ES2227268T3 - Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio. - Google Patents
Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio.Info
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Abstract
Polvos para inhalación que contienen de 0, 04 a 0, 8% en peso de tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua, caracterizados porque la sustancia auxiliar consta de una mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 ìm y de una sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 ìm, siendo de 3 a 15 % en peso la proporción de la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares.
Description
Nuevos polvos para inhalación con contenido en
tiotropio.
El invento se refiere a preparados en forma de
polvos que contienen tiotropio para la inhalación, a procedimientos
para su preparación, así como a su utilización para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de las
vías respiratorias, particularmente para el tratamiento de la COPD
(chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar
obstructiva crónica) y del asma.
El bromuro de tiotropio es conocido por el
documento de solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta
la siguiente estructura química:
El bromuro de tiotropio constituye un agente
anticolinérgico muy eficaz, con una duración del efecto largamente
persistente, que puede encontrar utilización para la terapia de
enfermedades de las vías respiratorias, particularmente de la COPD
(chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar
obstructiva crónica) y del asma. Por tiotropio ha de entenderse el
catión de amonio libre.
Para el tratamiento de las precedentes
enfermedades se aconseja la aplicación por inhalación de la
sustancia activa. Junto a la aplicación por inhalación de compuestos
activos como bronquiolíticos en forma de aerosoles de dosificación y
soluciones para la inhalación, le corresponde una importancia
especial a la aplicación de polvos para inhalación que contienen
sustancias activas.
En el caso de sustancias activas, que presentan
una actividad especialmente alta, se necesitan solamente pequeñas
cantidades de la sustancia activa por cada dosis individual, para
conseguir el deseado efecto terapéutico. En tales casos, para
efectuar la preparación del polvo para inhalación, es necesario
diluir la sustancia activa con sustancias auxiliares apropiadas. Por
causa de la elevada proporción de una sustancia auxiliar, las
propiedades del polvo para inhalación son influidas decisivamente
por la elección de la sustancia auxiliar. Para realizar la elección
de la sustancia auxiliar le corresponde una importancia especial a
su tamaño de granos. Cuanto más fina sea la sustancia auxiliar,
tanto peores son por regla general sus propiedades de fluidez.
No obstante, unas buenas propiedades de fluidez
son la condición previa para una elevada exactitud de dosificación
al envasar y distribuir las dosis individuales del preparado, tal
como por ejemplo en la producción de cápsulas (inhaletas) para la
inhalación de polvos o para la dosificación de una embolada
individual por parte del paciente, antes de la utilización de un
inhalador de dosis múltiples. Por lo demás, el tamaño de granos de
la sustancia auxiliar presenta una gran importancia para el
comportamiento de vaciado de las cápsulas en un inhalador al
utilizarlo. Además, se ha demostrado que el tamaño de granos de la
sustancia auxiliar tiene una fuerte influencia sobre la porción de
sustancia activa del polvo para inhalación, esparcida de modo
inhalable. Por "porción de sustancia activa inhalable o apta para
inhalación" se entienden las partículas del polvo para
inhalación, que al inhalar con el aire de la respiración se
transportan profundamente a las ramificaciones de los pulmones. El
tamaño de partículas necesario para ello está situado entre 1 y 10
\mum, preferiblemente por debajo de 6 \mum.
Es misión del invento poner a disposición un
polvo para inhalación que contenga tiotropio, el cual al mismo
tiempo que posea una buena exactitud de dosificación (referida a la
cantidad de sustancia activa y de mezcla de polvos que ha sido
envasada por parte del fabricante por cada cápsula, así como a la
cantidad de sustancia activa esparcida y que llega a los pulmones
mediante el proceso de inhalación por cada cápsula) y una pequeña
variabilidad entre cargas, permita la aplicación de la sustancia
activa con una elevada porción apta para inhalación. Es además
misión del presente invento poner a disposición un polvo para
inhalación que contenga tiotropio, que garantice un buen
comportamiento de vaciado de las cápsulas, si debiese pasar a
utilizarse p.ej. mediante un inhalador, tal como se describe por
ejemplo en el documento de solicitud de patente internacional WO
94/28958, al paciente o in vitro a través de un impactor o
golpeador (impinger).
El documento WO 0047200 se refiere a preparados
en forma de polvo que contienen tiotropio o formoterol para la
inhalación.
El documento WO 9311746 se refiere a preparados
en forma de polvo para la inhalación.
