MXPA02005666A - Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio. - Google Patents
Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio.Info
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Abstract
La invencion se refiere a preparados en forma de polvos que contienen tiotropio para la inhalacion, a procedimientos para su preparacion, asi como a su utilizacion para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, particularmente para el tratamiento de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease enfermedad pulmonar obstructiva cronica) y del asma.
Description
NUEVOS POLVOS PARA INHALACIÓN QUE CONTIENEN TIOTROPIO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a preparados en forma de polvos que contienen tiotropio para la inhalación, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, particularmente para el tratamiento de la COPD ( chronic obstructi ve pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y del asma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El bromuro de tiotropio es conocido por el documento de Solicitud de Patente Europea EP 418,716 Al y presenta la siguiente estructura química:
REF: 139494 El bromuro de tiotropio constituye un agente anticolinérgico muy eficaz, con una duración del efecto largamente persistente, que puede encontrar utilización para la terapia de enfermedades de las vias respiratorias, particularmente de la COPD { chroni c obstructi ve pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y del asma. Por tiotropio ha de entenderse el catión de amonio libre. Para el tratamiento de las precedentes enfermedades se aconseja la aplicación por inhalación de la sustancia activa. Junto a la aplicación por inhalación de compuestos activos como bronquiolíticos en forma de aerosoles de dosificación y soluciones para la inhalación, le corresponde una importancia especial a la aplicación de polvos para inhalación que contienen sustancias activas. En el caso de sustancias activas, que presentan una actividad especialmente alta, se necesitan solamente pequeñas cantidades de la sustancia activa por cada dosis individual, para conseguir el deseado efecto terapéutico. En tales casos, para efectuar la preparación del polvo para inhalación, es necesario diluir la sustancia activa con sustancias auxiliares apropiadas. Por causa de la elevada proporción de una sustancia auxiliar, las propiedades del polvo para inhalación son influidas -decisivamente por la elección de la sustancia auxiliar. Para realizar la
, -i *r*iMr~?j x elección de la sustancia auxiliar le corresponde una importancia especial a su tamaño de granos. Cuanto más fina sea la sustancia auxiliar, tanto peores son por regla general sus propiedades de fluidez. No obstante, unas buenas propiedades de fluidez son la condición previa para una elevada exactitud de dosificación al envasar y distribuir las dosis individuales del preparado, tal como por ejemplo en la producción de cápsulas (inhaletas) para la inhalación de polvos o para la dosificación de una embolada individual por parte del paciente, antes de la utilización de un inhalador de dosis múltiples. Por lo demás, el tamaño de granos de la sustancia auxiliar presenta una gran importancia para el comportamiento de vaciado de las cápsulas en un inhalador al utilizarlo. Además, se ha demostrado que el tamaño de granos de la sustancia auxiliar tiene una fuerte influencia sobre la porción de sustancia activa del polvo para inhalación, esparcida de modo mhalable. Por "porción de sustancia activa inhalable o apta para inhalación" se entienden las partículas del polvo para inhalación, que al inhalar con el aire de la respiración se transportan profundamente a las ramificaciones de los pulmones. El tamaño de partículas necesario para ello está situado entre 1 y 10 µiti, preferiblemente por debajo de 6 µm.
