PT1337240E - Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica - Google Patents

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John Nicholas Staniforth
Matthew Michael James Green
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Description

1
DESCRIÇÃO "MÉTODO DE FABRICO DE PARTÍCULAS PARA UTILIZAÇÃO NUMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção refere-se a partículas e a métodos de fabrico de partículas. Em particular, a invenção refere-se a métodos de fabrico de partículas activas compósitas que compreendem um material farmaceuticamente activo para inalação.
Conhece-se a administração a pacientes de fármacos na forma de partículas finas (partículas activas) . Por exemplo, em administração pulmonar uma composição de medicamento particulado é inalada pelo paciente. A administração pulmonar é adequada particularmente para medicamentos que são destinados a curar ou aliviar patologias respiratórias tais como asma e a medicamentos que não são adequados para ingestão oral tais como certas macromoléculas biológicas. Dispositivos conhecidos para a administração de fármacos ao sistema respiratório incluem inaladores de dose medida pressurizados (pMDI's) e inaladores de pó seco (DPI's). 0 tamanho das partículas activas é de grande importância na determinação do local da absorção. Com a finalidade de que as partículas sejam transportadas profundamente nos pulmões, as partículas precisam ser muito finas, por exemplo, tendo um diâmetro aerodinâmico médio de massa de menos de 10 μπι. As partículas que têm diâmetros aerodinâmicos superiores a 10 μπι são provavelmente para impactar contra as paredes da garganta e geralmente não alcançam o pulmão. As partículas que têm diâmetros aerodinâmicos no intervalo de 5 μπι a 0,5 μπι serão 2 depositadas geralmente nos bronquíolos respiratórios enquanto partículas menores que têm diâmetros aerodinâmicos no intervalo de 2 a 0,05 pm depositam-se provavelmente nos alvéolos.
Tais partículas pequenas são, no entanto, termodinamicamente instáveis devido a sua área de superfície alta em relação à razão de volume, que proporciona energia livre de superfície em excesso significativa e encoraja as partículas a aglomerarem-se. No inalador, aglomeração de partículas pequenas e aderência de partículas às paredes do inalador são problemas que resultam nas partículas activas deixando o inalador como grandes aglomerados ou sendo incapazes de deixar o inalador e permanecendo aderidas ao interior do inalador.
Numa tentativa de melhorar essa situação, pós secos para utilização em inaladores de pó seco com frequência incluem partículas de um material excipiente misturado com as partículas finas de materiais activos. Tais partículas de material excipiente podem ser grossas, por exemplo, tendo um diâmetro aerodinâmico médio de massas superior a 90 μ, (tais partículas grossas são referidas como partículas portadoras) ou podem ser finas. A etapa de dispersão das partículas activas a partir de outras partículas activas e de partículas de material excipiente, se estiver presente, para formar um aerossol de partículas finas activas para inalação é significativa na determinação da proporção da dose de material activo que alcança o local desejado de absorção nos pulmões. Com a finalidade de melhorar a eficácia dessa dispersão conhece-se a inclusão de materiais de aditivo na composição. Pensa-se que tais materiais de aditivo reduzam as forças 3 atractivas entre as partículas deste modo promovendo sua dispersão. As composições que compreendem partículas finas activas e materiais de aditivo são reveladas no documento WO 97/03649.
As partículas finas de material activo adequadas para administração pulmonar têm com frequência sido preparadas por moagem, por exemplo, moagem por jacto. No entanto, uma vez que as partículas alcancem um tamanho mínimo referido como o tamanho crítico, recombinam na mesma taxa em que são fracturadas, ou não fracturam efectivamente e portanto não reduzem mais em tamanho.
Assim, o fabrico de partículas finas por moagem pode requerer muito esforço e existem factores que consequentemente põem limites sobre o tamanho mínimo de partículas de material activo que pode ser conseguido, na prática, por tais processos de moagem. O documento WO/27363 revela operações de moagem pressurizada e não pressurizada que podem ser utilizadas para formar partículas de fármaco que têm um modificador de superfície na superfície das mesmas. A patente US N° 5.506.203 revela composições de pó seco que contêm insulina e um composto melhorador. O pó pode ser preparado por micronização dos compostos activos, por exemplo, por moagem por jacto, mas os compostos deveriam ser micronizados separadamente onde têm diferentes propriedades físicas tais como dureza. A presente invenção proporciona num primeiro aspecto um método para o fabrico de partículas activas compósitas para utilização numa composição farmacêutica para administração pulmonar, o método que compreende uma etapa de moagem em que partículas de material activo são moídas 4 na presença de partículas de um material de aditivo de modo a assegurar uma quebra suficiente de aglomerados de ambos material activo e material de aditivo, dispersão e inclusive distribuição do material de aditivo sobre o material activo, e de modo que as partículas de material de aditivo se tornem fusionadas à superfície das partículas de material activo, em que o material de aditivo é adequado para a promoção da dispersão das partículas activas compósitas após o accionamento de um inalador, em que a etapa de moagem envolve: (a) passagem de uma mistura de partículas de material de aditivo e partículas de material activo, num líquido, através de um constrição sob pressão; (b) utilização de um homogeneizador a alta pressão em que um fluido que contém as partículas é forçado através de uma válvula a condições que produzem alta pressão de cisalhamento alto e turbulência; (c) compressão de uma mistura das partículas activas e partículas de aditivo num espaço de largura predeterminada; (d) moagem em moinho de esferas; ou (e) moagem por jacto de ar de partículas de material de aditivo com partículas de material activo, em que, onde a etapa de moagem é (e) , moagem por jacto de ar, o material de aditivo inclui um ou mais de: um aminoácido ou derivado do mesmo; um péptido ou derivado do mesmo; um fosfolipido ou derivado do mesmo; um estearato de metal ou derivado do mesmo; benzoato de sódio, óleos 5 hidrogenados que são sólidos a temperatura ambiente, talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício, amido; um material tensioactivo incluindo um material que é tensioactivo no estado sólido que pode ser solúvel ou insolúvel em água, lecitina incluindo lecitina de soja; um ácido gordo em estado sólido incluindo ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, ou derivados (incluindo ésteres e sais) do mesmo tal como behenato de glicerilo, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceróis, ácido láurico e seus sais incluindo lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio; triglicéridos incluindo Dynsan 118 e Cutina HR; e ésteres de açúcar.
As partículas activas compósitas são partículas muito finas de material activo que têm, sobre suas superfícies, uma quantidade do material de aditivo. 0 material de aditivo é preferentemente na forma de um revestimento sobre as superfícies das partículas de material activo. 0 revestimento pode ser um revestimento descontínuo. 0 material de aditivo pode ser na forma de partículas que se aderem às superfícies das partículas de material activo. Como será explicado a seguir, pelo menos algumas das partículas activas compósitas podem ser na forma de aglomerados.
Quando as partículas activas compósitas são incluídas numa composição farmacêutica o material de aditivo promove a dispersão das partículas activas compósitas na administração dessa composição a um paciente, via accionamento de um inalador. ("Accionamento de um inalador" refere-se ao processo durante o qual uma dose do pó é 6 retirada de sua posição de repouso no inalador. Essa etapa ocorre após o pó ter sido carregado no inalador pronto para utilização.) Encontrou-se que a efectividade dessa promoção de dispersão é aumentada em comparação com uma composição feita por mistura simples de partículas dimensionadas de maneira similar de material activo com material de aditivo. A presença do material de aditivo sobre as superfícies das partículas de material activo pode conferir propriedades de libertação retardada ou controlada e pode proporcionar uma barreira à humidade.