El hecho de que el tiotropio, particularmente el
bromuro de tiotropio, ya en muy pequeñas dosis presenta una alta
actividad terapéutica, plantea requisitos adicionales a un polvo
para inhalación que se haya de emplear con alta exactitud de
dosificación. Por causa de la pequeña concentración de la sustancia
activa en el polvo para inhalación, que se necesita para conseguir
el efecto terapéutico, se debe garantizar un alto grado de
homogeneidad de la mezcla de polvos y una pequeña fluctuación en el
comportamiento de dispersión de una carga a otra de cápsulas con
polvo. La homogeneidad de la mezcla de polvos así como también unas
propiedades de dispersión poco fluctuantes contribuyen decisivamente
a que la liberación de la porción de sustancia activa apta para
inhalación se efectúe de modo reproducible en cantidades de magnitud
constante y por consiguiente con la variabilidad más pequeña que sea
posible.
Correspondientemente, es además misión del
presente invento poner a disposición un polvo para inhalación que
contenga tiotropio, que esté caracterizado por un elevado grado de
homogeneidad y uniformidad de la dispersabilidad. Además, el
presente invento tiene como meta la puesta a disposición de un polvo
para inhalación, que permita la aplicación de la porción de
sustancia activa apta para inhalación con una variabilidad lo más
pequeña que sea posible.
Sorprendentemente, se encontró que las misiones
mencionadas al comienzo de esta memoria se resuelven mediante los
preparados en forma de polvo conformes al invento destinados a la
inhalación (esto es, polvos para inhalación) que seguidamente se
describen.
Correspondientemente, el presente invento se
refiere a polvos para inhalación que contienen de 0,04 a 0,8% de
tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente
inocua, caracterizados porque la sustancia auxiliar consta de una
mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de
partículas de 15 a 80 \mum y de una sustancia auxiliar más fina
con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum, siendo de 1 a 15%
la proporción de la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total
de sustancias auxiliares. Conforme al invento, se prefieren los
polvos para inhalación que contienen de 0,08 a 0,64%, de modo
especialmente preferido de 0,16 a 0,4% de tiotropio.
Por tiotropio ha de entenderse el catión de
amonio libre. Como ion de signo opuesto (anión) entran en
consideración los de cloruro, bromuro, yoduro,
metano-sulfonato,
para-tolueno-sulfonato o
metil-sulfato. Entre estos aniones se prefiere el
bromuro. Correspondientemente, el presente invento se refiere de
modo preferente a polvos para inhalación que contienen entre 0,048 y
0,96% de bromuro de tiotropio. Presentan interés especial conforme
al invento los polvos para inhalación que contienen de 0,096 a
0,77%, de modo especialmente preferido de 0,19 a 0,48%, del bromuro
de tiotropio.
El bromuro de tiotropio contenido preferentemente
en los polvos para inhalación conformes al invento, puede incluir
consigo en la cristalización moléculas de disolvente.
Preferiblemente, para la preparación de los polvos para inhalación
que contienen tiotropio conformes al invento se emplean los hidratos
del bromuro de tiotropio, de modo especialmente preferido el
monohidrato de bromuro de tiotropio. Correspondientemente, el
presente invento concierne a polvos para inhalación que contienen
entre 0,05 y 1% del monohidrato de bromuro de tiotropio. Presentan
interés especial conforme al invento los polvos para inhalación que
contienen de 0,1 a 0,8%, de modo especialmente preferido de 0,2 a
0,5% del monohidrato de bromuro de tiotropio.
Los polvos para inhalación conformes al invento
están caracterizados preferentemente porque la sustancia auxiliar
consta de una mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa con un
tamaño medio de partículas de 17 a 50 \mum, de modo especialmente
preferido de 20 a 30 \mum, y una sustancia auxiliar más fina con
un tamaño medio de partículas de 2 a 8 \mum, de modo especialmente
preferido de 3 a 7 \mum. En tal caso, se entiende por "el tamaño
medio de partículas" en el sentido aquí utilizado el valor para
el 50% de la distribución en volumen medido con un difractómetro de
rayos láser, de acuerdo con el método de dispersión en seco. Son
preferidos los polvos para inhalación, en los que la proporción de
la sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias
auxiliares es de 3 a 10%, de modo especialmente preferido de 5 a
10%.
En el caso de los datos porcentuales mencionados
dentro del marco del presente invento se trata siempre de tantos por
ciento en peso.
Si en el marco del presente invento se hace
referencia a la designación de una mezcla, ha de entenderse en este
caso siempre una mezcla que se había obtenido por mezclamiento de
componentes que previamente se habían definido con nitidez.
