ES2272968T3 - Formulaciones en polvo, adecuadas para inhalacion. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar una preparación en polvo físicamente estable y homogénea que contiene tiotropio en mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable, caracterizado porque bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, que tiene una celda monoclínica simple, con las dimensiones a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, beta = 102,691º, V = 2096,96 A3 y un excipiente fisiológicamente aceptable se suspenden en un agente de suspensión, en el que la sal de tiotropio y el excipiente fisiológicamente aceptable son esencialmente insolubles, y caracterizado además porque después se retira el agente de suspensión.
Description
Formulaciones en polvo, adecuadas para
inhalación.
La invención se refiere a preparaciones en polvo
que contienen tiotropio para inhalación, a procedimientos para
prepararlas, así como a su uso para preparar una composición
farmacéutica para tratar dolencias respiratorias, particularmente
para tratar EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y
asma.
El bromuro de tiotropio se conoce de la
Solicitud de Patente Europea EP 418 716 A1, y tiene la siguiente
estructura química:
\vskip1.000000\baselineskip
El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico
muy eficaz, con una actividad de larga duración, que se puede usar
para tratar dolencias respiratorias, particularmente EPOC
(enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. El término
tiotropio se refiere al catión de amonio libre.
Para tratar las dolencias mencionadas
anteriormente, es útil administrar la sustancia activa por
inhalación. Además de la administración de compuestos
broncolíticamente activos en forma de aerosoles medidos y
disoluciones inhalables, el uso de polvos inhalables que contienen
la sustancia activa es de particular importancia.
El documento WO 00/28979 A describe un polvo
para inhalación que comprende tiotropio y lactosa.
Con sustancias activas que tienen una eficacia
particularmente alta, sólo se necesitan pequeñas cantidades de la
sustancia activa por cada dosis única para conseguir el efecto
terapéutico deseado. En tales casos, la sustancia activa tiene que
ser diluida con excipientes adecuados, con el fin de preparar el
polvo inhalable. A causa de la gran cantidad de excipiente, las
propiedades del polvo inhalable están influenciadas de manera
crítica por la elección del excipiente. Cuando se elige el
excipiente, su tamaño de partículas es particularmente importante.
Como regla, cuanto más fino es el excipiente, más pobres son sus
propiedades de fluidez. Sin embargo, unas buenas propiedades de
fluidez son un requisito previo para una medida de alta exactitud
cuando se envasan y dividen las dosis individuales de la
preparación, p. ej., cuando se producen cápsulas (inhaletas) para la
inhalación de polvos, o cuando el paciente va a medir la dosis
individual antes de usar un inhalador de polvos multidosis. Además,
el tamaño de las partículas del excipiente es muy importante para
las características de vaciado de las cápsulas cuando se usan en un
inhalador. Se ha encontrado también que el tamaño de las partículas
del excipiente tiene una considerable influencia en la proporción de
sustancia activa en el polvo inhalable que es administrada por
inhalación. El término proporción inhalable de sustancia activa se
refiere a las partículas del polvo inhalable que son llevadas a la
profundidad de las ramificaciones de los pulmones cuando se inhala
con una respiración. El tamaño de las partículas requerido para esto
está entre 1 y 10 \mum, preferiblemente menor que 6 \mum.
El objetivo de la invención es preparar un polvo
inhalable que contiene tiotropio que, a la vez que sea medido de
manera exacta (en términos de la cantidad de sustancia activa y de
la mezcla en polvo liberada y administrada a los pulmones por cada
proceso de inhalación) con sólo leves variaciones entre
aplicaciones, permita que la sustancia activa sea administrada en
una proporción inhalable terapéuticamente eficaz.
El hecho de que el tiotropio, particularmente el
bromuro de tiotropio, tenga una eficacia terapéutica incluso a
dosis muy bajas, impone condiciones adicionales a un polvo inhalable
que sea para ser usado con una medición muy exacta. Como sólo se
necesita una baja concentración de la sustancia activa en el polvo
inhalable para conseguir el efecto terapéutico, son esenciales un
alto grado de homogeneidad de la mezcla en polvo y sólo ligeras
fluctuaciones en las características de dispersión de una aplicación
a la siguiente. La homogeneidad de la mezcla en polvo y unas
fluctuaciones pequeñas en las propiedades de dispersión son
cruciales en asegurar que la proporción inhalable de sustancia
activa sea liberada de manera reproducible, en cantidades constantes
y con la variabilidad más baja posible.
