los porcentajes son en peso, a menos que se indique en contra.
Ejemplo 1
5 g de sulfato de salbutamol micronizado (distribucion del tamano de parffcula: 1 a 5 pm) y 0,5 g de estearato de magnesio se anadieron a un recipiente de molienda de acero inoxidable de 50 cm3 junto con 20 cm3 de diclorometano y 124 g de bolas de acero inoxidable de 3 mm. La mezcla se molio a 550 rpm en un molino centfffugo Retsch S100 durante 5 horas. El polvo se recupero secando y tamizando para eliminar las molas del molino. En la Figura 1 se muestra una micrograffa electronica del polvo. Esto se repitio 3 veces usando leucina en lugar del estearato de magnesio y en la Figura 2 se muestra una micrograffa electronica del polvo. Los polvos mostrados en las Figuras 1 y 2 parecen tener parffculas en el intervalo de tamano de 0,1 a 0,5 pm.
Ejemplo 1a
Se combinaron sulfato de salbutamol micronizado y estearato de magnesio como parffculas en una suspension en la relacion 10:1 en propanol. Esta suspension se proceso en un homogeneizador de alta presion Emulsiflex C50 durante 5 pases secuenciales a traves del sistema a 25.000 psi (172,4 MPa). Entonces, este material seco se recupero evaporando el propanol. Las parffculas se muestran en la Figura 3.
Ejemplo 2
Se encontro que, al secar, el polvo preparado en el Ejemplo 1 que inclrna estearato de magnesio como material aditivo formaba ensamblajes de parffculas primarias que eran diffciles de desaglomerar. Una muestra de este polvo se volvio a dispersar por molienda con bolas durante 90 minutos a 550 rpm en una mezcla de etanol, polivinilpirrolidona (PVPK30) y propulsor ffquido HFA227 para dar la siguiente composicion:
0,6 % peso/peso 0,2 % peso/peso 5,0 % peso/peso 94,2 % peso/peso
Parffculas compuestas de sulfato de salbutamol/estearato de magnesio
PVPK30
Etanol
HFA 227
(La PVP se incluyo para estabilizar la suspension de las parffculas compuestas en el etanol/HFA227).
La suspension pudo usarse directamente como en un pMDI. Sin embargo, en este ejemplo, la composicion se pulverizo de una lata presurizada a traves de un orificio de ~0,4 mm de diametro para producir parffculas activas compuestas secas de sulfato de salbutamol y estearato de magnesio con PVP. Aquellas parffculas (mostradas en las Figuras 4 y 5) se recogieron y se examinaron y se encontro que estaban en el intervalo de tamano aerodinamico de 0,1 a 4 pm.
Ejemplo 3
El procedimiento del Ejemplo 2 se repitio, excepto que la composicion fue del siguiente modo:
3 % peso/peso Parffculas compuestas de sulfato de salbutamol/estearato de magnesio
1 % peso/peso PVPK30
3 % peso/peso Etanol
93 % peso/peso HFA 227
Las parffculas producidas se muestran en las Figuras 6 y 7.
Ejemplo 4 Mezclas de sulfato de salbutamol/estearato de magnesio
a) Estearato de magnesio homogeneizado
Se suspendieron 240 g de estearato de magnesio (Riedel de Haen, tamano de parffcula por difraccion laser de Malvern: d50 = 9,7 pm) en 2150 g de dicloroetano. Entonces, esa suspension se mezclo durante 5 minutos en una mezcladora de alto cizallamiento Silverson. Entonces, la suspension se proceso en un homogeneizador de alta presion Emulsiflex C50 equipado con un intercambiador de calor a 10000 psi (68,9 MPa) durante 20 minutos en modo de circulacion (300 cm3/min) durante 20 minutos. Entonces, la suspension se circulo a presion atmosferica durante 20 minutos dejando que se enfriara. Al dfa siguiente, la suspension se proceso en modo de circulacion (260 cm3/min)
a 20000 psi (137,9 MPa) durante 30 minutes. El dicloroetano se elimino mediante evaporacion rotatoria seguido de secado en un horno a vacte a 37°C durante la noche. La torta resultante de material se rompio moliendo con bolas durante 1 minuto. El estearato de magnesio homogeneizado tuvo un tamano de partteula inferior a 2 pm.