Correspondientemente, como mezclas de sustancias auxiliares de las
porciones de sustancias auxiliares más gruesa y más fina han de
entenderse solamente las mezclas que se obtienen por mezclamiento de
una componente de sustancia auxiliar más gruesa con una componente
de sustancia auxiliar más fina.
Las porciones de sustancias auxiliares más gruesa
y más fina pueden constar de sustancias químicamente iguales o
químicamente diferentes, siendo preferidos los polvos para
inhalación en los que la porción de sustancia auxiliar más gruesa y
la porción de sustancia auxiliar más fina constan preferentemente
del mismo compuesto químico.
Como sustancias auxiliares fisiológicamente
inocuas, que pueden pasar a utilizarse para la preparación de los
polvos para inhalación conformes al invento, se pueden mencionar por
ejemplo monosacáridos (p.ej. glucosa o arabinosa), disacáridos
(p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y
poli-sacáridos (p.ej. dextranos), polialcoholes
(p.ej. sorbitol, manitol, xilitol), sales (p.ej. cloruro de sodio,
carbonato de calcio) o mezclas de estas sustancias auxiliares entre
sí. Preferiblemente, pasan a utilizarse mono- o
di-sacáridos, siendo preferida la utilización de
lactosa o glucosa, particularmente, pero no exclusivamente, en forma
de sus hidratos. En el sentido del invento pasa a utilizarse como
sustancia auxiliar de modo especialmente preferido la lactosa, de
modo sumamente preferido el monohidrato de lactosa.
Los polvos para inhalación conformes al invento
se pueden aplicar por ejemplo mediante inhaladores, que dosifican
una dosis individual a partir de una carga de reserva mediante una
cámara de medición (p.ej. según el documento de patente de los
EE.UU. US 4570630 A) o a través de otras disposiciones de aparatos
(p.ej. según el documento de solicitud de patente alemana DE 36 25
685 A). Preferiblemente, los polvos para inhalación conformes al
invento se envasan sin embargo en cápsulas (en las denominadas
inhaletas) que pasan a utilizarse en inhaladores, tal como se
describen por ejemplo en el documento WO 94/28958.
Si el polvo para inhalación conforme al invento
se debe de envasar en cápsulas (inhaletas) dentro del sentido de la
utilización preferente que antes se menciona, se recomiendan unas
cantidades de cargas envasadas por cápsula de 3 a 10 mg,
preferiblemente de 4 a 6 mg, de polvo para inhalación. Éstas
contienen entonces entre 1,2 y 80 \mug de tiotropio. En el caso de
una cantidad de carga envasada preferida por cápsula de 4 a 6 mg de
polvo para inhalación, se han de contener por cápsula entre 1,6 y 48
\mug, de modo preferido entre 3,2 y 38,4 \mug, de modo
especialmente preferido entre 6,4 y 24 \mug de tiotropio. Un
contenido, por ejemplo, de 18 \mug de tiotropio, corresponde en
tal caso a un contenido de aproximadamente 21,7 \mug de bromuro de
tiotropio.
Como consecuencia, las cápsulas con una cantidad
de carga envasada de 3 a 10 mg del polvo para inhalación contienen
de modo preferido conforme al invento entre 1,4 y 96,3 \mug de
bromuro de tiotropio. En el caso de una cantidad de carga envasada
preferida por cápsula de 4 a 6 mg de polvo para inhalación, se han
de contener por cápsula entre 1,9 y 57,8 \mug, de modo preferido
entre 3,9 y 46,2 \mug y de modo especialmente preferido entre 7,7
y 28,9 \mug de bromuro de tiotropio. Un contenido, por ejemplo, de
21,7 \mug de bromuro de tiotropio corresponde en tal caso a un
contenido de aproximadamente 22,5 \mug de monohidrato de bromuro
de tiotropio.
Como consecuencia, las cápsulas con una cantidad
de carga envasada de 3 a 10 mg de polvo para inhalación contienen
preferentemente entre 1,5 y 100 \mug de monohidrato de bromuro de
tiotropio. Con una cantidad de carga envasada preferida por cápsula
de 4 a 6 mg de polvo para inhalación se han de contener por cápsula
entre 2 y 60 \mug, de modo preferido entre 4 y 48 \mug, de modo
especialmente preferido entre 8 y 30 \mug de monohidrato de
bromuro de tiotropio.