Por consiguiente, un objetivo más de la presente
invención es preparar un polvo inhalable que contiene tiotropio,
que se caracterice por un alto grado de homogeneidad y uniformidad
de dispersión. La presente invención también se propone
proporcionar un polvo inhalable que permita que la proporción
inhalable de sustancia activa sea administrada con la variabilidad
más baja posible. Además, la presente invención se propone
proporcionar un polvo inhalable que se caracterice por una alta
estabilidad.
Se encontró que, sorprendentemente, el objetivo
trazado anteriormente se puede conseguir por medio de las
preparaciones en polvo que contienen tiotropio para inhalación
(polvos inhalables) obtenibles por el procedimiento acorde con la
invención, descrito de aquí en adelante.
Por consiguiente, la invención se refiere a un
procedimiento para preparar una preparación en polvo físicamente
estable y homogénea, que contiene tiotropio en mezcla con un
excipiente fisiológicamente aceptable, caracterizado porque bromuro
de tiotropio monohidrato cristalino, que tiene una celda monoclínica
simple, con las dimensiones:
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A}, c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96 \ring{A}^{3} y el excipiente fisiológicamente aceptable se suspenden en un agente de suspensión, en el que la sal de tiotropio y el excipiente fisiológicamente aceptable son esencialmente insolubles, y de la suspensión así obtenida se retira el agente de suspensión.
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A}, c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96 \ring{A}^{3} y el excipiente fisiológicamente aceptable se suspenden en un agente de suspensión, en el que la sal de tiotropio y el excipiente fisiológicamente aceptable son esencialmente insolubles, y de la suspensión así obtenida se retira el agente de suspensión.
Preferiblemente, la invención se refiere a un
método para preparar una preparación en polvo físicamente estable y
homogénea, que contiene tiotropio en una cantidad de 0,001 a 2%.
Preferiblemente, el agente de suspensión
aplicado en el procedimiento acorde con la invención se selecciona
del grupo consistente en alcanos, alcoholes, cetonas, mezclas de
alcanos con alcoholes y mezclas de alcanos con cetonas. De
particular interés son los agentes de suspensión seleccionados del
grupo consistente en hexano, heptano, metanol, etanol, y mezclas de
ellos. Dentro del alcance de la invención, las referencias al hexano
o al heptano se entienden como referencias a todos los isómeros
posibles. Sin embargo, son de particular interés el
n-hexano y el n-heptano,
opcionalmente en mezcla con metanol o etanol, preferiblemente
etanol. Si se aplican mezclas de los agentes de suspensión
mencionados anteriormente, la cantidad de alcano es,
preferiblemente, al menos 90%, más preferiblemente, al menos 95%.
De particular interés, dentro del alcance de la presente invención,
son las mezclas que contienen al menos 98% de alcano. En una
realización preferida, el agente de suspensión es hexano,
preferiblemente n-hexano, conteniendo 1%,
preferiblemente 0,5%, de etanol. En otra realización preferida, el
agente de suspensión es heptano, preferiblemente
n-heptano, conteniendo 1%, preferiblemente 0,5%, de
etanol.
Por tiotropio se quiere dar a entender el catión
de amonio libre. Por el término sal de tiotropio se quiere dar a
entender bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, que tiene una
celda monoclínica simple, con las dimensiones
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A}, c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96 \ring{A}^{3}.
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A}, c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96 \ring{A}^{3}.
Las referencias al bromuro de tiotropio
monohidrato, dentro del alcance de la presente invención, se deben
tomar siempre como referencias a la modificación cristalina descrita
con más detalle más adelante.
Otro objeto de la invención está relacionado con
las preparaciones en polvo que contienen tiotropio obtenibles por
el método de preparación acorde con la invención.
En una realización preferida de la invención,
las preparaciones en polvo contienen de 0,001 a 2%, más
preferiblemente de 0,01 a 1,5% de tiotropio.