Es un objetivo de la invención poner a disposición un polvo para inhalación que contenga tiotropio, el cual al mismo tiempo que posea una buena exactitud de dosificación (referida a la cantidad de sustancia activa y de mezcla de polvos que ha sido envasada por parte del fabricante por cada cápsula, así como a la cantidad de sustancia activa esparcida y que llega a los pulmones mediante el proceso de inhalación por cada cápsula) y una pequeña variabilidad entre cargas, permita la aplicación de la sustancia activa con una elevada porción apta para inhalación. Es además un objetivo de la presente invención poner a disposición un polvo para inhalación que contenga tiotropio, que garantice un buen comportamiento de vaciado de las cápsulas, si debiese pasar a utilizarse, por ejemplo mediante un inhalador, tal como se describe por ejemplo en el documento de Solicitud de Patente Internacional WO 94/28958, al paciente o in vi tro a través de un impactor o golpeador (impinger) . El hecho de que el tiotropio, particularmente el bromuro de tiotropio, ya en muy pequeñas dosis presenta una alta actividad terapéutica, plantea requisitos adicionales a un polvo para inhalación que se haya de emplear con alta exactitud de dosificación. Por causa de la pequeña concentración de la sustancia activa en el polvo para inhalación, que se necesita para conseguir el efecto
terapéutico, se debe garantizar un alto grado de homogeneidad de la mezcla de polvos y una pequeña fluctuación en el comportamiento de dispersión de una carga a otra de cápsulas con polvo. La homogeneidad de la mezcla de polvos asi como también unas propiedades de dispersión poco fluctuantes contribuyen decisivamente a que la liberación de la porción de sustancia activa apta para inhalación, se efectúe de modo reproducible en cantidades de magnitud constante y por consiguiente con la variabilidad más pequeña que sea posible. Correspondientemente, es además un objetivo de la presente invención poner a disposición un polvo para inhalación que contenga tiotropio, que este caracterizado por un elevado grado de homogeneidad y por uniformidad de la dispersabilidad. Además, la presente invención tiene como meta poner a disposición un polvo para inhalación, que permita la aplicación de la porción de sustancia activa apta para inhalación con una variabilidad que sea lo más pequeña posible.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se encontró que los objetivos mencionados al comienzo de esta memoria se resuelven mediante los preparados en forma de polvo conformes a la invención destinados a la inhalación (es decir, polvos para inhalación) que seguidamente se describen) . Correspondientemente, la presente invención se refiere a polvos para inhalación que contienen de 0.04 a 0.8% de tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua," caracterizados porque la sustancia auxiliar consta de una mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 µm y de una sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 µm, siendo de 1 a 20% la proporción de la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares. Conforme a la invención, se prefieren los polvos para inhalación que contienen de 0.08 a 0.64%, de modo especialmente preferido de 0.16 a 0.4% de tiotropio. Por tiotropio ha de entenderse el catión de amonio libre. Como ion de signo opuesto (anión) entra en consideración los de cloruro, bromuro, yoduro, etano- sulfonato, para-tolueno-sulfonato o metil-sulfato. Entre estos aniones se prefiere el bromuro. Correspondientemente, la presente invención se refiere de modo preferente a polvos para inhalación que contienen entre 0.048 y 0.96% de bromuro de tiotropio. Presentan interés especial conforme a la invención los polvos para inhalación que contienen de 0.096 a 0.77%, de modo especialmente preferido de 0.19 a 0.48%, del bromuro de tiotropio.
El bromuro de tiotropio contenido preferentemente en los polvos para inhalación conformes a la invención, puede incluir consigo en la cristalización de moléculas de disolvente. Preferiblemente, para la preparación de los polvos para inhalación que contienen tiotropio conformes a la invención se emplean los hidratos del bromuro de tiotropio, de modo especialmente preferido el monohidrato de bromuro de tiotropio. Correspondientemente, la presente invención concierne a polvos para inhalación que contienen entre 0.05 y 1% del monohidrato de bromuro de tiotropio. Presentan interés especial conforme a la invención los polvos para inhalación que contienen de 0.1 a 0.8% de modo especialmente preferido de 0.2 a 0.5% del monohidrato de bromuro de tiotropio. Los polvos para inhalación conformes a la invención están caracterizados preferentemente porque la sustancia auxiliar consta de una mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas de 17 a 50 µm, de modo especialmente preferido de 20 a 30 µm, y una sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 2 a 8 µm, de modo especialmente preferido de 3 a 7 µm. En tal caso, se entiende por "el tamaño medio de partículas" en el sentido aquí utilizado el valor para el 50% de la distribución en volumen medido con un difractómetro de rayos láser, de acuerdo con el método de
dispersión en seco. Son preferidos los polvos para inhalación, en los que la proporción de la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares es de 3 a 15%, de modo especialmente preferido de 5 a 10%. En el caso de los datos porcentuales mencionados dentro del marco de la presente invención se trata siempre de tantos por ciento en peso. Si en el marco de la presente invención se hace referencia a la designación de una mezcla, ha de entenderse en este caso siempre una mezcla que se habla obtenido por mezcla iento de componentes que previamente se habían definido con nitidez. Correspondientemente, como mezclas de sustancias auxiliares de las porciones de sustancias auxiliares más gruesa y más fina han de entenderse solamente las mezclas que se obtienen por mezclamiento de un componente de sustancia auxiliar más gruesa con un componente de sustancia auxiliar más fina. Las porciones de sustancias auxiliares más gruesa y más fina pueden constar de sustancias químicamente iguales o químicamente diferentes, siendo preferidos los polvos para inhalación en los que la porción de sustancia auxiliar más gruesa y la porción de sustancia auxiliar más fina constan preferentemente del mismo compuesto químico.