Encontrou-se também que a moagem das partículas de material activo na presença de um material de aditivo produz de maneira significativa partículas menores e/ou requer menos tempo e menos energia que o processo equivalente levado a cabo na ausência do material de aditivo. Com a utilização do método da invenção, tem sido possível produzir partículas activas compósitas que têm um diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) ou um diâmetro médio de volume (VMD) de menos de 1 μιη. É com frequência impossível fabricar tais partículas pequenas por outros métodos de moagem.
Conhece-se que um processo de moagem tenderá a gerar e aumentar o nível de material amorfo sobre as superfícies das partículas moídas deste modo tornando-as mais coesivas. Em contraste, as partículas activas compósitas da invenção serão com frequência menos coesivas após o tratamento de moagem. A palavra "moagem" como utilizado no presente documento refere-se a qualquer processo mecânico que aplica força suficiente às partículas de material activo que é capaz de quebrar as partículas grossas (por exemplo, 7 partículas de diâmetro aerodinâmico médio de massa superior a 100 pm) a partículas finas de diâmetro aerodinâmico médio de massa não superior a 50 pm ou que aplica um esforço de compressão relativamente controlado como é descrito a seguir em relação aos métodos de Mecano-Fusão e Ciclomix. Descobriu-se que os processos tais como mistura que não aplicam um grau alto de força não são eficazes no método da invenção. Acredita-se que é porque um grau alto de força é requerido para separar as partículas individuais de material activo e para quebrar aglomerados fortemente ligados das partículas activas tal que se consegue a mistura eficaz e aplicação eficaz do material de aditivo às superfícies daquelas partículas. Acredita-se que um aspecto especialmente desejável do processo de moagem que é o material de aditivo poder tornar-se deformado na moagem e ser untado sobre ou fusionado às superfícies das partículas activas. Deveria entender-se, no entanto, que no caso onde as partículas de material activo já são finas, por exemplo, que tem um diâmetro aerodinâmico médio de massa inferior a 20 p antes da etapa de moagem, o tamanho daquelas partículas pode não ser reduzido de maneira significativa. O importante é que o processo de moagem aplique um grau suficientemente alto de força ou energia às partículas. O método da invenção geralmente envolve trazer as partículas de aditivo em contacto próximo com as superfícies das partículas activas. Com a finalidade de alcançar partículas revestidas, um grau de mistura intensiva é requerida para assegurar uma quebra suficiente de aglomerados de ambos constituintes, dispersão e inclusive distribuição de aditivo sobre as partículas activas hospedeiras. 8
Onde as partículas de aditivo são muito pequenas (tipicamente < 1 mícron), geralmente menos trabalho é requerido, em primeiro lugar como não é requerido quebrar ou deformar, mas somente desaglomerar, distribuir e incrustar as partículas de aditivo sobra a partícula activa e em segundo lugar por causa das energias de superfície naturalmente altas de tais partículas pequenas de aditivo. Conhece-se que onde dois componentes em pó são misturados e os dois componentes diferindo em tamanho, existe uma tendência para a aderência das partículas pequenas às partículas grandes (para a formação das assim chamadas 'misturas ordenadas'). 0 intervalo curto de interacções de Van der Waals para tais componentes muito finos pode ser suficiente para assegurar a adesão. No entanto, onde ambos aditivo e partículas activas são muito finos (por exemplo menos de 5 mícrons) um grau substancial de mistura será requerido para assegurar uma quebra suficiente de aglomerados de ambos constituintes, dispersão e inclusive distribuição de partículas de aditivo sobre as partículas activas como foi indicado acima. Em alguns casos uma adesão de contacto simples pode ser insuficiente e requer-se uma incrustação ou fusão de partículas de aditivo mais forte sobre as partículas activas para prevenir a segregação, ou para aumentar a estrutura e funcionalidade do revestimento.
Onde as partículas de aditivo não são assim pequenas como para serem suficientemente aderidas por forças de Van der Waals somente, ou onde existem vantagens para distorcer e/ou incrustar as partículas de aditivo substancialmente sobre partícula activa hospedeira, um grau maiores de energia é requerido da moagem. Neste caso, as partículas de aditivo deveriam passar por força suficiente para amolecer 9 e/ou quebrar, para distorcer e para achatar as mesmas. Estes processos são aumentados pela presença das partículas activas relativamente mais duras que agem como meios de moagem bem como meios de desaglomeração para tais processos. Como uma consequência deste processo as partículas de aditivo poder tornar-se envolvidas ao redor da partícula activa principal para formar um revestimento. Estes processos são também aumentados pela aplicação de um esforço de compressão como foi mencionado acima.
Como uma consequência da etapa de moagem, revestimentos completos ou parciais, contínuos ou descontínuos, porosos ou não porosos podem ser formados. Os revestimentos originam-se de uma combinação de partículas activas e de aditivo. Não são revestimentos tais como aqueles formados por processos a húmido que requerem a dissolução de um ou ambos componentes. Em geral, tais processos de revestimento a húmido são provavelmente mais custosos e consomem mais tempo que o processo de moagem da invenção e também sofrem da desvantagem de serem menos fáceis de controlar a localização e estrutura do revestimento.
Uma ampla série de dispositivos e condições de moagem é adequada para utilização no método da invenção. As condições de moagem, por exemplo, intensidade de moagem e duração, deveriam ser seleccionadas para proporcionar o grau de força requerido. A moagem em moinho de esferas é um método preferido. A moagem em moinho de esferas planetário e centrífugo são métodos especialmente preferidos. Alternativamente, um homogeneizador a alta pressão pode ser utilizado em que um fluido que contém as partículas é forçado através de uma válvula a condições que produzem 10 alta pressão de cisalhamento alto e turbulência. Forças de cisalhamento sobre as partículas, impactos entre as partículas e superfícies de máquina ou outras partículas e cavitação devido a aceleração do fluido podem todos contribuírem à fractura das partículas e podem também proporcionar um esforço de compressão. Tais homogeneizadores podem ser mais adequados que moinhos de esferas para utilização em preparações em grande escala das partículas activas compósitas. Homogeneizadores adequados incluem homogeneizadores de alta pressão EmulsiFlex que são capazes de pressões de até 4000 Bar, homogeneizadores de alta pressão Niro Soavi (capazes de pressões de até 2000 Bar) , e Microfluidificadores Microfluidics (pressão máxima de 2750 Bar). A etapa de moagem pode, alternativamente, envolver um moinho de meio de alta energia ou um moinho com pérola agitadora, por exemplo, o moinho de meio de alta energia de Netzch, ou o moinho DYNO (Willy A. Bachofen AG, Suíça). Alternativamente a moagem pode ser um processo de alta energia de revestimento a seco tal como um sistema de Mecano-Fusão (Hosokawa Micron Ltd) ou um Hibridador (Nara). Outros dispositivos de moagem possíveis incluem moinhos por jacto de ar, moinhos de pinos, moinhos de martelos, moinhos de facas, moinhos ultracentrífugos e moinhos de almofariz. Métodos especialmente preferidos são aqueles que envolvem os instrumentos de Mecano-Fusão, Hibridador e Ciclomix.
Preferentemente, a etapa de moagem envolve a compressão da mistura de partículas activas e de aditivo num espaço (ou ranhura) de largura fixa e predeterminada (por exemplo, como nos métodos de Mecano-Fusão e Ciclomix descrito a seguir). 11
Alguns métodos preferidos de moagem serão agora descritos em mais detalhe.
Me cano-Fusão:
Como o nome sugere, este processo de revestimento a seco é desenhado para fusionar mecanicamente um primeiro material sobre um segundo material. 0 primeiro material é geralmente menor e/ou mais mole que o segundo. Os princípios de operação de Mecano-Fusão e Ciclomix são distintos das técnicas de moagem alternativas em que há uma interacção particular entre elemento interior e parede de recipiente, e são com base na provisão de energia por um esforço de compressão controlado e substancial.