Los porcentajes dados, dentro del alcance de la
presente invención, son siempre tantos por ciento en peso, si no se
indica lo contrario.
Preferiblemente, las preparaciones en polvo
obtenibles según la invención contienen de 0,04 a 0,8% de tiotropio.
Las preparaciones en polvo obtenibles según la invención que
contienen de 0,08 a 0,64%, lo más preferiblemente de 0,1 a 0,4% de
tiotropio, son particularmente preferidas según la invención.
Como se mencionó anteriormente, el bromuro de
tiotropio es de particular interés, dentro del alcance de la
presente invención. Por consiguiente, las preparaciones en polvo
obtenibles según la invención contienen, preferiblemente, de 0,0012
a 2,41%, más preferiblemente de 0,012 a 1,81% de bromuro de
tiotropio. Preferiblemente, las preparaciones en polvo obtenibles
según la invención contienen de 0,048 a 0,96% de bromuro de
tiotropio. Las preparaciones en polvo obtenibles según la invención
que contienen de 0,096 a 0,77%, lo más preferiblemente de 0,12 a
0,48% de bromuro de tiotropio, son particularmente preferidas según
la invención.
El bromuro de tiotropio es, dependiendo de la
elección de las condiciones de reacción y los disolventes, obtenible
en diferentes modificaciones cristalinas. Las preparaciones en
polvo obtenibles según la invención contienen preferiblemente de
0,0012 a 2,5%, más preferiblemente de 0,0125 a 1,87% de bromuro de
tiotropio monohidrato cristalino. Preferiblemente, las
preparaciones en polvo obtenibles según la invención contienen de
0,05 a 1,0% de bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. las
preparaciones en polvo obtenibles según la invención que contienen
de 0,1 a 0,8%, lo más preferiblemente de 0,12 a 0,5% de bromuro de
tiotropio monohidrato cristalino, son particularmente preferidas
según la invención.
Los ejemplos de excipientes fisiológicamente
aceptables que se puede usar para preparar los polvos inhalables
acordes con la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos (p.
ej., glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej., lactosa, sacarosa,
maltosa, trehalosa), oligo- y polisacáridos (p. ej., dextrano),
polialcoholes (sorbitol, manitol, xilitol) sales (p. ej., cloruro
sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos excipientes unos con
otros. Preferiblemente, se usan mono- o disacáridos, aunque el uso
de lactosa o glucosa se prefiere, particular pero no
exclusivamente, en forma de sus hidratos. Para los propósitos de la
invención, la lactosa y la glucosa son los excipientes
particularmente preferidos, aunque la lactosa monohidrato y la
glucosa monohidrato son los más particularmente preferidos.
La sustancia activa introducida en el método
acorde con la invención tiene un tamaño de partículas medio de 0,5
a 10 \mum, preferiblemente de 1 a 6 \mum, lo más preferiblemente
de 1,5 a 5 \mum. Este tamaño de partículas se obtiene por
micronización de la sal de tiotropio según los métodos conocidos en
la técnica.
Los polvos inhalables acordes con la invención
se caracterizan preferiblemente porque el excipiente tiene un
tamaño de partículas medio de alrededor de 20 a alrededor de 500
\mum, más preferiblemente de alrededor de 30 a alrededor de 300
\mum, lo más preferiblemente de alrededor de 40 a alrededor de 200
\mum. La frase tamaño de partículas medio, usada en la presente
memoria, denota el valor 50% de la distribución de volumen medida
con un difractómetro de láser usando el método de dispersión
seca.