b) Se preparo una mezcla 9:1 en peso de sulfato de salbutamol y estearato de magnesio homogeneizado que tema 5 un tamano de partteula inferior a 2 pm mezclando los dos materiales con una espatula. Una micrograffa electronica del material mezclado mostro que la mayorta de la mezcla estaba en forma de partteulas aglomeradas, teniendo los aglomerados diametros de 50 pm y superiores. Entonces, la mezcla se proceso en un molino Mechano-Fusion (Hosokawa) del siguiente modo:
Datos de la maquina: Hosokawa Mechano-Fusion: Accionamiento:
Carcasa:
Rotor:
Rascador:
Refrigeracion:
Purga con gas:
AMS-Mini 2,2 kW
Acero inoxidable Acero inoxidable Ninguno Agua Ninguna
El dispositivo Mechano-Fusion (vease la Figura 8) comprende un tambor 1 cilmdrico que tiene una pared 2 interna. 10 En uso, el tambor gira a alta velocidad. El polvo 3 de las partteulas activas y de aditivo es lanzado por la fuerza centnfuga contra la pared 2 interna del tambor 1. Un brazo 4 fijo sobresale del interior del tambor en una direccion radial. En el extremo del brazo mas proximo a la pared 2 el brazo esta provisto de un miembro 5 que presenta una superficie 6 arqueada, de radio de curvatura inferior al de la pared 2 interna, hacia esa pared interna. Como el tambor 1 gira, lleva el polvo 3 al espacio entre la superficie 6 arqueada y la pared 2 interna para asf comprimir el 15 polvo. El espacio es de una anchura predeterminada fija. Puede proporcionar un rascador (no mostrado en la Figura 8) para rascar el polvo comprimido de la pared del tambor.
Todas las muestras se premezclaron durante 5 minutos funcionando la maquina a 1000 rpm. Entonces, la velocidad de la maquina se aumento a 5050 rpm durante 30 minutos. El procedimiento se repitio para sulfato de salbutamol/estearato de magnesio en las siguientes relaciones de peso: 19:1, 3:1, 1:1.
20 Las micrograffas electronicas del material procesado a 19:1 se muestran en las Figuras 9 y 10 e indican que el material estuvo principalmente en forma de pequenas partteulas simples de diametro inferior a 5 pm o en aglomerados muy sueltos de tales partteulas siendo solo visible un aglomerado del tipo original.
Entonces, las mezclas a 3:1 y 19:1 se cargaron cada una en una capsula de 20 mg y se calcinaron a partir de un impactador de dos fases. Tambien se calcino una muestra de sulfato de salbutamol sin procesar a partir del TSI para 25 proporcionar una comparacion.
Entonces se calcularon las fracciones de partteulas finas y se facilitan en la Tabla 1.
Tabla 1: Resultados de la fraccion de partteulas finas para mezclas de sulfato de salbutamol
Composicion
Fraccion de partteulas finas en %
Sulfato de salbutamol
28
Sulfato de salbutamol/estearato de magnesio 19:1
66
Sulfato de salbutamol/ estearato de magnesio 3:1
66
Ejemplo 5:
30 Se combinaron glicopirrolato micronizado y estearato de magnesio homogeneizado (como se describe en el Ejemplo 4) en una relacion de peso de 75:25. Entonces, esta mezcla (~20 g) se molio en el sistema Mechano-Fusion AMS- Mini del siguiente modo. El polvo se premezclo durante 5 minutos a ~900 rpm. Posteriormente, la velocidad de la maquina se aumento a ~4.800 rpm durante 30 minutos. Durante el tratamiento de molienda, la maquina Mechano- Fusion opero con un espacio de 3 mm entre el elemento y la pared del recipiente y se aplico refrigeracion con agua. 35 Entonces, el polvo de partteulas activas compuestas se recupero del recipiente del tambor.
El experimento se repitio usando el mismo procedimiento, pero la partteula activa y el estearato de magnesio homogeneizado se combinaron en la relacion 95:5 y se molieron durante 60 minutos a 4.800 rpm.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este procedimiento anterior se repitio usando el mismo procedimiento con una muestra de salicilato de sodio como farmaco modelo y el estearato de magnesio homogeneizado en la relacion 90:10, en el que el salicilato de sodio habfa sido producido como esferas de tamano aproximadamente micrometrico por secado por pulverizacion a partir de una secadora por pulverizacion Buchi 191. Se realizo que la forma esferica de estas partfculas podna ser ventajosa en el procedimiento de recubrimiento. La molienda fue durante 30 minutos a 4.800 rpm.