As partículas finas activas e as partículas de aditivo são alimentadas no recipiente movido por Mecano-Fusão, onde são submetidas a uma força centrífuga e são pressionadas contra a parede interior do recipiente. 0 pó é comprimido entre a folga fixa da parede do tambor e um elemento interior curvado com velocidade relativa alta entre tambor e elemento. A parede interior e o elemento curvado juntos formam um espaço ou ranhura em que as partículas são pressionadas juntas. Como um resultado, as partículas passam por forças de cisalhamento muito altas forces e tensões de compressão muito fortes uma vez que estão retidas entre a parede de tambor interior e o elemento interior (que tem uma curvatura maior que a parede de tambor interior). As partículas colidem violentamente uma contra a outra com energia suficiente para aquecer localmente e amolecer, quebrar, distorcer, achatar e envolver as partículas de aditivo ao redor da partícula principal para formar um revestimento. A energia é geralmente suficiente para quebrar aglomerados e algum grau 12 de redução de tamanho de ambos componentes pode ocorrer. Incrustação e fusão de partículas de aditivo sobre as partículas activas podem ocorrer, e podem ser facilitadas pelas diferenças relativas em dureza (e opcionalmente tamanho) dos dois componentes. 0 recipiente exterior ou o elemento interior pode girar para proporcionar o movimento relativo. 0 espaço entre estas superfícies é relativamente pequeno, e é tipicamente menor que 10 mm e é preferentemente menor que 5 mm, mais preferentemente menor que 3 mm. Este espaço é fixo, e consequentemente leva a um melhor controlo da energia de compressão que é proporcionada em algumas outras formas de moinho tais como moinhos de esferas e de meios. Também, em geral, nenhum impacto de superfícies de meios de moagem está presente de modo que desgaste e consequentemente contaminação são minimizados. A velocidade de rotação pode ser no intervalo de 200 a 10.000 rpm. Um raspador pode também estar presente para quebrar qualquer material endurecido que se forma sobre a superfície do recipiente. Isto é particularmente vantajoso ao utilizar materiais de partida coesivos finos. A temperatura local pode ser controlada pela utilização de uma camisa de aquecimento / arrefecimento embutida nas paredes do recipiente do tambor. 0 pó pode ser re-circulado através do recipiente. Método Ciclomix (Hosokawa Micron): O Ciclomix compreende um recipiente estacionário cónico com um veio giratório rápido com deflectores que se movem próximos à parede. Devido à velocidade rotacional dos deflectores, o pó é impulsionado em direcção à parede, e como um resultado a mistura passa por forças de cisalhamento e tensões de compressão muito altas entre 13 parede e deflector. Tais efeitos são similares à Mecano-Fusão como foi descrito anteriormente e podem ser suficientes para aquecer e amolecer localmente, para quebrar, distorcer, achatar e envolver as partículas de aditivo ao redor das partículas activas para formar um revestimento. A energia é suficiente para quebrar aglomerados e algum grau de redução de tamanho de ambos componentes pode também ocorrer dependendo das condições e do tamanho e natureza das partículas. Método Hibridador:
Este é um processo a seco que pode ser descrito como uma incrustação de produto ou cobertura de uma camada fina de um pó sobre o outro. As partículas finas activas e partículas de aditivo finas ou ultra finas são alimentadas num sistema de pré-mistura de misturador de alto cisalhamento convencional para formar uma mistura ordenada. Este pó é então alimentado no Hibridador. 0 pó é submetido a impacto, compressão e cisalhamento a velocidade ultra alta à medida que é impactado pelas pás num rotor de alta velocidade dentro de um recipiente de estator, e é re-circulado dentro do recipiente. As partículas activas e de aditivo colidem uma com a outra. Velocidades de rotação típicas são no intervalo de 5.000 a 20.000 rpm. As partículas finas de aditivo relativamente moles passam por força de impacto suficiente para amolecer, quebrar, distorcer, achatar e envolver ao redor da partícula activa para formar um revestimento. Pode haver também algum grau de incrustação na superfície das partículas activas.
Outros métodos preferidos incluem moinhos de esferas e de meio de alta energia que são também capazes de proporcionar a força de cisalhamento e tensões de 14 compressão altas desejadas entre as superfícies, embora à medida que o espaço de folga não esteja controlado, o processo de revestimento pode ser menos bem controlado que para moagem por Mecano-Fusão e alguns problemas tais como um grau de re-aglomeração indesejado pode ocorrer. Estes moinhos de meio podem ser de natureza giratória, de vibração, agitação, centrífuga ou planetária.
Observou-se em alguns casos que ao moer em moinho de esferas as partículas activas com material de aditivo, um pó fino não é produzido. Ao invés disso o pó foi compactado sobre as paredes do moinho pela acção do moinho que inibiu a acção de moagem e preveniu a preparação das partículas activas compósitas. Esse problema ocorreu particularmente quando certos materiais de aditivo foram utilizados, em casos onde o material de aditivo estava presente em proporções pequenas (tipicamente <2 %) , em casos onde as esferas de moagem eram relativamente pequenas (tipicamente <3 mm) , em casos onde a velocidade de moagem era muito lenta e onde as partículas de partida eram muito finas. Para prevenir que isso ocorresse foi vantajoso moer em moinho de esferas num meio líquido. 0 meio líquido reduz a tendência a compactar, assiste na dispersão de material de aditivo e melhora qualquer acção de moagem.
Descobriu-se ser preferível utilizar um grande número de esferas de moagem finas, ao invés de menos esferas pesadas. As esferas mais finas realizam uma acção de co-moagem mais eficaz. Preferentemente as esferas têm um diâmetro de menos de 5 mm, vantajosamente menos de 2 mm. Prefere-se meios líquidos que não dissolvam o material activo e que evaporem rapidamente e completamente, por exemplo, líquidos não aquosos tais como éter dietílico, 15 acetona, ciclohexano, etanol, isopropanol ou diclorometano. Prefere-se meios líquidos que não sejam inflamáveis, por exemplo, diclorometano e hidrocarbonetos fluorados, especialmente hidrocarbonetos fluorados que sejam adequados para utilização como propelentes em inaladores.
Moinhos de almofariz são outros moinhos que também proporcionam uma força de cisalhamento muito alta e tensões de compressão entre superfícies.
Moinhos Micros e Mecano-Micros fabricados por Nara (onde partículas são comprimidas por anéis de trituração giratórios) podem também ser utilizados. Moinhos referidos como misturadores de impacto, moinhos de atrito, moinhos de pinos e moinhos de discos podem também ser utilizados. 0 diâmetro aerodinâmico médio de massa das partículas de material activo pode ser reduzido substancialmente durante a etapa de moagem especialmente quando o material activo é na forma de partículas grossas antes da etapa de moagem. 0 diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) das partículas de material activo pode ser reduzido em pelo menos 10 %, em pelo menos 50 %, ou em pelo menos 70 % durante a etapa de moagem dependendo das condições de moagem e do MMAD das partículas activas antes da etapa de moagem.