El método acorde con la invención se describe
con más detalle más adelante. En una primera etapa, la sal de
tiotropio se pesa en un recipiente de mezcla. Es evidente para la
persona experta en la técnica que la cantidad de sal de tiotropio
añadida depende de la concentración deseada de tiotropio en la
formulación en polvo final. Como se mencionó anteriormente, las
preparaciones en polvo acordes con la invención contienen,
preferiblemente, de 0,001 a 2% de tiotropio. En la siguiente etapa,
se añade el agente de suspensión. Preferiblemente, se añade tal
cantidad de agente de suspensión que, después de la adición de todos
los ingredientes en polvo (ingrediente activo y excipiente), la
relación polvo/líquido de la suspensión así obtenida está en un
intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 2 g/ml,
preferiblemente de alrededor de 0,2 a alrededor de 1 g/ml, más
preferiblemente de alrededor de 0,25 a alrededor de 0,85 g/ml. En
una realización más preferida, la cantidad de agente de suspensión
conduce a una relación polvo/líquido de alrededor de 0,4 a alrededor
de 0,75 g/ml. Según una realización de la invención, se puede
añadir directamente la cantidad total del agente de suspensión. En
una realización aún más preferida acorde con la invención, el
agente de suspensión se añade en al menos dos, preferiblemente dos
partes, siendo la primera parte añadida a la sal de tiotropio,
siendo la segunda parte añadida después de la adición del
excipiente. Si el agente de suspensión se añade en dos partes, la
primera parte añadida es de alrededor de 10 a 90%, preferiblemente
de 20 a 70%, más preferiblemente de 30 a 60%, del agente de
suspensión usado en total. Después de la adición del agente de
suspensión, la suspensión así obtenida se agita y se somete
opcionalmente a tratamiento sónico durante alrededor de
1-60 minutos, preferiblemente 2-30
minutos. Sin embargo, es evidente para la persona experta en la
técnica que la mezcla, y, opcionalmente, el tiempo de tratamiento
sónico, pueden variar de los periodos de tiempo mencionados
anteriormente, en dependencia del tamaño de las aplicaciones del
polvo de inhalación preparado. Después de la mezcla y,
opcionalmente, el tratamiento sónico, se añade el excipiente
fisiológicamente aceptable. Si, según una realización preferida de
la invención, sólo se ha añadido una parte del agente de suspensión
en las etapas del procedimiento descritas anteriormente, el agente
de suspensión restante se añade después de la adición del
excipiente. Después de la adición del agente de suspensión, la
suspensión así obtenida se agita y se somete opcionalmente a
tratamiento sónico durante alrededor de 1-60
minutos, preferiblemente 2-30 minutos. Sin embargo,
es evidente para la persona experta en la técnica que la mezcla y,
opcionalmente, el tiempo de tratamiento sónico, pueden variar de los
periodos de tiempo mencionados anteriormente, en dependencia del
tamaño de las aplicaciones del polvo de inhalación preparado.
Después de eso, el agente de suspensión se separa por medio de
filtración, centrifugación y/o evaporación, preferiblemente por
filtración o centrifugación. El residuo así obtenido se seca a
presión reducida (preferiblemente menor que 30 kPa, más
preferiblemente entre 2-20 kPa, lo más preferido
entre 3-10 kPa) durante alrededor de 0,5 a
alrededor de 12 horas, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor
de 6 horas, más preferiblemente de alrededor de 1,5 a alrededor de
4 horas, bien a temperatura ambiente o bien a temperatura elevada
(preferiblemente más que 20ºC, más preferiblemente entre
20-60ºC, lo más preferido entre
25-50ºC). Durante el periodo de secado,
opcionalmente, se le da la vuelta al polvo varias veces (por
ejemplo, cada 30-60 min). Después de secar, el
polvo puede ser tamizado opcionalmente. Antes de rellenar el
dispositivo, cámara de almacenamiento o similar apropiado, el polvo
resultante puede ser expuesto opcionalmente a ciertas condiciones
ambientales (es decir, temperatura: 10-60ºC,
preferiblemente 20-45ºC; humedad
20-85% de humedad relativa, preferiblemente
35-75% de humedad relativa) durante de alrededor de
6 horas a alrededor de 3-4 días, preferiblemente
durante alrededor de 10-72 horas, más
preferiblemente durante alrededor de 12-60
horas.
Un objeto de la invención está relacionado con
preparaciones en polvo que contienen tiotropio obtenibles por el
método de preparación descrito anteriormente.
Otro objeto de la invención está relacionado con
el uso de las preparaciones en polvo que contienen tiotropio
acordes con la invención para la fabricación de un medicamento
adecuado para inhalación. Otra realización de la invención está
relacionada con el uso de preparaciones en polvo que contiene
tiotropio acordes con la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, en
particular asma o EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva
crónica).