Como sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas, que pueden pasar a utilizarse para la preparación de los polvos para inhalación conformes a la invención, se pueden mencionar por ejemplo monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa) , 'disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo- y poli-sacáridos (por ejemplo dextranos) , polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol) , sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estas sustancias auxiliares entre sí. Preferiblemente, pasan a utilizarse mono- o disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención pasa a utilizarse como sustancia auxiliar de modo especialmente preferido la lactosa, de modo sumamente preferido el monohidrato de lactosa. Los polvos para inhalación conformes a la invención se pueden aplicar por ejemplo mediante inhaladores, que dosifican una dosis individual a partir de una carga de reserva mediante una cámara de medición (por ejemplo según el documento de Patente Norteamericana No. US
4570630 A) o a través de otras disposiciones de aparatos
(por ejemplo según el documento de Solicitud de Patente
Alemana DE 36 25 685 A) . Preferiblemente, los polvos para inhalación conformes a la invención se envasan sin embargo
en cápsulas (en las denominadas inhaletas) que pasan a utilizarse en inhaladores, tal como se describen por ejemplo en el documento WO 94/28958. Si el polvo para inhalación conforme a la invención se debe de envasar en cápsulas (inhaletas) dentro del sentido de la utilización preferente que antes se menciona, se recomiendan unas cantidades de cargas envasadas por cápsula de 3 a 10 mg, preferiblemente de 4 a 6 mg, de polvo para inhalación. Éstas contienen entonces entre 1.2 y 80 µg de tiotropio. En el caso de una cantidad de carga envasada preferida por cápsula de 4 a 6 mg de polvo para inhalación, se han de contener por cápsula entre 1.6 y 48 µg, de modo preferido entre 3.2 y 38.4 µg, de modo especialmente preferido entre 6.4 y 24 µg de tiotropio. Un contenido, por ejemplo, de 18 µg de tiotropio, corresponde en tal caso a un contenido de aproximadamente 21.7 µg de bromuro de tiotropio. Como consecuencia, las cápsulas con una cantidad de carga envasada de 3 a 10 mg del polvo para inhalación contienen de modo preferido conforme a la invención entre 1.4 y 96.3 µg de bromuro de tiotropio. En el caso de una cantidad de carga envasada preferida por cápsula de 4 a 6 mg de polvo para inhalación, se han de contener por cápsula entre 1.9 y 57.8 µg, de modo preferido entre 3.9 y 46.2 µg y de modo especialmente preferido entre 7.7 y 28.9 µg de
l ili ÍJtÍlt 't.i»l.';Í f t- a^H^j bromuro de tiotropio. Un contenido, por ejemplo, de 21.7 µg de bromuro de tiotropio corresponde en tal caso a un contenido de aproximadamente 22.5 µg de monohidrato de bromuro de tiotropio. Como consecuencia, las cápsulas con una cantidad de carga envasada de 3 a 10 mg de polvo para inhalación contienen preferentemente entre 1.5 y 100 µg de monohidrato de bromuro de tiotropio. Con una cantidad de carga envasada preferida por cápsula de 4 a 6 mg de polvo para inhalación se han de contener por cápsula entre 2 y 60 µg, de modo preferido entre 4 y 48 µg, de modo especialmente preferido entre 8 y 30 µg de monohidrato de bromuro de tiotropio. Los polvos para inhalación conformes a la invención, correspondientemente al objetivo en que se basa la presente invención, están caracterizados por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la exactitud de dosificación individual. Ésta se encuentra en un margen de <8%, de modo preferido de <6%, de modo especialmente preferido de <4%. Los polvos para inhalación conformes a la invención son obtenibles de acuerdo con el modo de proceder descrito a continuación. Después de haber pesado e introducido los materiales de partida se efectúa en primer lugar la producción de la mezcla de sustancias auxiliares a partir de