Vantajosamente, após a etapa de moagem, o MMAD das partículas activas é inferior a 9 pm, preferentemente inferior a 4 pm e mais preferentemente inferior a 2 pm. pelo menos 50 ou pelo
De uma maneira similar, onde o material de aditivo é na forma de partículas grossas antes da etapa de moagem, seu MMAD será substancialmente reduzido durante a etapa de moagem. O MMAD das partículas de material de aditivo pode ser reduzido em pelo menos 10 %, pelo menos 50 % 16 menos 70 % durante a etapa de moagem, dependendo das condições de moagem e do MMAD das partículas de material de aditivo antes da etapa de moagem. O tamanho das partículas de aditivo após a etapa de moagem é preferentemente de maneira significativa menor que o tamanho das partículas activas, para possibilitar que os materiais de aditivo revistam mais efectivamente as superfícies das partículas activas. Na prática, essa diferença em tamanho entre as partículas activas e partículas de aditivo é provavelmente conseguida como uma consequência da moagem porque o material de aditivo será usualmente mais facilmente fracturado ou deformado que o material activo e assim será quebrado em partículas menores que o material activo. Como foi indicado acima, as partículas de material de aditivo tornam-se fusionadas às superfícies das partículas de material activo, deste modo formando um revestimento que pode ser substancialmente contínuo ou descontínuo. Onde o revestimento é descontinuo, cobre preferentemente, na média, pelo menos 50 % (isto é, pelo menos 50 % da área de superfície total das partículas activas serão cobertos pelo material de aditivo), mais vantajosamente pelo menos 70 % e mais preferentemente pelo menos 90 % das superfícies das partículas activas. O revestimento é preferentemente na média menor que 1 μπι, mais preferentemente menor que 0,5 μπι e mais preferentemente menor que 200 nm de espessura. A etapa de moagem pode ser levada a cabo num recipiente fechado, por exemplo, num moinho de esferas ou um dispositivo de Mecano-Fusão. A utilização de um recipiente fechado previne a perda de partículas ultrafinas ou vapor do material de aditivo que ocorreu na moagem por jacto ou outros processos abertos. 17 A moagem pode ser moagem a húmido, isto é, a etapa de moagem pode ser levada a cabo na presença de um liquido. Esse meio liquido pode ser de alta ou baixa volatilidade e de qualquer conteúdo de sólido contanto que não dissolva as partículas activas em qualquer grau significativo e sua viscosidade não seja tão alta que previna a moagem eficaz. 0 meio líquido preferentemente não é aquoso. 0 liquido é preferentemente um em que o material de aditivo é substancialmente insolúvel, mas algum grau de solubilidade pode ser aceitável contanto que exista suficiente material de aditivo presente que partículas não dissolvidas de material de aditivo restante. A presença de um meio líquido ajuda a prevenir a compactação das partículas de material activo sobre as paredes do recipiente e pode também permitir o espalhamento mais inclusivo do material de aditivo na superfície das partículas de material activo em comparação com moagem a seco.
Descobriu-se que as técnicas de Mecano-Fusão e Ciclomix referidas acima com frequência proporcionam as partículas activas compósitas como individuais, isto é, partículas activas compósitas não aglomeradas. Isto é em contraste a métodos menos controlados tais como moagem em moinho de esferas, que produzem com frequência as partículas activas compósitas na forma de partículas activas compósitas aglomeradas. 0 diâmetro aerodinâmico médio de massa das partículas activas compósitas é preferentemente não superior a 10 μπι, e vantajosamente não é superior a 5 μπι, mais preferentemente não superior a 3 μπι e mais preferentemente não superior a 1 μπι. Consequentemente, vantajosamente pelo menos 90 % em peso das partículas activas compósitas têm um 18 diâmetro de não mais que 10 μπι, vantajosamente não mais que 5 μπι, preferentemente não mais que 3 μπι e mais preferentemente não mais que 1 μπι. Vantajosamente, após a etapa de moagem, as partículas activas serão de um tamanho adequado para inalação à parte desejada do pulmão, por exemplo, que tem um MMAD no intervalo de 3 a 0,1 μπι para a absorção no pulmão profundo, 5 a 0,5 μπι para a absorção nos bronquíolos respiratórios, 10 a 2 μπι para distribuição ao sistema respiratório superior e 2 a 0,05 μπι para distribuição aos alvéolos. Consequentemente, de maneira vantajosa o diâmetro de pelo menos 90 % em peso das partículas activas compósitas têm um diâmetro aerodinâmico no intervalo de 3 a 0,1 μπι, preferentemente 5 a 0,5 μπι, vantajosamente 10 a 2 μπι, e especialmente vantajosamente 2 a 0,05 μπι. O MMAD das partículas activas não será normalmente inferior a 0,01 μπι.
Como mencionado acima, as partículas activas compósitas produzidas após a etapa de moagem podem ser de um tamanho adequado para distribuição à parte desejada do sistema respiratório.
No entanto, as partículas activas compósitas podem ser menores que esse tamanho adequado ou pelo menos algumas das partículas activas compósitas podem, após a etapa de moagem, ser na forma de aglomerados que são maiores que o tamanho adequado. O método portanto preferentemente compreende também, após a etapa de moagem, uma etapa de processamento em que o grau de aglomeração das partículas activas compósitas é mudado. A etapa de processamento pode ser uma etapa de aglomeração em que as partículas de material activo aglomeram para formar partículas activas compósitas aglomeradas. Nesse sentido os aglomerados de um 19 tamanho dimensionado ao requisito podem ser produzidos. Enquanto qualquer método de aglomeração pode ser utilizado, por exemplo, granulação, preferentemente, as partículas activas compósitas são aglomeradas numa etapa de secagem (como é descrito a seguir) para formar partículas activas compósitas aglomeradas. Preferentemente, a etapa de aglomeração é uma etapa de secagem por pulverização. As condições de secagem por pulverização podem ser seleccionadas para produzir gotas que têm um tamanho desejado no intervalo de 1000 pm a 0,5 pm. O tamanho dos aglomerados produzidos dependerá enormemente da concentração das partículas activas compósitas na alimentação de pulverização e o tamanho da gota. Outros materiais, por exemplo, ligantes podem ser incluídos na alimentação de pulverização. Onde a etapa de moagem envolve moagem a húmido, a suspensão ou pasta fluida pode ser seca por pulverização directamente após a etapa de moagem. A aglomeração pode também ser conduzida num secador de leito fluido ou granulador.
Onde, após a etapa de moagem, pelo menos algumas das partículas activas compósitas são na forma de aglomerados e é desejado quebrar aqueles aglomerados ou para reduzir seu tamanho, a etapa de processamento pode ser uma etapa de desaglomeração. A etapa de desaglomeração pode envolver a quebra mecânica dos aglomerados indesejados, por exemplo, forçando-os através de um crivo ou submetendo-os a um tratamento num leito fluidizado seco, um moinho por jacto, um moinho de esferas ou outra forma de dispositivo de moagem. A intensidade e/ou duração dessa etapa de tratamento será, em geral, menor que a da etapa de moagem. A etapa de desaglomeração pode também ser uma etapa de 20 secagem por pulverização porque, enquanto secagem por pulverização como uma etapa de secagem é particularmente útil na preparação de partículas activas compósitas aglomeradas, por meio do controlo apropriado das condições é possível produzir as partículas activas compósitas amplamente como partículas individuais ao invés de como aglomerados. O termo "partículas activas compósitas aglomeradas" refere-se a partículas que consistem em mais que um partícula activa de compósito, aquelas partículas activas compósitas estando aderidas uma à outra. Onde as partículas aglomeradas são para inalação terão preferentemente um MMAD que torna as mesmas adequadas para deposição na parte desejada do pulmão.