Aspectos y caractensticas adicionales de la presente invencion se explican en las siguientes clausulas numeradas.
Datos adicionales y aspectos preferidos de la invencion se explican en las clausulas independientes y dependientes adjuntas. Las caractensticas de las clausulas dependientes pueden combinarse con aquellas de las clausulas independientes y/o reivindicaciones independientes segun convenga y en combinaciones distintas de aquellas expuestas explfcitamente en las clausulas y reivindicaciones.
1. Un procedimiento de fabricacion de partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica para administracion pulmonar, comprendiendo el procedimiento una etapa de molienda en la que las partfculas de material activo se muelen en presencia de partfculas de un material aditivo que es adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la actuacion de un inhalador.
2. El procedimiento de la clausula 1, en el que el diametro aerodinamico masico medio (MMAD) de las partfculas de material activo se reduce sustancialmente durante la etapa de molienda.
3. El procedimiento de la clausula 1 o la clausula 2, en el que el diametro aerodinamico masico medio (MMAD) de las partfculas de material aditivo se reduce sustancialmente durante la etapa de molienda.
4. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 1 a 3, en el que, despues de la etapa de molienda, el diametro aerodinamico masico medio de las partfculas activas compuestas no es superior a 10 pm.
5. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 1 a 4, en que la etapa de molienda se lleva a cabo en presencia de un lfquido.
6. El procedimiento de la clausula 5, en que el lfquido comprende un propulsor adecuado para su uso en un dispositivo inhalador de dosis medida presurizado.
7. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 1 a 5, que tambien comprende, despues de la etapa de molienda, una etapa de procesamiento en la que se cambia el grado de agregacion de las partfculas activas compuestas.
8. El procedimiento de la clausula 7, en el que la etapa de procesamiento es una etapa de aglomeracion.
9. El procedimiento de la clausula 7, en el que la etapa de procesamiento es una etapa de desaglomeracion.
10. El procedimiento de cualquier clausula precedente, que comprende, despues de la etapa de molienda, una etapa de secado en la que una mezcla de las partfculas activas compuestas y un lfquido se seca para eliminar el lfquido.
11. El procedimiento de la clausula 10, en el que el lfquido se anade despues de la etapa de molienda.
12. Un procedimiento segun la clausula 10 o la clausula 11, durante el que, en la etapa de secado, las partfculas activas compuestas se aglomeran para formar partfculas activas compuestas aglomeradas.
13. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 10 a 12, en el que la etapa de secado es una etapa de secado por pulverizacion.
14. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 10 a 12, en el que en la etapa de secado el lfquido se evapora lentamente.
15. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 10 a 12, en el que la etapa de secado es una etapa de liofilizacion.
16. El procedimiento de cualquier clausula precedente, en el que el material aditivo comprende un aminoacido.
17. El procedimiento de cualquier clausula precedente, en el que el material aditivo comprende un fosfolfpido.
18. El procedimiento de cualquier clausula precedente, en el que el material aditivo comprende un estearato de metal.
19. El procedimiento de cualquier clausula precedente, en el que la etapa de molienda implica molienda con bolas.
5
10
15
20
25
30
20. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 1 a 18, en el que la etapa de molienda implica pasar una mezcla de partfculas de material aditivo y partfculas de material activo, en un lfquido, a traves de una constriccion bajo presion.
21. El procedimiento de cualquiera de las clausulas 1 a 18, en que la etapa de molienda implica comprimir una mezcla de las partfculas activas y partfculas de aditivo en un espacio de anchura predeterminada.
22. El procedimiento de la clausula 21, en que el espacio no es superior a 10 mm de ancho.
23. Un procedimiento de fabricacion de partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica sustancialmente como se describe en el presente documento.
24. Partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica como se preparan por el procedimiento de cualquiera de las clausulas 1 a 23.
25. Partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica para administracion pulmonar, comprendiendo cada partfcula activa compuesta una partfcula de material activo y material aditivo sobre la superficie de esa partfcula de material activo, teniendo las partfculas activas compuestas un diametro aerodinamico masico medio de no superior a 2 pm y siendo el material aditivo adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la actuacion de un dispositivo de administracion.
26. Las partfculas activas compuestas de la clausula 24 o 25, que estan en forma de partfculas activas compuestas aglomeradas.
27. Las partfculas activas compuestas de cualquiera de las clausulas 24 a 26, en las que las partfculas de aditivo forman un recubrimiento sobre las superficies de las partfculas de material activo.
28. Las partfculas activas compuestas de la clausula 27, en las que el recubrimiento es un recubrimiento discontinuo.
29. Las partfculas activas compuestas de la clausula 27 o la clausula 28, en las que el recubrimiento no es superior a 1 pm de espesor.
30. Las partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica sustancialmente como se describe en el presente documento.
31. Una composicion farmaceutica que comprende partfculas activas compuestas como se preparan por el procedimiento de cualquiera de las clausulas 1 a 23 o las partfculas activas compuestas de cualquiera de las clausulas 24 a 30.
32. La composicion farmaceutica de las clausulas 24 o 31, que es un polvo seco y es adecuado para su uso en un inhalador de polvo seco.
33. La composicion farmaceutica de la clausula 31, que comprende un propulsor y es adecuado para su uso en un inhalador de dosis medida presurizada.
34. Uso de un material aditivo como auxiliar de molienda en la molienda de las partfculas de un material activo.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de fabricacion de partfculas activas compuestas para su uso en una composicion farmaceutica para administracion pulmonar, comprendiendo el procedimiento una etapa de molienda en la cual partfculas de material activo se muelen en presencia de partfculas de un material aditivo que es adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la actuacion de un inhalador,
    en el que las partfculas activas compuestas tienen untada sobre o fundida sobre sus superficies una cantidad de material aditivo en forma de partfculas que se adhieren a las superficies de las partfculas de material activo, en el que despues de la etapa de molienda el diametro aerodinamico masico medio de la partfcula activa compuesta no es superior a 10 pm como se determina usando un impactador de lfquido de multiples etapas, y en el que el material aditivo comprende estearato de magnesio.
  2. 2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el diametro aerodinamico masico medio (MMAD) de las partfculas de material activo se reduce sustancialmente durante la etapa de molienda.
  3. 3. Un procedimiento segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el diametro aerodinamico masico medio (MMAD) de las partfculas de material aditivo se reduce sustancialmente durante la etapa de molienda.
  4. 4. Un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de molienda se lleva a cabo en presencia del lfquido, y preferentemente en el que el lfquido comprende un propulsor adecuado para su uso en un dispositivo inhalador de dosis medida presurizado.
  5. 5. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que las partfculas de vefuculo estan incluidas en la composicion farmaceutica en una cantidad de al menos el 50 % en base al peso combinado de las partfculas activas compuestas y las partfculas de vefuculo.
  6. 6. Un procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa de molienda implica pasar una mezcla de partfculas de material aditivo y partfculas de material activo, en un lfquido, a traves de una constriccion bajo presion, o comprimir una mezcla de partfculas activas y partfculas de aditivo en un espacio de una anchura predeterminada, preferentemente en el que la etapa de molienda implica Mechano-Fusion, hibridacion, molienda con bolas, molienda con chorro, u homogeneizacion a alta presion.
  7. 7. Un procedimiento segun la reivindicacion 6, en el que la etapa de molienda implica preferentemente molienda ultracentnfuga, o, cuando la etapa de molienda implica comprimir una mezcla de partfcuias activas y partfculas de aditivo en un espacio de una anchura predeterminada el espacio es preferentemente no superior a 10 mm de ancho.
  8. 8. Partfculas activas compuestas preparadas segun la reivindicacion 1-7 para su uso en una composicion farmaceutica para administracion pulmonar, comprendiendo cada partfcula activa compuesta una partfcula de material activo y una partfcula de material aditivo untada sobre o fundida sobre la superficie de esa partfcula de material activo, teniendo las partfculas activas compuestas un diametro aerodinamico masico medio de no superior a 10 pm como se determina usando un impactador de lfquido de multiples etapas y siendo el material aditivo adecuado para la promocion de la dispersion de las partfculas activas compuestas tras la actuacion de un dispositivo de administracion, y en el que el material aditivo comprende estearato de magnesio.