Los polvos para inhalación conformes al invento,
correspondientemente a la misión en que se basa el presente invento,
están caracterizados por un alto grado de homogeneidad en el sentido
de la exactitud de dosificación individual. Ésta se encuentra en un
margen de < 8%, de modo preferido de < 6%, de modo
especialmente preferido de < 4%.
Los polvos para inhalación conformes al invento
son obtenibles de acuerdo con el modo de proceder seguidamente
descrito.
Después de haber pesado e introducido los
materiales de partida se efectúa en primer lugar la producción de la
mezcla de sustancias auxiliares a partir de las fracciones definidas
de la sustancia auxiliar más gruesa y de la sustancia auxiliar más
fina. A continuación, se efectúa la preparación de los polvos para
inhalación conformes al invento a partir de la sustancia activa y de
la mezcla de sustancias auxiliares. Si el polvo para inhalación se
debe de aplicar mediante inhaletas en inhaladores apropiados para
ellas, a la producción del polvo para inhalación le sigue la
producción de las cápsulas con un contenido de polvo.
En el procedimiento de producción seguidamente
descrito, los componentes mencionados se emplean en las proporciones
en peso que se describieron en las composiciones antes descritas de
los polvos para inhalación conformes al invento.
La producción de los polvos para inhalación
conformes al invento se efectúa por mezclamiento de las porciones de
sustancia auxiliar más gruesa con las porciones de sustancia
auxiliar más fina y por subsiguiente mezclamiento de las mezclas de
sustancias auxiliares así obtenidas con la sustancia activa. Para la
preparación de la mezcla de sustancias auxiliares, las porciones de
sustancias auxiliares más gruesa y más fina se incorporan en un
apropiado recipiente mezclador. La adición de ambos componentes se
efectúa preferiblemente a través de un granulador con tamiz que
tiene una anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo especialmente
preferido de 0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6
mm. Preferiblemente, la sustancia auxiliar más gruesa se dispone
previamente y a continuación se incorpora en el recipiente mezclador
la porción de sustancia auxiliar más fina. De modo preferido, en el
caso de este proceso de mezclamiento, la adición de ambos
componentes se efectúa en porciones, disponiéndose previamente en
primer lugar una parte de la sustancia auxiliar más gruesa y a
continuación se añaden alternadamente la sustancia auxiliar más fina
y la sustancia auxiliar más gruesa. Es especialmente preferido en el
caso de la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares, la
incorporación con tamizado de modo alternado, en capas, de ambos
componentes. Preferiblemente, la incorporación con tamizado de ambos
componentes se efectúa de modo alternado cada vez en 15 a 45 capas,
de modo especialmente preferido cada vez en 20 a 40 capas. El
proceso de mezclamiento de ambas sustancias auxiliares puede
efectuarse ya durante la adición de ambos componentes. No obstante,
de modo preferible, se mezcla tan sólo después de haber incorporado
con tamizado por capas ambos constituyentes.
Después de haber preparado la mezcla de
sustancias auxiliares, ésta y la sustancia activa se incorporan en
un recipiente mezclador apropiado. La sustancia auxiliar utilizada
presenta un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum,
preferiblemente de 1 a 6 \mum, de modo especialmente preferido de
2 a 5 \mum. La adición de ambos componentes se efectúa
preferiblemente a través de un granulador con tamiz que tiene una
anchura de mallas de 0,1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de
0,3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0,3 a 0,6 mm. Con
preferencia se dispone previamente la mezcla de sustancias
auxiliares y a continuación se incorpora la sustancia activa en el
recipiente mezclador. De modo preferido, en este proceso de
mezclamiento la adición de ambos componentes se efectúa en
porciones. Es especialmente preferida en el caso de la preparación
de la mezcla de sustancias auxiliares la incorporación con tamizado
de modo alternado, en capas, de ambos componentes. Preferiblemente,
la incorporación con tamizado de ambos componentes se efectúa de
modo alternado cada vez en 25 a 65 capas, de modo especialmente
preferido cada vez en 30 a 60 capas. El proceso de mezclamiento de
la mezcla de sustancias auxiliares con la sustancia activa se puede
efectuar ya durante la adición de ambos componentes.
Preferiblemente, no obstante, se mezcla tan sólo después de haber
incorporado con tamizado por capas ambos constituyentes.
La mezcla de polvos así obtenida se puede hacer
pasar eventualmente de nuevo una vez o múltiples veces a través de
un granulador con tamiz y se puede someter en cada caso a
continuación a un proceso adicional de mezclamiento.