Preferentemente, o método compreende, após a etapa de moagem, uma etapa de secagem em que uma mistura das partículas activas compósitas e um líquido é seca para retirar o liquido. A mistura pode ser na forma de uma suspensão ou pasta fluida. Durante a etapa de secagem, especialmente quando secagem por pulverização é utilizada, o grau de aglomeração das partículas activas compósitas pode mudar, nesse caso a etapa de secagem é a mesma etapa que a etapa de processamento mencionada acima. No entanto, a etapa de secagem pode ser incluída por outras razões, por exemplo, quando a moagem é moagem a húmido, e é desejado produzir as partículas activas compósitas como um pó seco. A etapa de secagem pode envolver a filtração seguida por secagem, ou evaporação do líquido. Preferentemente, a etapa de secagem é uma etapa de secagem por pulverização. Alternativamente, o líquido pode ser evaporado lentamente ou a etapa de secagem pode ser uma etapa de liofilização. 21 A moagem é preferentemente a seco, isto quer dizer, não existe liquido presente durante a moagem e a mistura a ser moida é na forma de um particulado seco. Nesse caso, o liquido pode ser adicionado após a etapa de moagem, usualmente com a finalidade de que uma etapa de secagem seja utilizada para formar partículas activas compósitas aglomeradas, como foi descrito anteriormente.
Vantajosamente, a etapa de moagem é levada a cabo a uma temperatura reduzida, por exemplo, menos de 10 °C e preferentemente menos de 0 °C. Tais condições de temperatura baixa podem aumentar a eficácia da etapa de moagem e/ou reduzir a decomposição do material activo. A quantidade óptima de material de aditivo dependerá da composição química e outras propriedades do material de aditivo e da natureza do material activo e/ou material excipiente. Em geral, a quantidade de material de aditivo nas partículas compósitas não será superior a 60 % em peso, com base no peso do material activo e/ou material excipiente. No entanto, pensa-se que para a maioria dos materiais de aditivo a quantidade de material de aditivo deveria ser no intervalo de 40 % a 0,25 %, preferentemente 30 % a 0,5 %, mais preferentemente 20 % a 2 %, com base no peso total do material de aditivo e o material activo a ser moído. Em geral, a quantidade de material de aditivo é pelo menos 0,01 % em peso com base no peso do material activo.
Os termos "partículas de aditivo" e "partículas de material de aditivo" são utilizados intercambiavelmente no presente documento. As partículas de aditivo compreendem um ou mais materiais de aditivo. Preferentemente, as partículas de aditivo consistem essencialmente no material de aditivo. 22
Vantajosamente o material de aditivo é um material antiaderente e tenderá a diminuir a coesão entre as partículas activas compósitas e entre as partículas activas compósitas e quaisquer outras partículas presentes na composição farmacêutica.
Vantajosamente o material de aditivo é um agente antifricção (deslizante) e dará melhor fluxo da composição farmacêutica em, por exemplo, um inalador de pó seco que levará a uma melhor reprodutibilidade de dose.
Onde referência é feita a um material antiaderente, ou a um agente antifricção, a referência é incluir aqueles materiais que são capazes de diminuir a coesão entre as partículas, ou que tenderá a melhorar o fluxo de pó num inalador, mesmo embora não possam usualmente ser referidos como material antiaderente ou um agente antifricção. Por exemplo, leucina é um material antiaderente como é definido no presente documento e pensa-se que é geralmente como um material antiaderente, mas lecitina é também um material antiaderente como é definido no presente documento, mesmo embora não seja pensado geralmente como sendo antiaderente, porque tenderá a diminuir a coesão entre as partículas activas compósitas e entre as partículas activas compósitas e quaisquer outras partículas presentes na composição farmacêutica. 0 material de aditivo pode incluir uma combinação de um ou mais materiais.
Será apreciado que a composição química do material de aditivo é de particular importância. Preferentemente, o material de aditivo é uma substância vegetal ou animal de ocorrência natural. 23
Vantajosamente, o material de aditivo inclui um ou mais compostos seleccionados de aminoácidos e derivados dos mesmos, e péptidos e derivados dos mesmos. Aminoácidos, péptidos e derivados de péptidos são fisiologicamente aceitáveis e dão libertação aceitável das partículas activas na inalação. É particularmente vantajoso que o material de aditivo compreenda um aminoácido. 0 material de aditivo pode compreender um ou mais de quaisquer dos seguintes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, f enilalanina. 0 aditivo pode ser um sal ou um derivado de um aminoácido, por exemplo, aspartame ou acesulfame K. Preferentemente, as partículas de aditivo consistem substancialmente num aminoácido, mais preferentemente de leucina, vantajosamente L-leucina. As formas D e DL podem também ser utilizadas. Como é indicado acima, encontrou-se que a leucina propicia a dispersão particularmente eficaz das partículas activas na inalação. 0 material de aditivo pode incluir uma ou mais substâncias solúveis em água. Isto ajuda a absorção da substância pelo corpo se o aditivo alcançar o pulmão inferior. 0 material de aditivo pode incluir iões dipolares, que podem ser zwitteriões.
Alternativamente, o material de aditivo pode compreender um fosfolípido ou um derivado do mesmo. Encontrou-se que a lecitina é um bom material para o material de aditivo.
Preferentemente, o material de aditivo compreende um estearato de metal, ou um derivado do mesmo, por exemplo, estearil fumarato de sódio ou estearil lactilato de sódio. Vantajosamente, o material de aditivo compreende um estearato de metal. Por exemplo, estearato de zinco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio ou estearato de litio. Preferentemente, o material de aditivo compreende estearato de magnésio. 0 material de aditivo pode incluir ou consistir num ou mais materiais tensioactivos, em particular materiais que são tensioactivos no estado sólido, que podem ser solúveis em água, por exemplo, lecitina, em particular lecitina de soja, ou substancialmente insolúveis em água, por exemplo, ácidos gordos em estado sólido tais como ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, ou derivados (tais como ésteres e sais) dos mesmos tais como behenato de glicerilo. Os exemplos específicos de tais materiais são: fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceróis e outros exemplos de tensioactivos de pulmão natural e sintético; ácido láurico e seus sais, por exemplo, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio; triglicéridos tais como Dynsan 118 e Cutina HR; e ésteres de açúcar em geral.
Outros materiais de aditivo possíveis incluem benzoato de sódio, óleos hidrogenados que são sólidos a temperatura ambiente, talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício e amido. 0 material de aditivo preferentemente compreende um ou mais materiais seleccionados do grupo que consiste em aminoácidos, lecitinas, fosfolípidos, fumarato estearil de sódio, behenato de glicerilo e estearatos de metal (especialmente estearato de magnésio).
Os termos "partículas activas" e "partículas de material activo" são utilizados intercambiavelmente no 25 presente documento. As partículas activas referidas ao longo de toda a memória descritiva compreenderão um ou mais agentes farmacologicamente activos. As partículas activas vantajosamente consistem essencialmente num ou mais agentes farmacologicamente activos. Agentes farmacologicamente activos adequados podem ser materiais para utilização terapêutica e/ou profiláctica. Agentes activos que podem ser incluídos na formulação incluem aqueles produtos que são usualmente administrados oralmente pela inalação para o tratamento de doença tal como doença respiratória, por exemplo, β-agonistas.
As partículas activas podem compreender pelo menos um β2-ηροηΐ3ίη, por exemplo, um ou mais compostos seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol e formetorol. Se for desejado, as partículas activas podem compreender mais de um daqueles agentes activos, com a condição de que sejam compatíveis uma com a outra sob condições de armazenamento e utilização. Preferentemente, as partículas activas são partículas de sulfato de salbutamol. Referências no presente documento a qualquer agente activo são para serem entendidas que incluam qualquer derivado fisiologicamente aceitável. No caso dos B2-agonistas mencionados acima, derivados fisiologicamente aceitáveis incluem especialmente sais, incluindo sulfatos.
As partículas activas podem ser partículas de brometo de ipratrópio.
As partículas activas podem incluir um esteróide, que podem ser dipropionato beclometasona ou podem ser Fluticasona. 0 princípio activo pode incluir uma cromona que pode ser cromoglicato de sódio ou nedocromil. 0 26 princípio activo pode incluir um antagonista de receptor de leucotrieno.