.¿¿¿¿i las fracciones def-nidas de la sustancia auxiliar más gruesa y de la sustancia auxiliar más fina. A continuación, se efectúa la preparación de los polvos para inhalación conformes a la invención a partir de la sustancia activa y de la mezcla de sustancias auxiliares. Si el polvo para inhalación se debe de aplicar mediante inhaletas en inhaladores apropiados para ellas, a la producción del polvo para inhalación le sigue la producción de las cápsulas con un contenido de polvo. En el procedimiento de producción seguidamente descrito, los componentes mencionados se emplean en las proporciones en peso que se describieron en las composiciones antes descritas de los polvos para inhalación conformes a la invención. La producción de los polvos para inhalación conformes a la invención se efectúa por mezclamiento de las porciones de sustancia auxiliar más gruesa con las porciones de sustancia auxiliar más fina y por subsiguiente mezclamiento de las mezclas de sustancias auxiliares así obtenidas con la sustancia activa. Para la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares, las porciones de sustancias auxiliares más gruesas y más finas se incorporan en un apropiado recipiente mezclador. La adición de ambos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador con tamiz que tiene una anchura de mallas de
0.1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0.3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0.3 a 0.6 mm. Preferiblemente, la sustancia auxiliar más gruesa se dispone previamente y a continuación se incorpora en el recipiente mezclador la porción de sustancia auxili-ar más fina. De modo preferido, en el caso de este proceso de mezclamiento, la adición de ambos componentes se efectúa en porciones, disponiéndose previamente en primer lugar una parte de la sustancia auxiliar más gruesa y a continuación se añaden alternadamente la sustancia auxiliar más fina y la sustancia auxiliar más gruesa. Es especialmente preferido en el caso de la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares, la incorporación con tamizado de modo alternado, en capas, de ambos componentes. Preferiblemente, la incorporación con tamizado de ambos componentes se efectúa de modo alternado cada vez en 15 a 45 capas, de modo especialmente preferido cada vez en 20 a 40 capas. El proceso de mezclamiento de ambas sustancias auxiliares puede efectuarse ya durante la adición de ambos componentes. No obstante, de modo preferible, se mezcla tan sólo después de haber incorporado con tamizado por capas, ambos constituyentes. Después de haber preparado la mezcla de sustancias auxiliares, ésta y la sustancia activa se incorporan en un
¿,í **£ recipiente mezclador apropiado. La sustancia auxiliar utilizada presenta un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µm, preferiblemente de 1 a 6 µm, de modo especialmente preferido de 2 a 5 µm. La adición de ambos componentes se efectúa preferiblemente á través de un granulador con tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0.3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0.3 a 0.6 mm. Con preferencia se dispone previamente la mezcla de sustancias auxiliares y a continuación se incorpora la sustancia activa en el recipiente mezclador. De modo preferido, en este proceso de mezclamiento la adición de ambos componentes se efectúa en porciones. Es especialmente preferida en el caso de la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares, la incorporación con tamizado de modo alternado, en capas, de ambos componentes. Preferiblemente, la incorporación con tamizado de ambos componentes se efectúa de modo alternado cada vez en 25 a 65 capas, de modo especialmente preferido cada vez en 30 a 60 capas. El proceso de mezclamiento de la mezcla de sustancias auxiliares con la sustancia activa se puede efectuar ya durante la adición de ambos componentes. Preferiblemente, no obstante, se mezcla tan sólo después de haber incorporado con tamizado por capas, ambos constituyentes .