  9. 9. Partfculas activas compuestas segun la reivindicacion 8, que estan en forma de partfculas activas compuestas aglomeradas.
  10. 10. Partfculas compuestas segun la reivindicacion 8 o 9, en las que las partfculas de aditivo forman un recubrimiento sobre las superficies de las partfculas de material activo, preferentemente en las que el recubrimiento es un recubrimiento discontinuo.
  11. 11. Partfculas activas compuestas segun cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en las que el material aditivo incluye una combinacion de uno o mas materiales, y preferentemente en las que el material aditivo incluye una o mas sustancias solubles en agua.
  12. 12. Partfculas activas compuestas segun cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en las que el material activo comprende uno o mas de: un esteroide, una cromona, un ^2-agonista, un antagonista de receptores de leucotrieno, terbutalina, salbutamol, salmeterol, bromuro de ipratropio, formoterol, peptido, polipeptidos, DNasa, leucotrienos o insulina o glicopirrolato.
  13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende partfculas activas compuestas segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12.
  14. 14. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, que comprende ademas partfculas de vehfculo, preferentemente en la que las partfculas de vehfculo tienen un diametro entre 50 pm y 1000 pm.
  15. 15. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13 o 14, que es un polvo seco y es adecuado para su uso en un inhalador de polvo seco, o que comprende un propulsor y es adecuado para su uso en un inhalador de dosis medida presurizado.
ES10181899.5T 2000-11-30 2001-11-30 Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica Expired - Lifetime ES2587135T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0029261 2000-11-30
GB0029261A GB0029261D0 (en) 2000-11-30 2000-11-30 Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
GB0030946A GB0030946D0 (en) 2000-12-19 2000-12-19 Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
GB0030946 2000-12-19
PCT/GB2001/001606 WO2001076575A2 (en) 2000-04-07 2001-04-09 The treatment of respiratory diseases
WOPCT/GB01/01606 2001-04-09
GB0124010 2001-10-05
GB0124010A GB0124010D0 (en) 2001-10-05 2001-10-05 Pharmaceutical compositions for inhalation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2587135T3 true ES2587135T3 (es) 2016-10-20

Family

ID=31891809

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07123922.2T Expired - Lifetime ES2474199T3 (es) 2000-11-30 2001-11-30 Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n
ES10182218T Expired - Lifetime ES2708961T3 (es) 2000-11-30 2001-11-30 Composiciones farmacéuticas para inhalación
ES10181899.5T Expired - Lifetime ES2587135T3 (es) 2000-11-30 2001-11-30 Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07123922.2T Expired - Lifetime ES2474199T3 (es) 2000-11-30 2001-11-30 Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n
ES10182218T Expired - Lifetime ES2708961T3 (es) 2000-11-30 2001-11-30 Composiciones farmacéuticas para inhalación

Country Status (9)

Country Link
US (11) US7736670B2 (es)
EP (6) EP2283817B1 (es)
JP (1) JP5192447B2 (es)
AT (2) ATE382335T1 (es)
CY (2) CY1112338T1 (es)
DK (3) DK2283817T3 (es)
ES (3) ES2474199T3 (es)
HK (2) HK1058145A1 (es)
PT (4) PT1337240E (es)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
EP1296651B2 (en) 2000-06-27 2019-07-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP1337239B2 (en) * 2000-11-30 2015-11-25 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
ES2474199T3 (es) 2000-11-30 2014-07-08 Vectura Limited Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20120321717A1 (en) * 2003-04-14 2012-12-20 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
US20060147389A1 (en) * 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
GB0321607D0 (en) * 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20050056958A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-17 Eastman Kodak Company Forming homogeneous mixtures of organic materials for physical vapor deposition using dry mixing
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0418791D0 (en) 2004-08-23 2004-09-22 Glaxo Group Ltd Novel process
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
WO2006087919A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 難水溶性物質含有微細化組成物
US7951419B2 (en) * 2005-07-21 2011-05-31 Multisorb Technologies, Inc. Dry-coated oxygen-scavenging particles and methods of making them
US20070148211A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-28 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