As partículas activas podem incluir um hidrato de carbono, por exemplo, heparina.
As partículas activas podem vantajosamente compreender um agente farmacologicamente activo para utilização sistémica e vantajosamente são capazes de serem absorvidas no sistema circulatório via os pulmões. Por exemplo, as partículas activas podem compreender péptidos ou polipéptidos tais como Dnase, leucotrienos ou insulina. As composições farmacêuticas da invenção podem em particular ter aplicação na administração de insulina a pacientes diabéticos, preferentemente evitando as técnicas de administração normalmente invasivas utilizadas para esse agente. As partículas activas compósitas poderiam também ser utilizadas para a administração local de outros agentes, por exemplo, para o alívio da dor (por exemplo, analgésicos tais como Fentanilo ou dihidroergotamina que é utilizado para o tratamento de enxaqueca), actividade anti-cancro, antivirais, antibióticos ou a distribuição local de vacinas ao tracto respiratório.
Embora seja com frequência desejado obter as partículas activas compósitas na forma seca, como foi descrito anteriormente, onde a composição farmacêutica é uma que compreende um liquido, por exemplo, como propelente, pode ser preferível que as partículas activas sejam moídas na presença desse líquido e omitir a etapa de secagem, simplesmente utilizando a suspensão ou pasta fluida das partículas activas compósitas no líquido como um ingrediente na composição farmacêutica. Assim, por exemplo, onde a composição farmacêutica é para utilização num pMDI, 27 as partículas activas e o material de aditivo podem ser moídos na presença de líquido propelente (sob pressão ou a abaixo da temperatura ambiente se for necessário). A suspensão resultante pode ser utilizada directamente num pMDI ou materiais adicionais podem ser adicionados, por exemplo, mais propelente, tensioactivos, ou co-solventes.
Consequentemente, a invenção também proporciona, numa forma de realização, um método de fabrico de partículas activas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, o método que compreende uma etapa de moagem em que partículas de material activo são moídas na presença de um líquido e um material de aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas activas compósitas após o accionamento de um dispositivo de distribuição.
Preferentemente, o líquido compreende um propelente adequado para utilização num pMDI. Propelentes adequados incluem CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (difluoroclorometano), HCFC-123 (diclorotrifluoretano), HCFC-124 (clorotetrafluoroetano), éter dimetílico, propano, n-butano, isobutano, HFA-125 (pentafluoroetano) e HFA-152 (difluoroetano).
Se no entanto, for desejado isolar as partículas activas compósitas secas (ou aglomerados das mesmas) o método pode também incluir uma etapa de secagem, preferentemente uma etapa de secagem por pulverização. Consequentemente, numa forma de realização adicional, a invenção proporciona um método de fabrico de partículas activas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, o método que compreende uma etapa de moagem a húmido em que as partículas de material activo são moídas na presença de um 28 líquido e um material de aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas activas compósitas após o accionamento de um dispositivo de distribuição; e uma etapa de secagem em que o líquido é retirado.
Como foi explicado acima, as condições da etapa de secagem, que são preferentemente uma etapa de secagem por pulverização, podem ser escolhidas para proporcionar partículas activas compósitas aglomeradas de um tamanho desejado ou proporcionar partículas substancialmente aglomeradas, isto é, partículas individuais activas de compósito.
Em alguns casos pode ser preferível realizar a etapa de moagem na ausência de líquido, (moagem a seco). As partículas activas compósitas podem então ser aglomeradas por meio da mistura com um líquido e secagem para dar partículas activas compósitas aglomeradas.
Consequentemente, numa forma de realização adicional, a invenção proporciona um método de fabrico de partículas activas compósitas aglomeradas para utilização numa composição farmacêutica, o método que compreende: uma etapa de moagem a seco em que partículas de material activo são moídas na presença de um material de aditivo que é adequado para a promoção da dispersão das partículas activas compósitas após o accionamento de um dispositivo de distribuição; e uma etapa de aglomeração, em que as partículas activas compósitas são misturadas com um líquido e a mistura é seca para retirar o líquido. A invenção também proporciona partículas activas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, 29 preferentemente uma composição farmacêutica para inalação, mais preferentemente um pó para um inalador de pó seco. A invenção também proporciona partículas activas compósitas para utilização numa composição farmacêutica, cada partícula activa de compósito que compreende um partícula de material activo e material de aditivo na superfície dessa partícula de material activo, as partículas activas compósitas tendo um diâmetro aerodinâmico médio de massa de não mais de 2 pm, o material de aditivo sendo adequado para a promoção da dispersão das partículas activas compósitas após o accionamento de um dispositivo de distribuição. Preferentemente, as partículas activas compósitas têm um MMAD de não mais de 1 pm, especialmente vantajosamente não mais de 0,5 pm. Como foi indicado acima, as partículas compósitas podem ser na forma de partículas compósitas aglomeradas. MMAD pode ser determinado utilizando um impinger, por exemplo, um impinger de liquido multi-estágios. Diâmetros médios de volume e medições da proporção de partículas que têm um diâmetro menor que um certo valor podem ser determinados pelo método de espalhamento de luz laser Malvern.
Vantajosamente, as partículas activas compósitas não compreendem quantidades significativas (mais de 10 % em peso) de um polímero de um tipo que resultaria nas partículas se tornarem pegajosas. Tais polímeros incluem polímeros de um ácido alfahidroxicarboxílico, por exemplo, ácido poliláctico, copolímeros de láctico ácido e copolímeros em bloco tais como copolímeros em bloco de óxido de etileno/óxido de propileno ou poloxaminas. 30 A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende partículas activas compósitas. Preferentemente, a composição farmacêutica é um pó seco e é adequado para utilização num inalador de pó seco. Tais composições farmacêuticas podem compreender essencialmente somente as partículas activas compósitas ou podem compreender ingredientes adicionais tais como partículas portadoras e agentes aromatizantes. Partículas portadoras podem ser de qualquer material excipiente aceitável ou combinação de materiais. Por exemplo, as partículas portadoras podem ser compostas de um ou mais materiais seleccionados de álcoois de açúcar, polióis e açúcares cristalinos. Outros portadores adequados incluem sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e carbonato de cálcio, sais orgânicos tais como lactato de sódio e outros compostos orgânicos tais como polissacáridos e oligossacáridos. Vantajosamente as partículas portadoras são de um poliol. Em particular, as partículas portadoras podem ser partículas de açúcar cristalino, por exemplo, manitol, dextrose ou lactose. Preferentemente, as partículas portadoras são de lactose.
Vantajosamente, substancialmente todas (em peso) as partículas portadoras têm um diâmetro que está situado entre 20 pm e 1000 pm, mais preferentemente 50 pm e 1000 pm. Preferentemente, o diâmetro de substancialmente todas (em peso) as partículas portadoras é inferior a 355 pm e está situado entre 20 pm e 250 pm. Preferentemente pelo menos 90 % em peso das partículas portadoras têm um diâmetro entre desde 60 pm até 180 pm. O diâmetro relativamente grande das partículas portadoras melhora a oportunidade para que outras partículas menores se tornem 31 unidas às superfícies das partículas portadoras e proporcionem boas características de fluxo e arrastamento e libertação melhorada das partículas activas nas vias aéreas aumentem a deposição das partículas activas no pulmão inferior. A razão em que as partículas portadoras (se estiverem presentes) e partículas activas compósitas são misturados dependerá, claro, do tipo de dispositivo inalador utilizado, o tipo de partículas activas utilizado e a dose requerida. As partículas portadoras podem estar presentes numa quantidade de pelo menos 50 %, mais preferentemente 70 %, vantajosamente 90 % e mais preferentemente 95 % com base no peso combinado das partículas activas compósitas e das partículas portadoras.