Un aspecto del presente invento se refiere a un
polvo para inhalación que contiene tiotropio, que es obtenible de
acuerdo con los modos de proceder precedentemente descritos.
Si, dentro del marco del presente invento, se
utiliza el concepto de sustancia activa, éste ha de entenderse como
referencia al tiotropio. Una referencia al tiotropio, que constituye
el catión de amonio libre, corresponde conforme al invento a una
referencia al tiotropio en forma de una sal (sal de tiotropio), que
contiene un anión como ion de signo opuesto. Como sales de tiotropio
que se pueden emplear dentro del marco del presente invento, han de
entenderse los compuestos que, además de tiotropio, contienen como
ion de signo opuesto (anión) el de cloruro, bromuro, yoduro,
metano-sulfonato,
para-tolueno-sulfonato o
metil-sulfato. Dentro del marco del presente
invento, entre todas las sales de tiotropio se prefiere el bromuro
de tiotropio. Las referencias al bromuro de tiotropio han de
entenderse dentro del marco del presente invento siempre como
referencias a todas las modificaciones amorfas y cristalinas
posibles del bromuro de tiotropio. Éstas pueden incluir consigo por
ejemplo moléculas del disolvente en la estructura cristalina. Entre
todas las modificaciones cristalinas del bromuro de tiotropio, se
prefieren conforme al invento las que incluyen consigo agua
(hidratos). De modo especialmente preferido, dentro del marco del
presente invento se puede emplear el monohidrato de bromuro de
tiotropio.
Para la preparación de las formulaciones
conformes al invento, es necesario en primer lugar poner a
disposición el tiotropio en una forma utilizable para la
administración farmacéutica. Preferiblemente, para ello, el bromuro
de tiotropio, que se puede preparar como se divulga en el documento
EP 418.716 A1, se somete a una etapa de cristalización adicional.
Dependiendo de la elección de las condiciones de reacción y del
disolvente, se obtienen en tales casos modificaciones cristalinas
diferentes. Estas modificaciones se pueden diferenciar por ejemplo
mediante DSC (Differential Scanning Calorimetry =
calorimetría con barrido diferencial). La siguiente Tabla recopila
los puntos de fusión determinados mediante DSC de diferentes
modificaciones cristalinas del bromuro de tiotropio en dependencia
respecto del disolvente.
| Disolvente | DSC |
| Metanol | 228ºC |
| Etanol | 227ºC |
| Etanol y agua | 229ºC |
| Agua | 230ºC |
| Isopropanol | 229ºC |
| Acetona | 225ºC |
| Acetato de etilo | 228ºC |
| Tetrahidrofurano | 228ºC |
Para las finalidades de la preparación de la
formulación conforme al invento, se ha manifestado como
especialmente apropiado el monohidrato de bromuro de tiotropio. El
diagrama de DSC del monohidrato de bromuro de tiotropio presenta dos
señales características. La primera señal endotérmica, relativamente
ancha, entre 50 y 120ºC, ha de atribuirse a la deshidratación del
monohidrato de bromuro de tiotropio para dar la forma anhidra. El
segundo máximo endotérmico, relativamente nítido, a 230 \pm 5ºC,
ha de coordinarse con la fusión de la sustancia. Estos datos se
obtuvieron mediante un aparato Mettler DSC 821 y se evaluaron
mediante el paquete STAR de programa lógico (software) de Mettler.
Estos datos, así como también los otros valores mencionados en la
tabla precedente, se obtuvieron con una velocidad de calentamiento
de 10ºK/min.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación más amplia del presente invento.
En los siguientes Ejemplos, como sustancia
auxiliar más gruesa se utiliza el monohidrato de lactosa (200M).
Éste se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International,
5460 Veghel/NL (= Holanda ) bajo la denominación de producto
Pharmatose 200M.