La mezcla de polvos así obtenida se puede hacer pasar eventualmente de nuevo una vez o múltiples veces a través de un granulador con tamiz y se puede someter en cada caso a continuación a un proceso adicional de mezclamiento. Un aspecto de "la presente invención se refiere -a un polvo para inhalación que contiene tiotropio, que es obtenible de acuerdo con los modos de proceder anteriormente descritos. Si, dentro del marco de la presente invención, se utiliza el concepto de sustancia activa, éste ha de entenderse como referencia al tiotropio. Una referencia al tiotropio, que constituye el catión de amonio libre, corresponde conforme a la invención, a una referencia al tiotropio en forma de una sal (sal de tiotropio) , que contiene un anión como ion de signo opuesto. Como sales de tiotropio que se pueden emplear dentro del marco de la presente invención, han de entenderse los compuestos que, además de tiotropio, contienen como ion de signo opuesto (anión) el de cloruro, bromuro, yoduro, metano-sulfonato, para-tolueno-sulfonato o metil-sulfato. Dentro del marco de la presente invención, entre todas las sales de tiotropio, se prefiere el bromuro de tiotropio. Las referencias al bromuro de tiotropio han de entenderse dentro del marco de la presente invención siempre como referencias a todas las modificaciones amorfas y cristalinas posibles del bromuro de
..^..j^ ^.^i^A^i^^^ tiotropio. Éstas pueden incluir consigo por ejemplo moléculas del disolvente en la estructura cristalina. Entre todas las modificaciones cristalinas del bromuro de tiotropio, se prefieren conforme a la invención, las que incluyen consigo agua (hidratos) . De modo especialmente preferido, dentro del marco de la presente invención se puede emplear el monohidrato de bromuro de tiotropio. Para la preparación de las formulaciones conformes a la invención, es necesario en primer lugar poner a disposición el tiotropio en una forma utilizable para la administración farmacéutica. Preferiblemente, para ello, el bromuro de tiotropio, que se puede preparar como se describe en el documento EP 418.716 Al, se somete a una etapa de cristalización adicional. Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y del disolvente, se obtienen en tales casos modificaciones cristalinas diferentes. Estas modificaciones se pueden diferenciar por ejemplo mediante DSC (Differential Scanning Calorimetry - calorimetría con barrido diferencial) . La siguiente Tabla recopila los puntos de fusión determinados mediante DSC de diferentes modificaciones cristalinas del bromuro de tiotropio en dependencia respecto del disolvente.
á éá Má eLmt k,..
Para las finalidades de preparación de la formulación conforme a la invención, se ha manifestado como especialmente apropiado el monohidrato de bromuro de tiotropio. El diagrama de DSC del monohidrato de bromuro de tiotropio presenta dos señales características. La primera señal endotérmica, relativamente ancha, entre 50 y 120°C, ha de atribuirse a la deshidratación del monohidrato de bromuro de tiotropio para dar la forma anhidra. El segundo máximo endotérmico, relativamente nítido, a 230 + 5°C, ha de coordinarse con la fusión de la sustancia. Estos datos se obtuvieron mediante un aparato Mettler DSC 821 y se evaluaron mediante el paquete STAR de programa lógico (software) de Mettler. Estos datos, así como también los otros valores mencionados en la tabla precedente, se obtuvieron con una velocidad de calentamiento de 10 °K/min. Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación más amplia de la presente invención, pero sin limitar la extensión de la invención a las formas de realización ilustrativas siguientes.
Materiales de inicio En los siguientes Ejemplos, como sustancia auxiliar más gruesa, se utiliza el monohidrato de lactosa (200M) . Éste se puede adquirir por ejemplo de la entidad
DMV International, 5460 Veghel/NL (= Holanda) bajo la denominación de producto Pharmatose 200M. En los siguientes Ejemplos, como sustancia auxiliar más fina se utiliza el monohidrato de lactosa (de 5 µm) . Éste se puede obtener por procedimientos comunes (desmenuzamiento a tamaños de micrómetros = micronización) a partir de monohidrato de lactosa 200 M. El monohidrato de lactosa 200 M se puede adquirir, por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel/NL bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
Preparación del monohidrato de bromuro de tiotropio En un apropiado recipiente de reacción se incorporan 15.0 kg de bromuro de tiotropio en 25.7 kg de
agua. La mezcla se calienta a 80-90°C y se agita a temperatura constante, hasta tanto que resulte una solución transparente. Carbón activo (0.8 kg) , humedecido con agua, se suspende en 4.4 kg de agua, esta mezcla se introduce en la solución que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con 4.3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita a 80-90°C durante por lo menos 15 min y a continuación se filtra a través de un filtro caliente en un aparato previamente calentado a una temperatura de la envoltura de 70°C. El filtro se enjuaga posteriormente con 8.6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría a 3-5°C por 20 minutos hasta llegar a una temperatura de 20-25°C. Mediando enfriamiento con agua fría, el aparato se enfría adicionalmente a 10-15°C y la cristalización se completa mediante agitación posterior durante por lo menos una hora. El material cristalizado se aisla a través de un secador con filtro de succión, la papilla cristalina aislada se lava con 9 1 de agua fria (a 10-15°C) y de acetona fría (a 10-15°C) . Los cristales obtenidos se secan a 25°C durante 2 horas en una corriente de nitrógeno. Rendimiento: 13.4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86% del teórico) . El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, asi obtenido, se desmenuza a tamaños de micrómetros de acuerdo con procedimientos conocidos, a fin de poner a