Los polvos inhalables acordes con la invención
se pueden administrar, por ejemplo, usando inhaladores que miden
una dosis única desde un reservorio por medio de una cámara de
medida (p. ej., según el documento US 4570630A) o por otros medios
(p. ej., según el documento DE 36 25 685 A).
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar más
la presente invención.
En los Ejemplos que siguen, se usa lactosa
monohidrato (110M) como excipiente. La lactosa monohidrato usada se
obtuvo de Messrs DMV International, 5460 Veghe/NL (Nombre de
producto Pharmatose 110M).
Se añaden 15,0 kg de bromuro de tiotropio,
obtenible según los métodos descritos en el documento EP 418 716
A1, a 25,7 kg de agua en un recipiente de reacción adecuado. La
mezcla se calienta a 80-90ºC, y se agita a
temperatura constante hasta que se forma una disolución
transparente. Se suspende carbón activado (0,8 kg), humedecido con
agua, en 4,4 kg de agua, esta mezcla se añade a la disolución que
contiene el bromuro de tiotropio, y se lava con 4,3 kg de agua. La
mezcla así obtenida se agita durante al menos 15 min a
80-90ºC, y después se filtra a través de un filtro
calentado, en un aparato que ha sido precalentado hasta una
temperatura exterior de 70ºC. El filtro se lava con 8,6 kg de agua.
El contenido del aparato se enfría en 3-5ºC cada 20
minutos, hasta una temperatura de 20-25ºC. El
aparato se enfría adicionalmente hasta 10-15ºC
usando agua fría, y la cristalización se completa agitando durante
al menos una hora. Los cristales se aíslan usando un secador de
succión, la suspensión de cristales aislada se lava con 9 litros de
agua fría (10-15ºC) y acetona fría
(10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan en una
corriente de nitrógeno a 25ºC durante 2 horas.
Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio
monohidrato (86% del teórico).
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino
obtenible usando el método descrito anteriormente se investigó por
CBD (Calorimetría de Barrido Diferencial). El diagrama de CBD
muestra dos señales características. La primera, relativamente
ancha, una señal endotérmica entre 50-120ºC, se
puede atribuir a la deshidratación del bromuro de tiotropio
monohidrato a la forma anhidra. La segunda, relativamente estrecha,
un pico endotérmico a 230 \pm 5ºC, se puede atribuir a la fusión
de la sustancia. Estos datos se obtuvieron usando un Mettler DSC
821 y se evaluaron usando el paquete de software Mettler STAR. Los
datos se registraron a una velocidad de calentamiento de 10
K/min.
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino
obtenible usando el método descrito anteriormente fue caracterizado
por espectroscopía IR. Los datos se obtuvieron usando un
espectrómetro Nicolet FTIR, y se evaluaron con el paquete de
software Nicolet OMNIC, versión 3.1. La medición se llevó a cabo con
2,5 \mumol de bromuro de tiotropio monohidrato en 300 mg de
KBr.
La siguiente tabla muestra algunas de las bandas
esenciales del espectro IR.
| Número de onda (cm^{-1}) | Atribución | Tipo de oscilación |
| 3570, 410 | O-H | oscilación alargada |
| 3105 | C-H arílico | oscilación alargada |
| 1730 | C=O | oscilación alargada |
| 1260 | C-O epoxídico | oscilación alargada |
| 1035 | C-OC éster | oscilación alargada |
| 720 | Tiofeno | oscilación cíclica |
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino
obtenible usando el método descrito anteriormente fue caracterizado
por análisis estructural por rayos X. Las medidas de la intensidad
de difracción de los rayos X se llevaron a cabo en un difractómetro
AFC7R de 4 circuitos (Rigaku) usando radiación K_{\alpha}
monocromática del cobre. La solución estructural y el refinamiento
de la estructura cristalina se obtuvieron por métodos directos
(Programa SHELXS86) y refinamiento FMLQ (Programa TeXsan). El
análisis estructural por rayos X llevado a cabo mostró que el
bromuro de tiotropio monohidrato cristalino tiene una celda
monoclínica simple, con las siguientes dimensiones:
a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A},
c = 9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96
\ring{A}^{3}.