Onde partículas portadoras são incluídas na composição farmacêutica, essa composição preferentemente também inclui partículas de excipiente pequeno que têm, por exemplo, um tamanho de partícula entre 5 a 20 μπι. Preferentemente as partículas de excipiente pequenas estão presentes numa quantidade de desde 1 % até 40 %, mais preferentemente 5 % a 20 % com base no peso das partículas portadoras.
As composições para utilização num inalador de pó seco que incluem partículas portadoras incluirão preferentemente pelo menos 2 %, mais preferentemente pelo menos 5 % e mais preferentemente pelo menos 10 % em peso das partículas activas compósitas com base na massa total da composição. As partículas activas compósitas são especialmente adequadas para composições de pó seco que não incluem quantidades significativas de partículas portadoras e em tais composições as partículas activas compósitas estarão preferentemente presentes numa proporção de pelo menos 60 32 %, mais preferentemente pelo menos 80 % em peso com base no peso total da composição. A composição farmacêutica pode compreender um propelente e ser adequada para utilização num inalador de dose calibrada pressurizado. A invenção também proporciona a utilização de um material de aditivo como um auxiliar de moagem na moagem de partículas de material activo. O termo auxiliar de moagem deveria ser entendido como referindo-se a uma substância que reduz a quantidade de energia requerida para moer as partículas de material activo e/ou material excipiente.
As formas de realização da invenção serão agora descritas para os propósitos de ilustração somente com referência às Figuras em que:
As Figuras 1 e 2 são micrografias electrónicas de varrimento das partículas activas compósitas do Exemplo 1; A Figura 3 é uma micrografia electrónica de varrimento das partículas activas compósitas do Exemplo la; A Figura 4 é uma micrografia electrónica de varrimento de as partículas compósitas do Exemplo 2; A Figura 5 é uma micrografia electrónica de varrimento da mesma amostra de partículas mostrada na Figura 4, mas num aumento maior; A Figura 6 é uma micrografia electrónica de varrimento das partículas compósitas do Exemplo 3; A Figura 7 é uma micrografia electrónica de varrimento da mesma amostra de partículas mostrada na Figura 6, mas num aumento maior; A Figura 8 é um desenho esquemático de parte de uma máquina de Mecano-Fusão; e 33
As Figuras 9 e 10 são electromicrograf ias de partículas activas compósitas de acordo com a invenção que compreende sulfato de salbutamol e estearato de magnésio numa razão de 19:1 (Exemplo 4).
Todas as percentagens são em peso a não ser que indicado de outro modo.
Exemplo 1 5 g de sulfato de salbutamol micronizado (distribuição de tamanho de partícula: 1 a 5 μπι) e 0,5 g de estearato de magnésio foram adicionados a um recipiente de moagem de aço inoxidável de 50 cm3 juntamente com 20 cm3 de diclorometano e 124 g de esferas de aço inoxidável de 3 mm. A mistura foi moída a 550 rpm num moinho Centrífugo Retsch S100 durante 5 horas. O pó foi recuperado por secagem e crivagem para retirar as esferas de moinho. Uma micrografia electrónica do pó é mostrada na Figura 1. Esta foi repetida 3 vezes utilizando leucina no lugar do estearato de magnésio e uma micrografia electrónica do pó é mostrada na Figura 2. Os pós mostrados nas Figuras 1 e 2 parecem ter partículas no intervalo de tamanho de 0,1 a 0,5 μπι.
Exemplo la
Sulfato de salbutamol micronizado e estearato de magnésio foram combinados como partículas numa suspensão na razão 10:1 em propanol. Esta suspensão foi processada num homogeneizador a alta pressão Emulsiflex C50 por meio de 5 passagens sequenciais através do sistema a 25.000 psi. Este material seco foi então recuperado por evaporação do propanol. As partículas são mostradas na Figura 3.
Exemplo 2
Encontrou-se que, na secagem, o pó preparado no Exemplo 1 incluindo estearato de magnésio como material de 34 aditivo formou montagens de partículas primárias que foram difíceis de desaglomerar. Uma amostra deste pó foi re-dispersa por moagem em moinho de esferas durante 90 minutos a 550 rpm numa mistura de etanol, polivinilpirolidona (PVPK30) e líquido propelente HFA227 para dar a seguinte composição: 0,6 % p/p Partículas compósitas de sulfato de salbutamol/estearato de magnésio 0,2 % p/p PVPK30 5,0% p/p Etanol 94, 2 % p/p HF A 227 (O PVP foi incluído para estabilizar a suspensão das partículas compósitas no etanol/HFA227). A suspensão poderia ser utilizada directamente como num pMDI. Neste exemplo, no entanto, a composição foi pulverizada a partir de uma lata pressurizada através de um orifício ~0,4 mm de diâmetro para produzir partículas activas compósitas secas de sulfato de salbutamol e estearato de magnésio com PVP. Aquelas partículas (mostradas nas Figuras 4 e 5) foram colhidas e examinadas e encontradas no intervalo de tamanho aerodinâmico de 0,1 a 4 pm.
Exemplo 3 O processo do Exemplo 2 foi repetido excepto que a composição foi como segue: 1 % p/p 3 % p/p 93 % p/p 3 % p/p Partículas compósitas de sulfato de salbutamol/estearato de magnésio PVPK30 Etanol HFA 227 35
As partículas produzidas sao mostradas nas Figuras 6 e 7.
Exemplo 4 Misturas de sulfato de salbutamol/estearato de magnésio a) Estearato de magnésio homogeneizado 240 g de estearato de magnésio (Riedel de Haen, tamanho de partícula por difracção laser de Malvern:d50 = 9,7 μπι) foram suspensos em 2150 g de dicloroetano. Essa suspensão foi então misturada durante 5 minutos num misturador de cisalhamento alto de Silverson. A suspensão foi então processada num homogeneizador a alta pressão Emulsiflex C50 ajustado com um permutador de calor a 10000 psi durante 20 minutos em modo de circulação (300 cm3/min) durante 20 minutos. A suspensão foi então circulada a pressão atmosférica durante 20 minutos permitindo-se que arrefecesse. No dia seguinte, a suspensão foi processada em modo de circulação (260 cm3/min) a 20000 psi durante 30 minutos. O dicloroetano foi retirado por meio de evaporação giratória seguida por secagem num vácuo a 37 °C durante a noite. O bolo de material resultante foi quebrado por moagem em moinho de esferas durante 1 minuto. O estearato de magnésio homogeneizado tinha um tamanho de partícula de menos de 2 μπι.
b) Uma mistura 9:1 em peso de sulfato de salbutamol e estearato de magnésio homogeneizado que tem um tamanho de partícula de menos de 2 μπι foi preparada pela mistura dos dois materiais com uma espátula. Uma micrografia electrónica do material misturado mostrou que a mistura foi em sua maior parte na forma de partículas aglomeradas, os aglomerados tendo diâmetros de 50 μπι e superiores. A 36 mistura foi então processada num moinho de Mecano-Fusão (Hosokawa) como segue:
Dados da máquina: Mecano-Fusão de Hosokawa:AMS-Mini 2,2kW aço inoxidável aço inoxidável Nenhum Água Nenhum (veja-se Figura 8)
Motor:
Alojamento:
Rotor:
Raspador:
Arrefecimento:
Purga de gás: 0 dispositivo de Mecano-Fusão compreende um tambor cilíndrico 1 que tem uma parede interior 2. Em utilização, o tambor gira a alta velocidade. 0 pó 3 das partículas activas e de aditivo é lançado pela força centrífuga contra a parede interior 2 do tambor 1. Um braço fixo 4 projecta-se do interior do tambor numa direcção radial. No final do braço mais próximo à parede 2, o braço é proporcionado com um membro 5 que apresenta uma superfície arqueada 6, cujo raio de curvatura é menor que de parede interior 2, em direcção a essa parede interior. À medida que o tambor 1 gira, transporta pó 3 no espaço entre a superfície arqueada 6 e a parede interior 2 deste modo comprimindo o pó. 0 espaço é de uma largura fixa predeterminada A. Um raspador (não mostrado na Figura 8) pode ser proporcionado para raspar o pó comprimido da parede do tambor.