?±ÁáAiA?L íiMibi? ..... . í± » disposición la sustancia activa en forma del tamaño medio de partículas que corresponde a las especificaciones conforme a la invención. Seguidamente se describe como se puede efectuar la determinación del tamaño medio de partículas de los diferentes constituyentes de la formulación conformes a la invención. A) Determinación del tamaño de partículas de lactosa finamente dividida:
Aparato de medición y ajustes El uso y manejo de los aparatos se efectúa de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Aparato de medición: espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (SympaTec) Unidad para dispersar: aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración (SympaTec)
Cantidad de las muestras: a partir de 100 mg Aportación del producto: en un canal vibratorio Vibri, de la entidad SympaTec Frecuencia del canal vibratorio: aumentando desde 40 hasta 100%
Duración de la aportación de las muestras: de 1 a 15 s (en el caso de 100 mg)
jAla j Otiit' .. *[*¿¡AU¿M*L Distancia focal: 100 mm (margen de medición: 0.9 - 175 µm) Tiempo de medición: aproximadamente 15 s (en el caso de 100 mg) Tiempo del ciclo: 20 ms Iniciación/detención a: 1% en el canal Gas dispersador: aire a presión Presión: 3bar Depresión: máxima Modalidad de evaluación: HRLD
Preparación previa de las muestras y aportación de los productos . Por lo menos 100 mg de la sustancia de ensayo se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se esparce luego de modo distribuido finamente sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de alrededor de 1 cm del borde delantero) . Después del comienzo de la medición se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40% hasta 100% (hacia el final de la medición) . El tiempo, durante el que se aporta en cada caso la muestra total, es de 10 a 15 s (segundos) .
B.) Determinación del tamaño de partículas del monohidrato de bromuro de tiotropio, micronizado:
Aparato de medición y ajustes El uso y manejo de los aparatos se efectúa de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Aparato de medición:
Aparato de medición: espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (SympaTec) Unidad para dispersar: aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración (SympaTec)
Cantidad de las muestras: a partir de 50 mg - 400 mg Aportación del producto: en un canal vibratorio Vibri, de la entidad SympaTec Frecuencia del canal vibratorio: aumentando desde 40 hasta 100% Duración de la aportación de las muestras: de 15 a 25 s (en el caso de 200 mg)
Distancia focal: 100 mm (margen de medición: 0.9 - 175 µm) Tiempo de medición: aproximadamente 15 s (en el caso de 200 mg) Tiempo del ciclo: 20 ms Iniciación y detención a: 1% en el canal 28
Gas dispersador: aire a presión: Presión: 3 bar Depresión: máxima Modalidad de evaluación: HRLD
Preparación previa de las muestras y aportación de los productos Aproximadamente 200 mg de la sustancia de ensayo se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se esparce luego de modo distribuido finamente sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de alrededor de 1 cm del borde delantero) . Después del comienzo de la medición se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40 hasta 100% (hacia el final de la medición) . La aportación de la muestra debe ser en lo posible continua. La cantidad del producto no debe ser sin embargo tampoco demasiado grande, para que se consiga una dispersión suficiente. El período de tiempo durante el que se aporta la totalidad de la muestra es, para 200 mg, por ejemplo de aproximadamente 15 a 25 s.
C) Determinación del tamaño de partículas de lactosa 200 M:
Aparato de medición y ajustes El uso y manejo de los aparatos se efectúa de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Aparato de medición:
Aparato de medición: espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (SympaTec) Unidad para dispersar: aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración (SympaTec) Cantidad de las muestras: 500 mg Aportación del producto: en un canal vibratorio del tipo Vibri, SympaTec Frecuencia del canal vibratorio: aumentando de 18 a 100% Distancia focal (1) : 200 mm (intervalo de medición 1.8- 350 µm) Distancia focal (2): 500 mm (intervalo de medición: 4.8- 875 µm) Tiempo de medición/tiempo de espera: 10 s Tiempo del ciclo: 10 ms Iniciación y detención a: 1% en el canal 19 Presión: 3 bar Depresión: máxima Modalidad de evaluación: HRLD
X?^ S?UállÜ Preparación de las muestras y aportación de los productos Aproximadamente 500 mg de la sustancia de ensayo se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se transfiere al embudo del canal vibratorio. Se ajusta una distancia de 1.2 a 1.4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Después del comienzo de la medición se aumenta el ajuste de amplitud del canal vibratorio desde 0 hasta 40%, hasta que se ajuste un flujo continuo del producto. Después de ello se reduce a una amplitud de aproximadamente 18%. Hacia el final de la medición se aumenta la amplitud a 100%.