El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino
obtenible usando el método descrito anteriormente se microniza por
métodos conocidos, para llevar la sustancia activa al tamaño de
partículas medio que cumple las especificaciones acordes con la
invención.
El método para determinar el tamaño de
partículas medio de los diversos ingredientes de la formulación
acorde con la invención se describe como sigue.
El equipo se hace funcionar según las
instrucciones del fabricante.
- Equipo de medición: Espectrómetro de difracción Láser (HELOS), Sympatec
- Unidad de dispersión: Dispersor seco RODOS con embudo de succión, Sympatec
- Cantidad de muestra: 50 mg - 400 mg
- Alimentación de producto: Canal de vibración Vibri, Messrs. Sympatec
- Frecuencia del canal de vibración: 40 aumentando hasta 100%
- Duración de la alimentación de la muestra: de 15 a 25 s (en el caso de 200 mg)
- Longitud focal: 100 mm (intervalo de medición: 0,9 - 175 \mum)
- Tiempo de medición: alrededor de 15 s (en el caso de 200 mg)
- Tiempo de ciclo: 20 ms
- Inicio/parada en: 1% en el canal 28
- Gas de dispersión: aire comprimido
- Presión: 300 kPa
- Vacío: máximo
- Método de evaluación: HRLD
Se pesan alrededor de 200 mg de la sustancia de
ensayo en un trozo de cartulina. Usando otro trozo de cartulina se
rompen todos los terrones más grandes. Después, el polvo se esparce
finamente sobre la mitad frontal del canal de vibración (empezando
en alrededor de 1 cm desde el borde frontal). Después del inicio de
la medición, la frecuencia del canal de vibración se varía desde
alrededor de 40% hasta 100% (hacia el fin de la medición). La
muestra debe ser alimentada de manera tan continua como sea posible.
Sin embargo, la cantidad de producto no debe ser tan grande que no
se pueda conseguir una dispersión adecuada. El tiempo durante el
cual la muestra entera es alimentada es de alrededor de 15 a
alrededor de 25 segundos para 200 mg, por ejemplo.
El equipo se hace funcionar según las
instrucciones del fabricante.
- Equipo de medición: Espectrómetro de difracción Láser (HELOS), Sympatec
- Unidad de dispersión: Dispersor seco RODOS con embudo de succión, Sympatec
- Cantidad de muestra: 500 mg
- Alimentación de producto: Canal de vibración VIBRI, Messrs. Sympatec
- Frecuencia del canal de vibración: 18 aumentando hasta 100%
- Longitud focal (1): 200 mm (intervalo de medición: 1,8 - 350 \mum)
- Longitud focal (2): 500 mm (intervalo de medición: 4,5 - 875 \mum)
- Tiempo de medición: 10 s
- Tiempo de ciclo: 10 ms
- Inicio/parada en: 1% en el canal 19
- Presión: 300 kPa
- Vacío: máximo
- Método de evaluación: HRLD
Se pesan alrededor de 500 mg de la sustancia de
ensayo en un trozo de cartulina. Usando otro trozo de cartulina, se
rompen todos los terrones más grandes. Después, el polvo se
transfiere al embudo del canal de vibración. Se fija un espacio de
1,2 a 1,4 mm entre el canal de vibración y el embudo. Después del
inicio de la medición, la configuración de la amplitud del canal de
vibración se incrementa de 0 a 40% hasta que se obtiene un flujo
continuo de producto. Después se reduce a una amplitud de alrededor
de 18%. Hacia el final de la medición, la amplitud se incrementa
hasta 100%.
Se pesa bromuro de tiotropio monohidrato
cristalino en un recipiente de mezcla (0,85 g). Se añaden 400 ml
del agente de suspensión (n-hexano + 0,5% de
etanol). Se mezcla la suspensión (es decir, por medio de un
mezclador de palas; velocidad de mezcla, 200 rpm) y se somete a un
tratamiento sónico durante 5 minutos. Se continúa la mezcla sin
sonificación durante 5 minutos. Se añaden 550 g de Pharmatose 110M y
800 ml del agente de suspensión (n-hexano + 0,5% de
etanol), y se continúa la mezcla durante 5 minutos (velocidad de
mezcla, 450 rpm). Después de que la mezcla se completa, el agente
de suspensión se retira por medio de filtración. El residuo después
de la filtración se seca en vacío (5-6 kPa) durante
2 horas a 30ºC. Después de secar, el polvo se tamiza por medio de
un tamiz de 0,5 mm. El polvo resultante se expone a ciertas
condiciones ambientales (temperatura 21ºC, 60-70%
de humedad relativa), durante 1-2 días antes de que
se rellene el dispositivo.