En los siguientes Ejemplos, como sustancia
auxiliar más fina se utiliza el monohidrato de lactosa (de 5
\mum). Éste se puede obtener por procedimientos corrientes
(desmenuzamiento a tamaños de micrómetros = micronización) a partir
de monohidrato de lactosa 200 M. El monohidrato de lactosa 200 M se
puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460
Veghel/NL bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
En un apropiado recipiente de reacción se
incorporan 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La
mezcla se calienta a 80-90ºC y se agita a
temperatura constante, hasta tanto que resulte una solución
transparente. Carbón activo (0,8 kg), humedecido con agua, se
suspende en 4,4 kg de agua, esta mezcla se introduce en la solución
que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con
4,3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita a
80-90ºC durante por lo menos 15 min y a continuación
se filtra a través de un filtro caliente en un aparato previamente
calentado a una temperatura de la envoltura de 70ºC. El filtro se
enjuaga posteriormente con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato
se enfría a 3-5ºC por 20 minutos hasta llegar a una
temperatura de 20-25ºC. Mediando enfriamiento con
agua fría, el aparato se enfría adicionalmente a
10-15ºC y la cristalización se completa mediante
agitación posterior durante por lo menos una hora. El material
cristalizado se aísla a través de un secador con filtro de succión,
la papilla cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría (a
10-15ºC) y de acetona fría (a
10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC
durante 2 horas en una corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de
tiotropio (86% del teórico).
El monohidrato de bromuro de tiotropio
cristalino, así obtenido, se desmenuza a tamaños de micrómetros de
acuerdo con procedimientos conocidos, a fin de poner a disposición
la sustancia activa en forma del tamaño medio de partículas que
corresponde a las especificaciones conforme al invento.
Seguidamente se describe cómo se puede efectuar
la determinación del tamaño medio de partículas de los diferentes
constituyentes de la formulación conformes al invento.
La manipulación de los aparatos se efectúa en
concordancia con las instrucciones de manipulación del
fabricante.
| Aparato de medición: | espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (SympaTec) |
| Unidad para dispersar: | aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración |
| (SympaTec) | |
| Cantidad de las muestras: | a partir de 100 mg |
| Aportación del producto: | en un canal vibratorio Vibri, de la entidad SympaTec |
| Frecuencia del canal vibratorio: | aumentando desde 40 hasta 100% |
| Duración de la aportación de las muestras: | de 1 a 15 s (en el caso de 100 mg) |
| Distancia focal: | 100 mm (margen de medición: 0,9 - 175 \mum) |
| Tiempo de medición: | aproximadamente 15 s (en el caso de 100 mg) |
| Tiempo del ciclo: | 20 ms |
| Iniciación/detención a: | 1% en el canal 28 |
| Gas dispersador: | aire a presión: |
| Presión: | 3 bar |
| Depresión: | máxima |
| Modalidad de evaluación: | HRLD |
Por lo menos 100 mg de la sustancia de ensayo se
pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional se
desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se
esparce luego de modo distribuido finamente sobre la mitad delantera
del canal vibratorio (a partir de alrededor de 1 cm del borde
delantero). Después del comienzo de la medición se hace variar la
frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40% hasta 100%
(hacia el final de la medición). El tiempo, durante el que se aporta
en cada caso la muestra total, es de 10 a 15 s (segundos).
La manipulación de los aparatos se efectúa en
concordancia con las instrucciones de manipulación del
fabricante.
| Aparato de medición: | espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (SympaTec) |
| Unidad para dispersar: | aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración |
| (SympaTec) | |
| Cantidad de las muestras: | a partir de 50 mg - 400 mg |
| Aportación del producto: | en un canal vibratorio Vibri, de la entidad SympaTec |
| Frecuencia del canal vibratorio: | aumentando desde 40 hasta 100% |
| Duración de la aportación de las muestras: | de 15 a 25 s (en el caso de 200 mg) |
| Distancia focal: | 100 mm (margen de medición 0,9 - 175 \mum) |
| Tiempo de medición: | aproximadamente 15 s (en el caso de 200 mg) |
| Tiempo del ciclo: | 20 ms |
| Iniciación y detención a: | 1% en el canal 28 |
| Gas dispersador: | aire a presión: |
| Presión: | 3 bar |
| Depresión: | máxima |
| Modalidad de evaluación: | HRLD |
Aproximadamente 200 mg de la sustancia de ensayo
se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional
se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se
esparce luego de modo distribuido finamente sobre la mitad delantera
del canal vibratorio (a partir de alrededor de 1 cm del borde
delantero). Después del comienzo de la medición se hace variar la
frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40% hasta 100%
(hacia el final de la medición). La aportación de la muestra debe
ser en lo posible continua. La cantidad del producto no debe ser sin
embargo tampoco demasiado grande, para que se consiga una dispersión
suficiente. El período de tiempo durante el que se aporta la
totalidad de la muestra es, para 200 mg, p.ej. de aproximadamente 15
a 25 s.