CA2653384C (en) 2006-06-30 2017-03-14 Iceutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
US8969402B2 (en) 2006-11-15 2015-03-03 Steven A. Rich Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases
US7883039B2 (en) * 2007-02-27 2011-02-08 Collette Nv Continuous granulating and drying apparatus including measurement units
GB0712316D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Entripneur Ltd A novel powder and its method of manufacture
RU2496479C2 (ru) * 2007-12-13 2013-10-27 Новартис Аг Органические соединения
RU2482838C2 (ru) * 2007-12-13 2013-05-27 Новартис Аг Органические соединения
US20110195171A1 (en) * 2008-07-30 2011-08-11 T & T Enterprises Inc. Antioxidant additive
LT2400950T (lt) 2009-02-26 2019-08-26 Glaxo Group Limited Farmacinės kompozicijos, apimančios 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzil)oksi]etoksi}heksil)amino]-1-hidroksetil}-2-(hidroksimetil)fenolį
EP3184099A1 (en) 2009-03-26 2017-06-28 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
CN102438593A (zh) * 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 高体积分数的包封纳米颗粒的制备
AU2010239081C1 (en) 2009-04-24 2014-11-06 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
MA33292B1 (fr) * 2009-04-24 2012-05-02 Iceutica Pty Ltd Production de nanoparticules encapsulees a des fins commerciales
PT3111926T (pt) 2009-05-29 2020-02-28 Pearl Therapeutics Inc Composições, métodos e sistemas para entrega respiratória de dois ou mais agentes ativos
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
WO2011112756A2 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Stc.Unm Apparatuses and methods for microparticle dry coating of surfaces
EP2611438B1 (en) * 2010-08-30 2020-04-01 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
WO2012030647A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
AU2011314007B2 (en) 2010-09-29 2017-01-19 Pulmatrix, Inc. Cationic dry powders
CA2812414C (en) 2010-09-29 2020-09-22 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
JP6231022B2 (ja) * 2012-02-28 2017-11-15 アイシューティカ ホールディングス インク．Ｉｃｅｕｔｉｃａ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｉｎｃ． 吸入可能な医薬組成物
CN104487075A (zh) 2012-02-29 2015-04-01 普马特里克斯公司 可吸入干粉剂
MX366744B (es) * 2012-03-23 2019-06-28 Copamex S A De C V Composición super-hidrofóbica, su preparación y papel que presenta super-hidrofobicidad.
CN104470503A (zh) 2012-04-13 2015-03-25 葛兰素史克知识产权开发有限公司 聚集粒子
MX361286B (es) 2013-03-15 2018-12-03 Pearl Therapeutics Inc Métodos y sistemas para el acondicionamiento de materiales cristalinos de partículas.
JP6473738B2 (ja) 2013-04-01 2019-02-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド チオトロピウム乾燥粉末
GEP20186853B (en) * 2013-07-11 2018-05-25 Chiesi Farma Spa Dry powder formulation comprising anticholinergic, corticosteroid and beta-adrenergic for administration by inhalation
GB201402513D0 (en) * 2014-02-13 2014-04-02 Cardiff Scintigraphics Ltd Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
ES2841933T3 (es) 2014-10-31 2021-07-12 Univ Monash Formulación en polvo
MA41378A (fr) * 2015-01-20 2017-11-28 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc Inhalateur de poudre sèche comprenant du propionate de fluticasone et du xinafoate de salmétérol
JP6910069B2 (ja) 2015-06-15 2021-07-28 キューエーエーエム ファーマシューティカルズ，エルエルシー グリコピロニウム脂肪酸塩およびグリコピロニウム脂肪酸塩を作る方法
EP3844831A4 (en) * 2018-08-30 2022-06-29 Hydro-Québec Coated lithium ion rechargeable battery active materials
AU2019334202A1 (en) 2018-09-06 2021-03-25 Innopharmascreen, Inc. Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease
WO2023003003A1 (ja) * 2021-07-20 2023-01-26 興和株式会社 新規吸入剤
WO2023187393A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Hovione Scientia Limited Inhalation composite and carrier based formulation combination
WO2023247952A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Hovione Scientia Limited Crystalline pharmaceutical composition for inhalation comprising sugar and lipid composite particles and process for manufacture
WO2024009079A1 (en) 2022-07-04 2024-01-11 Hovione Scientia Limited Dry powder inhaler pharmaceutical composition of coated crystalline dry powder for inhalation

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1240092A (en) 1970-01-08 1971-07-21 Dynamic Tools Ltd A swivel connector
GB1381872A (en) 1971-06-22 1975-01-29 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
NZ221411A (en) * 1986-08-11 1989-10-27 Innovata Biomed Ltd Pharmaceutical compositions containing microcapsules and a surfactant
US5320906A (en) * 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
JP2668880B2 (ja) 1987-06-23 1997-10-27 日本油脂株式会社 被覆アミノ酸類の製造方法