Todas as amostras foram pré-misturadas durante 5 minutos executando a máquina a 1000 rpm. A velocidade da máquina foi então aumentada até 5050 rpm durante 30 minutos. O procedimento foi repetido para sulfato de salbutamol/estearato de magnésio nas seguintes razões de peso: 19:1, 3:1, 1:1. 37
Micrografias electrónicas do material processado 19:1 são mostradas nas Figuras 9 e 10 e indicam que o material foi na sua maior parte na forma de partículas pequenas simples de diâmetro menor que 5 pm ou em aglomerados muito soltos de tais partículas com somente um aglomerado do tipo original a ser visível.
As misturas 3:1 e 19:1 foram então carregadas cada uma numa cápsula de 20 mg e cozidas a partir de um impinger de dois estágios. Uma amostra de sulfato de salbutamol não processado foi também cozida a partir de TSI para proporcionar uma comparação.
As fracções de partícula fina foram então calculadas e são dadas no Quadro 1.
Quadro 1: resultados de Fracçao de Partícula Fina para misturas de sulfato de salbutamol.
Composição % de Fracção de Partícula Fina sulfato de salbutamol 28 sulfato de salbutamol/ estearato de magnésio 19:1 66 sulfato de salbutamol/estearato de magnésio 3 :1 66
Exemplo 5:
Glicopirrolato micronizado e estearato de magnésio homogeneizado (como é descrito no Exemplo 4) foram combinados numa razão de peso de 75:25. Esta mistura (-20 g) foi então moída no sistema de Mecano-Fusão AMS-Mini como segue. 0 pó foi pré-misturado durante 5 minutos a -900 rpm. A velocidade da máquina foi então aumentada até -4.800 rpm durante 30 minutos. Durante o tratamento de moagem a máquina de Mecano-Fusão foi executada com uma folga de 3 mm 38 entre elemento e parede de recipiente, e com água de arrefecimento aplicada. 0 pó de partículas activas compósitas foi então recuperado do recipiente de tambor. A experiência foi repetida utilizando o mesmo procedimento, mas a partícula activa e estearato de magnésio homogeneizado foram combinados na razão de 95:5, e moídos durante 60 minutos a 4.800 rpm.
Este processo acima foi repetido utilizando o mesmo procedimento com uma amostra de salicilato de sódio como um fármaco modelo e estearato de magnésio homogeneizado na razão de 90:10, onde o salicilato de sódio foi produzido como esferas de tamanho aproximadamente de mícron por secagem por pulverização de um secador por pulverização Buchi 191.
Acredita-se que a forma esférica destas partículas possa ser vantajosa no processo de revestimento. A moagem foi durante 30 minutos a 4.800 rpm. 39
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 9703649 A [0006] • WO 27363 A [0009] • US 5506203 A [0010]

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para o fabrico de partículas activas compósitas para utilização numa composição farmacêutica para administração pulmonar, sendo que o método compreende uma etapa de moagem em que partículas de material activo são moídas na presença de partículas de um material de aditivo de modo a assegurar uma quebra suficiente de aglomerados de material activo e material de aditivo, dispersão e distribuição uniforme do material de aditivo sobre o material activo, e de modo que as partículas de material de aditivo se tornem fusionadas à superfície das partículas de material activo, em que o material de aditivo é adequado para a promoção da dispersão das partículas activas compósitas após o accionamento de um inalador, em que a etapa de moagem envolve: (a) passagem de uma mistura de partículas de material de aditivo e partículas de material activo, num líquido, através de uma constrição sob pressão; (b) utilização de um homogeneizador a alta pressão em que um fluido que contém as partículas é forçado através de uma válvula a pressão elevada que produzem condições de cisalhamento e turbulência elevados; (c) compressão de uma mistura das partículas activas e partículas de aditivo num espaço de largura predeterminada; (d) moagem em moinho de esferas; ou 2 (e) moagem por jacto de ar de partículas de material de aditivo com partículas de material activo, em que, onde a etapa de moagem é (e) , moagem por jacto de ar, o material de aditivo inclui um ou mais de: um aminoácido ou derivado do mesmo; um péptido ou derivado do mesmo; um fosfolipido ou derivado do mesmo; um estearato de metal ou derivado do mesmo; benzoato de sódio, óleos hidrogenados que são sólidos a temperatura ambiente, talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício, amido; um material tensioactivo incluindo um material que é tensioactivo no estado sólido que pode ser solúvel ou insolúvel em água, lecitina incluindo lecitina de soja; um ácido gordo em estado sólido incluindo ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, ou derivados (incluindo ésteres e sais) dos mesmos tais como behenato de glicerilo, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceróis, ácido láurico e seus sais incluindo lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio; triglicéridos incluindo Dynsan 118 e Cutina HR; e ésteres de açúcar.
2. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que o espaço não é maior que 10 mm de largura.
3. Um método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a etapa de moagem envolve Mecano-fusão ou Ciclo mistura. 3
4. Um método de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa de moagem envolve Hibridação.
5. Um método de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD) das partículas de material activo e/ou das partículas de material de aditivo é reduzido substancialmente durante a etapa de moagem.
6. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que após a etapa de moagem, o diâmetro aerodinâmico mediano de massa das partículas activas compósitas não é maior que 10 μπι.
7. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que compreende também, após a etapa de moagem, uma etapa de processamento em que o grau de agregação das partículas activas compósitas é mudado.
8. Um método de acordo com a reivindicação 7, em que a etapa de processamento é uma etapa de aglomeração ou uma etapa de desaglomeração.
9. Um método de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que após a etapa de moagem, o liquido é adicionado, seguido por uma etapa de secagem em que a mistura das partículas activas compósitas e o líquido é seco para retirar o líquido.
10. Um método de acordo com a reivindicação 9, durante o qual, na etapa de secagem, as partículas activas compósitas 4 aglomeram para formar partículas activas compósitas aglomeradas.
11. Um método de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, em que a etapa de secagem é uma etapa de secagem por pulverização ou uma etapa de liofilização.
12. Um método de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, em que na etapa de secagem o líquido é evaporado lentamente.
13. Um método de acordo com qualquer um das reivindicações anteriores, em que o material de aditivo compreende um aminoácido, um fosfolípido, ou um estearato de metal.
14. Um método de acordo com a reivindicação 13 em que o estearato de metal é estearato de zinco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio ou estearato de lítio.
15. As partículas activas compósitas para utilização numa composição farmacêutica obtenível por um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
16. As partículas activas compósitas de acordo com a reivindicação 15, que são na forma de partículas activas compósitas aglomeradas.
17. As partículas activas compósitas de acordo com a reivindicação 15 ou a reivindicação 16, em que as partículas de aditivo formam um revestimento sobre as 5 superfícies das partículas de material activo, preferentemente em que o revestimento é um revestimento descontínuo e/ou em que o revestimento não é maior que 1 μπι de espessura.
18. Uma composição farmacêutica que compreende partículas activas compósitas produzidas de acordo com um método de acordo com o reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou partículas activas compósitas de acordo com o reivindicado em qualquer das reivindicações 15 a 17.
19. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, que é um pó seco e é adequado para utilização num inalador de pó seco, ou que compreende um propelente e é adequado para utilização num inalador de dose calibrada pressurizado.
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