La manipulación de los aparatos se efectúa en
concordancia con las instrucciones de manipulación del
fabricante
| Aparato de medición: | espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (SympaTec) |
| Unidad dispersadora: | aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración |
| (SympaTec) | |
| Cantidad de muestras: | 500 mg |
| Aportación del producto: | en un canal vibratorio del tipo VIBRI, Sympatec |
| Frecuencia del canal vibratorio: | aumentando de 18 a 100% |
| Distancia focal (1): | 200 mm (intervalo de medición 1,8 - 350 \mum) |
| Distancia focal (2): | 500 mm (intervalo de medición 4,5 - 875 \mum) |
| Tiempo de medición/tiempo de espera | 10 s |
| Tiempo de un ciclo | 10 ms |
| Iniciación y detención a: | 1% en el canal 19 |
| Presión: | 3 bar |
| Depresión: | máxima |
| Modalidad de evaluación: | HRLD |
Aproximadamente 500 mg de la sustancia de ensayo
se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional
se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se
transfiere al embudo del canal vibratorio. Se ajusta una distancia
de 1,2 a 1,4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Después del
comienzo de la medición se aumenta el ajuste de amplitud del canal
vibratorio desde 0 hasta 40%, hasta que se ajuste un flujo continuo
del producto. Después de ello se reduce a una amplitud de
aproximadamente 18%. Hacia el final de la medición se aumenta la
amplitud a 100%.
Para la producción de los polvos para inhalación
conformes al invento pueden encontrar utilización las máquinas y los
aparatos siguientes:
Mezclador de ruedas gigantes 200 L; tipo:
DFW80N-4; fabricante: Engelsmann,
D-67059 Ludwigshafen, Alemania).
Quadro Comil: tipo: 197-S;
entidad Joisten & Kettenbaum, D-51429
Bergisch-Gladbach, Alemania).
Como componente de sustancia auxiliar más gruesa
se emplean 31,82 kg del monohidrato de lactosa para finalidades de
inhalación (200M). Como componente de sustancia auxiliar más fina se
emplean 1,68 kg del monohidrato de lactosa (de 5 \mum). En los
33,5 kg de mezcla de sustancias auxiliares que se obtienen a partir
de ellos, la proporción del componente de sustancia auxiliar más
fina es de 5%.
A través de un apropiado granulador con tamiz,
provisto de un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,5 mm, se
disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado alrededor
de 0,8 a 1,2 kg del monohidrato de lactosa para finalidades de
inhalación (200M). A continuación, se incorporan con tamizado por
capas de modo alternado el monohidrato de lactosa (de 5 \mum) en
porciones de aproximadamente 0,05 a 0,07 kg y el monohidrato de
lactosa para finalidades de inhalación (200M) en porciones de 0,8 a
1,2 kg. El monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación
(200M) y el monohidrato de lactosa (de 5 \mum) se añaden en 31 y
30 capas respectivamente (tolerancia \pm 6 capas).
Los constituyentes incorporados con tamizado se
mezclan a continuación (mezclamiento: a 900 revoluciones).
Para la preparación de la mezcla final se emplean
32,87 kg de la mezcla de sustancias auxiliares (1.1) y 0,13 kg del
monohidrato de bromuro de tiotropio, desmenuzado a tamaño de
micrómetros. En los 33,0 kg del polvo para inhalación obtenido a
partir de ello la proporción de sustancia activa es de 0,4%.
A través de un apropiado granulador con tamiz,
provisto de un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0,5 mm, se
disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado alrededor
de 1,1 a 1,7 kg de la mezcla de sustancias auxiliares (1.1). A
continuación se incorporan con tamizado por capas de modo alternado
el monohidrato de bromuro de tiotropio en porciones de
aproximadamente 0,003 kg y la mezcla de sustancias auxiliares (1.1)
en porciones de 0,6 a 0,8 kg. La adición de la mezcla de sustancias
auxiliares y la de la sustancia activa se efectúan en 46 y 45 capas
respectivamente (tolerancia: \pm 9 capas).
Los constituyentes incorporados con tamizado se
mezclan a continuación (mezclamiento: a 900 revoluciones). La mezcla
final se hace pasar todavía dos veces más a través de un granulador
con tamiz y a continuación se entremezcla en cada caso
(mezclamiento: a 900 revoluciones).