US5190764A (en) 1988-03-03 1993-03-02 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Agent for imparting a sustained release property to a pesticide, a pesticide having a sustained release property and a process for the production thereof
US5223244A (en) 1988-06-20 1993-06-29 Shiseido Company, Ltd. Aerosol composition
US4906476A (en) * 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
ATE138814T1 (de) 1989-04-28 1996-06-15 Riker Laboratories Inc Inhalationsvorrichtung für trockenpulver
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
IL98310A (en) 1990-06-08 1996-08-04 Astra Ab Medicinal preparations containing a history of cystine
GB9024365D0 (en) 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5413804A (en) 1991-04-23 1995-05-09 Cacique, Inc. Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2735979B2 (ja) * 1992-04-23 1998-04-02 花王株式会社 樹脂粉末及び化粧料
KR100277622B1 (ko) * 1992-06-12 2001-01-15 이타가키 히로시 흡입용 초미립자 분말 및 그의 제조방법
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
JPH0696517A (ja) 1992-09-11 1994-04-08 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気ディスク装置
SE9203743D0 (sv) * 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5744155A (en) 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5441753A (en) * 1994-01-28 1995-08-15 Fmc Corporation Coprocessed particulate bulking and formulating AIDS: their composition, production, and use
ES2316917T3 (es) * 1994-03-07 2009-04-16 Nektar Therapeutics Metodos y composiciones para suministro pulmonar de insulina.
US5711934A (en) * 1994-04-11 1998-01-27 Abbott Laboratories Process for the continuous milling of aerosol pharmaceutical formulations in aerosol propellants
US5647347A (en) 1994-10-21 1997-07-15 Glaxo Wellcome Inc. Medicament carrier for dry powder inhalator
US6103271A (en) 1994-12-02 2000-08-15 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Microencapsulation and electrostatic processing method
ATE236617T1 (de) 1994-12-22 2003-04-15 Astrazeneca Ab Aerosol-arzneiformulierungen
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
SA95160463B1 (ar) 1994-12-22 2005-10-04 استرا أكتيبولاج مساحيق للاستنشاق
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5635160A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
SE9502799D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Device in inhalers
US5738665A (en) 1996-09-26 1998-04-14 Becton, Dickinson And Company Shield and actuator for needles
US7366670B1 (en) 1997-08-05 2008-04-29 At&T Corp. Method and system for aligning natural and synthetic video to speech synthesis
US5997846A (en) 1997-11-17 1999-12-07 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method for detecting arthropods
US6178414B1 (en) 1997-12-16 2001-01-23 Nortel Networks Limited Method and apparatus for updating and searching an ordered list of values stored within a memory resource
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US20030118514A1 (en) * 1998-03-26 2003-06-26 Glaxo Wellcome Inc. Compositions for inhalation
US5945123A (en) 1998-04-02 1999-08-31 K-V Pharmaceutical Company Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
IL139087A0 (en) 1998-04-18 2001-11-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical aerosol formulation
GT199900148A (es) * 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
ES2192866T3 (es) * 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
US20010020242A1 (en) * 1998-11-16 2001-09-06 Amit Gupta Method and apparatus for processing client information
EP1131054B1 (en) * 1998-11-18 2006-02-15 University Of Florida Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
US6984404B1 (en) 1998-11-18 2006-01-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
GB9826783D0 (en) 1998-12-04 1999-01-27 Scherer Ltd R P Inhalation powders
GB9827145D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6542490B1 (en) 1999-01-29 2003-04-01 Nortel Networks Limited Data link control proctocol for 3G wireless system
EP1158958B1 (en) 1999-03-05 2007-06-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
DK1169019T3 (da) 1999-04-14 2003-06-02 Glaxo Group Ltd Farmaceutisk aerosolformulering
US6406745B1 (en) 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
US6197369B1 (en) 1999-09-30 2001-03-06 New Jersey Institute Of Technology Method of particle coating
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
GB0009468D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
EP1296651B2 (en) 2000-06-27 2019-07-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US6404772B1 (en) 2000-07-27 2002-06-11 Symbol Technologies, Inc. Voice and data wireless communications network and method
ES2260299T3 (es) 2000-10-09 2006-11-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones medicinales en aerosol.