Acerca de los aparatos Para la producción de los polvos para inhalación conformes a la invención pueden encontrar utilización las máquinas y aparatos siguientes:
Recipiente mezclador o mezclador de polvos: Mezclador de ruedas gigantes 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricante: Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen, Alemania) ,
Granulador con tamiz: Quadro Cornil: tipo: 197-S; entidad Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach, Alemania) .
Ejemplo 1 :
1.1: Mezcla de sustancias auxiliares Como componente de sustancia auxiliar más gruesa se emplean 31.82 kg "de monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) . Como componente de sustancia auxiliar más fina se emplean 1.68 kg del monohidrato de lactosa (de 5 µm) . En los 33.5 kg de mezcla de sustancias auxiliares que se obtienen a partir de ellos, la proporción del componente de sustancia auxiliar más fina es de 5%. A través de un apropiado granulador con tamiz, provisto de un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.5 mm, se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado, aproximadamente de 0.8 a 1.2 kg del monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) . A continuación, se incorporan con tamizado por capas de modo alternado el monohidrato de lactosa (de 5 µm) en porciones de aproximadamente 0.05 a 0.07 kg y el monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) en porciones de 0.8 a 1.2 kg. El monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) y el monohidrato de lactosa (de 5 µm) se añaden en 31 y 30 capas respectivamente (tolerancia + 6 capas) .
Los constituyentes incorporados con tamizado, se mezclan a continuación (mezclamiento: a 900 revoluciones) .
1.2: Mezcla final Para la preparación de la mezcla final, se emplean
32.87 kg de la mezcla de sustancias auxiliares (1.1) y 0.13 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio, desmenuzado a tamaño de micrómetros. En los 33.0 kg del polvo para I inhalación obtenido a partir de ello la proporción de sustancia activa es de 0.4%. A través de un apropiado granulador con tamiz, provisto de un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.5 mm, se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado, aproximadamente de 1.1 a 1.7 kg de la mezcla de sustancias auxiliares (1.1). A continuación se incorporan con tamizado por capas de modo alternado, el monohidrato de bromuro de tiotropio en porciones de aproximadamente 0.003 kg y la mezcla de sustancias auxiliares (1.1) en porciones de 0.6 a 0.8 kg. La adición de la mezcla de sustancias auxiliares y la de la sustancia activa se efectúan en 46 y 45 capas respectivamente (tolerancia: + 9 capas) . Los constituyentes incorporados con tamizado se mezclan a continuación (mezclamiento: a 900 revoluciones). La mezcla final se hace pasar todavía dos veces más a través de un granulador con tamiz y a continuación se entremezcla en cada caso (mezclamiento: a 900 revoluciones) .
Ejemplo 2 Con la mezcla" obtenida según el Ejemplo 1, se obtienen cápsulas para inhalación (inhaletas) que tienen la siguiente composición:
Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200M) : 5.2025 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µm) 0.2750 mg Cápsulas de gelatina dura: 49.0 mg Total: 54.5 mg
Ejemplo 3 Cápsulas para inhalación que tienen la composición:
Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200M) : 4.9275 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µm) 0.5500 mg Cápsulas de gelatina dura: 49.0 mg Total: 54.5 mg
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^M a¡ ¡¡¿ El polvo para inhalación necesario para la producción de las cápsulas se obtuvo por analogía al Ejemplo
1.
Ejemplo 4 Cápsulas para inhalación que tienen la composición:
Monohidrato de bromuro de tiotropio 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200M) : 5.2025 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µm) 0.2750 mg Cápsulas de gelatina dura: 100.0 ma Total: 105.50 mg
El polvo para inhalación necesario para la producción de las cápsulas, se obtuvo por analogía al Ejemplo 1. En el sentido de la presente invención ha de entenderse por tamaño medio de partículas el valor en µm, en donde un 50% de las partículas procedentes de la distribución de volúmenes poseen un tamaño de partículas menor o igual en comparación con el valor indicado. Para la determinación de la distribución sumatoria de la distribución de tamaños de partículas se aplica el método de medición de difracción de rayos láser/dispersión en seco.
•A«§P 30
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
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1.2 y 80 µg de tiotropio.
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