Con la mezcla obtenida según el Ejemplo 1 se
obtienen cápsulas para inhalación (inhaletas) que tienen la
siguiente composición:
| Monohidrato de bromuro de tiotropio: | 0,0225 mg |
| Monohidrato de lactosa (200M): | 5,2025 mg |
| Monohidrato de lactosa (de 5 \mum) | 0,2750 mg |
| Cápsulas de gelatina dura: | 49,0000 mg |
| Total: | 54,5000 mg |
| Monohidrato de bromuro de tiotropio: | 0,0225 mg |
| Monohidrato de lactosa (200M): | 4,9275 mg |
| Monohidrato de lactosa (de 5 \mum) | 0,5500 mg |
| Cápsulas de gelatina dura: | 49,0000 mg |
| Total: | 54,5000 mg |
El polvo para inhalación necesario para la
producción de las cápsulas se obtuvo por analogía al Ejemplo 1.
| Monohidrato de bromuro de tiotropio: | 0,0225 mg |
| Monohidrato de lactosa (200M): | 5,2025 mg |
| Monohidrato de lactosa (de 5 \mum) | 0,2750 mg |
| Cápsulas de gelatina dura: | 100,0000 mg |
| Total: | 105,5000 mg |
El polvo para inhalación necesario para la
producción de las cápsulas se obtuvo por analogía al Ejemplo 1.
En el sentido del presente invento ha de
entenderse por tamaño medio de partículas el valor en \mum, en el
que un 50% de las partículas procedentes de la distribución de
volúmenes poseen un tamaño de partículas menor o igual en
comparación con el valor indicado. Para la determinación de la
distribución sumatoria de la distribución de tamaños de partículas
se aplica el método de medición de difracción de rayos
láser/dispersión en seco.
Claims (15)
1. Polvos para inhalación que contienen de 0,04 a
0,8% en peso de tiotropio en mezcla con una sustancia auxiliar
fisiológicamente inocua, caracterizados porque la sustancia
auxiliar consta de una mezcla de una sustancia auxiliar más gruesa
con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 \mum y de una
sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 1 a
9 \mum, siendo de 3 a 15% en peso la proporción de la sustancia
auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares.
2. Polvos para inhalación según la reivindicación
1, caracterizados porque el tiotropio se presenta en forma de
su cloruro, bromuro, yoduro, metano-sulfonato,
para-tolueno-sulfonato o
metil-sulfato.
3. Polvos para inhalación según la reivindicación
1 ó 2, caracterizados porque contienen entre 0,048 y 0,96% en
peso del bromuro de tiotropio.
4. Polvos para inhalación según una de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizados porque contienen
entre 0,05 y 1% en peso del monohidrato de bromuro de tiotropio.
5. Polvos para inhalación según una de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizados porque la
sustancia auxiliar consta de una mezcla de una sustancia auxiliar
más gruesa con un tamaño medio de partículas de 17 a 50 \mum y de
una sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de
2 a 8 \mum.
6. Polvos para inhalación según una de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizados porque la
proporción de sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de
sustancias auxiliares es de 3 a 10% en peso.
7. Polvos para inhalación según una de las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, caracterizados porque la
sal de tiotropio empleada presenta un tamaño medio de partículas de
0,5 a 10 \mum.
8. Polvos para inhalación según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque como sustancias
auxiliares encuentran utilización monosacáridos, disacáridos, oligo-
y poli-sacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de
estas sustancias auxiliares entre sí.
9. Polvos para inhalación según la reivindicación
8, caracterizados porque como sustancias auxiliares
encuentran utilización glucosa, arabinosa, lactosa, sacarosa,
maltosa, dextranos, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro de sodio,
carbonato de calcio o mezclas de estas sustancias auxiliares entre
sí.
10. Polvos para inhalación según la
reivindicación 9, caracterizados porque como sustancias
auxiliares encuentran utilización glucosa o lactosa, o mezclas de
estas sustancias auxiliares entre sí.
11. Procedimiento para la producción de los
polvos para inhalación según una de las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizado porque en una primera etapa se mezclan las
porciones de la sustancia auxiliar más gruesa con las porciones de
la sustancia auxiliar más fina y en una etapa subsiguiente la mezcla
de sustancias auxiliares así obtenida se reúne con la sal de
tiotropio.
12. Utilización de un polvo para inhalación según
una de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento del asma o de la COPD.
13. Utilización de un polvo para inhalación según
una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de una cápsula
(inhaleta).
14. Cápsula, caracterizada por una
cantidad de carga envasada de 3 a 10 mg de un polvo para inhalación
según una de las reivindicaciones 1 a 10.
15. Cápsula según la reivindicación 14,
caracterizada porque contiene entre 1,2 y 80 \mug de
tiotropio.
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