Experimento dirigido como se describe en el
Ejemplo 1, con 1,7 g de bromuro de tiotropio monohidrato
cristalino.
Se pesa bromuro de tiotropio monohidrato
cristalino en un recipiente de mezcla (1,7 g). Se añaden 400 ml del
agente de suspensión (n-hexano + 0,5% de etanol). Se
mezcla la suspensión (es decir, por medio de un mezclador de palas;
velocidad de mezcla, 200 rpm) y se somete a un tratamiento sónico
durante 5 minutos. Se continúa la mezcla sin sonificación durante 5
minutos. Se añaden 550 g de Pharmatose 110M y 400 ml del agente de
suspensión (n-hexano + 0,5% de etanol), y se
continúa la mezcla durante 5 minutos (velocidad de mezcla, 450 rpm),
y se somete a tratamiento sónico. Después de que la mezcla se
completa, el agente de suspensión se retira por medio de
filtración. El residuo después de la filtración se seca en vacío
(5-6 kPa) durante 2 horas a 25ºC. El polvo
resultante se expone a ciertas condiciones ambientales (temperatura
21ºC, 60-70% de humedad relativa), durante
1-2 días antes de que se rellene el dispositivo.
Claims (11)
1. Un método para preparar una preparación en
polvo físicamente estable y homogénea que contiene tiotropio en
mezcla con un excipiente fisiológicamente aceptable,
caracterizado porque bromuro de tiotropio monohidrato
cristalino, que tiene una celda monoclínica simple, con las
dimensiones a = 18,0774 \ring{A}, b = 11,9711 \ring{A}, c =
9,9321 \ring{A}, \beta = 102,691º, V = 2096,96 \ring{A}^{3}
y un excipiente fisiológicamente aceptable se suspenden en un
agente de suspensión, en el que la sal de tiotropio y el excipiente
fisiológicamente aceptable son esencialmente insolubles, y
caracterizado además porque después se retira el agente de
suspensión.
2. Método según la reivindicación 1,
caracterizado porque la preparación en polvo contiene
tiotropio en una cantidad de 0,001 a 2%.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el agente de suspensión se selecciona
del grupo consistente en alcanos, alcoholes, cetonas, mezclas de
alcanos con alcoholes y mezclas de alcanos con cetonas.
4. Método según una de las reivindicaciones
1 a 3, que comprende las etapas adición de una primera parte del
agente de suspensión a la sal de tiotropio, mezcla, y opcionalmente,
tratamiento sónico de la suspensión así obtenida, adición del
excipiente fisiológicamente aceptable, adición de otra parte del
agente de suspensión, mezcla y, opcionalmente, tratamiento sónico de
la suspensión así obtenida, retirada del agente de suspensión y
secado del residuo así obtenido.
5. Método según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado porque la relación polvo/líquido de la
suspensión está en un intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 2
g/ml.
6. Preparación en polvo que contiene
tiotropio, obtenible según el método acorde con una de las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Preparaciones en polvo según la
reivindicación 6, caracterizadas porque los excipientes
fisiológicamente aceptables se seleccionan del grupo consistente en
monosacáridos, disacáridos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes,
sales o mezclas de estos excipientes unos con otros.
8. Preparaciones en polvo según la
reivindicación 7, caracterizadas porque el excipiente
fisiológicamente aceptable se selecciona del grupo consistente en
glucosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa,
dextrano, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro sódico, carbonato
cálcico y mezclas de estos excipientes unos con otros.
9. Uso de una preparación en polvo según
una de las reivindicaciones 6 a 8, para la fabricación de un
medicamento adecuado para inhalación.
10. Uso de una preparación en polvo según una
de las reivindicaciones 6 a 8, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
11. Uso de una preparación en polvo según la
reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad es asma
o EPOC.
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