MXPA02005666A (es) 2000-10-12 2002-11-29 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio.
EP1337239B2 (en) 2000-11-30 2015-11-25 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
ES2474199T3 (es) * 2000-11-30 2014-07-08 Vectura Limited Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n
US20060147389A1 (en) 2004-04-14 2006-07-06 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
GB0321607D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Vectura Ltd Manufacture of pharmaceutical compositions
EP1663164A2 (en) 2003-09-15 2006-06-07 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
GB0425758D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0426301D0 (en) * 2004-11-30 2004-12-29 Vectura Ltd Pharmaceutical formulations
WO2011073002A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Antibiotic microparticles for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
US9962338B2 (en) 2018-05-08
US20150079185A1 (en) 2015-03-19
EP1920763B1 (en) 2014-04-02
EP2298279B1 (en) 2018-11-14
US20040047810A1 (en) 2004-03-11
US20170172947A1 (en) 2017-06-22
US8048451B2 (en) 2011-11-01
US8435567B2 (en) 2013-05-07
EP3269360A1 (en) 2018-01-17
ES2708961T3 (es) 2019-04-12
CY1115304T1 (el) 2017-01-04
US20040037785A1 (en) 2004-02-26
US20170266122A1 (en) 2017-09-21
PT1920763E (pt) 2014-06-25
EP2283817B1 (en) 2016-05-18
US8303991B2 (en) 2012-11-06
US20160243046A1 (en) 2016-08-25
PT1337240E (pt) 2011-11-02
US8956661B2 (en) 2015-02-17
CY1112338T1 (el) 2015-12-09
US9931304B2 (en) 2018-04-03
US10449161B2 (en) 2019-10-22
EP2298285A3 (en) 2011-07-27
EP2283817A1 (en) 2011-02-16
EP2298279A3 (en) 2011-08-03
PT2283818T (pt) 2017-10-09
US7736670B2 (en) 2010-06-15
US20150086640A1 (en) 2015-03-26
EP1920763B2 (en) 2022-06-15
US10973771B2 (en) 2021-04-13
ATE382335T1 (de) 2008-01-15
HK1154347A1 (zh) 2012-04-20
US8932635B2 (en) 2015-01-13
EP2298285A2 (en) 2011-03-23
DK1337240T3 (da) 2011-11-21
US10188612B2 (en) 2019-01-29
HK1058145A1 (en) 2004-05-07
DK1337240T4 (en) 2015-01-05
JP5192447B2 (ja) 2013-05-08
US20130017267A1 (en) 2013-01-17
ES2474199T3 (es) 2014-07-08
US20120027863A1 (en) 2012-02-02
JP2009242408A (ja) 2009-10-22
EP1920763A1 (en) 2008-05-14
PT2283817T (pt) 2016-08-22
EP2283818A1 (en) 2011-02-16
EP2298279A2 (en) 2011-03-23
EP2283818B1 (en) 2017-08-02
US20130344156A1 (en) 2013-12-26
US20100209358A1 (en) 2010-08-19
ATE517607T1 (de) 2011-08-15
DK2283817T3 (en) 2016-09-05
DK1920763T3 (da) 2014-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2587135T3 (es) Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica
EP1337240B1 (en) Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
ES2689704T3 (es) Partículas para usar en una composición farmacéutica
AU2002222115A1 (en) Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
ES2370236T3 (es) Procedimiento de fabricación de partículas para su uso en una composición farmacéutica.
NZ538383A (en) Method of making particles for use in a pharmaceutical composition coating additive material onto an active particle in a milling step