KR20040098049A - 흡입용 분말 제형 - Google Patents

흡입용 분말 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20040098049A
KR20040098049A KR10-2004-7015822A KR20047015822A KR20040098049A KR 20040098049 A KR20040098049 A KR 20040098049A KR 20047015822 A KR20047015822 A KR 20047015822A KR 20040098049 A KR20040098049 A KR 20040098049A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tiotropium
powder formulation
powder
physiologically acceptable
suspending agent
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015822A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101007151B1 (ko
Inventor
롤프 반홀처
만프레트 그라울리히
크리스티안 쿨린나
안드레아스 마테스
헬무트 마이스너
페터 지거
페터 슈페흐트
미하엘 트룬크
Original Assignee
베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 filed Critical 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Publication of KR20040098049A publication Critical patent/KR20040098049A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101007151B1 publication Critical patent/KR101007151B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

본 발명은 티오트로퓸 함유 흡입용 분말 제형, 이의 제조방법 및 호흡 장애 치료용, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 및 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

흡입용 분말 제형{Powder formulations suitable for inhalation}
본 발명은 티오트로퓸 함유 흡입용 분말 제형, 이의 제조방법 및 호흡 장애 치료용, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 및 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
티오트로퓸 브로마이드는 유럽 공개특허공보 제418 716 A1호에 공지되어 있고, 다음 화학적 구조를 갖는다:
티오트로퓸 브로마이드는 호흡 장애, 특히 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 및 천식을 치료하는데 사용할 수 있는 장시간 지속되는 활성을 갖는 매우 효과적인 항콜린성 화합물이다. 용어 티오트로퓸은 유리 암모늄 양이온을 지칭한다.
상기한 증상을 치료하기 위해, 활성 물질을 흡입에 의해 투여하는 것이 유용하다. 계량된 에어로졸 및 흡입성 용제 형태의 기관지 활성 화합물을 투여하는 것이외에, 활성 물질을 포함하는 흡입 분말의 용도가 특히 중요하다.
특히 높은 유효성을 갖는 활성 물질의 경우, 치료학적 효과를 성취하기 위해서는 단일 투여 당 단지 소량의 활성 물질이 필요하다. 이러한 경우, 활성 물질을 적합한 부형제로 희석하여 흡입 분말을 제조한다. 다량의 부형제로 인해, 흡입 분말의 특성은 부형제의 선택에 의해 크게 영향을 받는다. 부형제를 선택하는 경우, 이의 입자 크기가 특히 중요하다. 일반적으로, 부형제가 미세할 수록, 이의 유동 특성은 불량해진다. 그러나, 제형의 개별적인 투여량을 포장하고 분할하는 경우, 예를 들면, 분말 흡입용 캡슐(inhalette)을 제조하는 경우 또는 환자가 다중투여용 분말 흡입기를 사용하기 전에 개별적인 투여량을 계량하는 경우, 우수한 유동 특성은 매우 정확한 계량을 위한 필요조건이다. 또한, 부형제의 입자 크기는 흡입기에 사용되는 경우 캡슐의 배출 특성에 매우 중요하다. 또한, 부형제의 입자 크기는 흡입으로 전달되는 흡입 분말 중 활성 물질의 비율에 중요한 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 용어 활성 물질의 흡입 비율은 호흡으로 흡입되는 경우 폐의 분지(branch)로 깊숙히 이동되는 흡입 분말의 입자를 지칭한다. 이에 요구되는 입자 크기는 1 내지 10㎛, 바람직하게는 6㎛ 미만이다.
본 발명의 목적은 1회분량이 약간씩만 다르게 정확하게 계량(각각의 흡입 방법으로 폐로 방출되고 전달되는 활성 물질 및 분말 혼합물의 양으로써)하면서, 활성 물질을 치료학적으로 유효한 흡입 비율로 투여할 수 있는 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말을 제조하는 것이다.
티오트로퓸, 특히 티오트로퓸 브로마이드가 매우 소량의 투여량으로도 치료학적 유효성을 갖는 사실은 매우 정확하게 계량하여 사용되는 흡입 분말에 추가의 조건을 부과한다. 치료학적 효과를 성취하기 위해 낮은 농도의 활성 물질이 흡입 분말에 필요하기 때문에, 분말 혼합물의 높은 균질성이 필수적이고 1회 분량의 분산 특성이 단지 약간만 변동되어야 한다. 분말 혼합물의 균질성 및 분산 특성의 약간의 변동은 활성 물질의 흡입 비율을 일정한 양으로 가능한 가장 낮은 가변성으로 재생적으로 방출하도록 하는데 중요하다.
따라서, 본 발명의 또다른 목적은 높은 균질성 및 분산 균일성을 특징으로 하는 티오트로퓸을 함유하는 흡입 분말을 제조하는 것이다. 또한, 본 발명은 투여되는 활성 물질의 흡입 비율이 가능한 한 작게 변화되는 흡입 분말을 제공한다. 또한, 본 발명은 높은 안정성을 특징으로 나타내는 흡입 분말을 제공한다.
놀랍게도, 상기한 목적은 하기한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득한 티오트로퓸을 함유하는 흡입용 분말 제형(흡입 분말)으로 성취할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 본질적으로 불용성인 티오트로퓸 염 및 생리학적으로 허용되는 부형제를 현탁제에 현탁시키고, 수득한 현탁액으로부터 현탁제를 제거하는 것을 특징으로 하는, 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로서 티오트로퓸을 함유하는, 물리학적으로 안정하고 균질한 분말 제형의 제조방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 티오트로퓸을 0.001 내지 2%의 양으로 포함하는 물리학적으로 안정하고 균질한 분말 제형에 관한 것이다 .
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에 적용되는 현탁제는 알칸, 알콜, 케톤, 알칸과 알콜의 혼합물 및 알칸과 케톤의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 현탁제를 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택하는 것이 특히 중요하다. 본 발명의 범위내에서, 헥산 또는 헵탄의 언급은 가능한 이성질체 전부에 대한 언급으로서 이해된다. 그러나, n-헥산 및 n-헵탄, 임의로 메탄올 또는 에탄올의 혼합물, 바람직하게는 에탄올이 특히 흥미롭다. 상기한 현탁제의 혼합물을 적용하는 경우, 알칸의 양은 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상이다. 특히 본 발명의 범위내에 혼합물은 알칸 98% 이상을 포함하는 것이 중요하다. 바람직한 양태에서, 현탁제는 헥산, 바람직하게는 에탄올 1%, 바람직하게는 0.5%를 포함하는 n-헥산이다. 또다른 바람직한 양태에서, 현탁제는 헵탄, 바람직하게는 에탄올 1%, 바람직하게는 0.5%를 포함하는 n-헵탄이다.
티오트로퓸은 유리 암모늄 양이온을 의미한다. 짝이온(음이온)은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 또는 메틸 설페이트일 수 있다. 이러한 음이온에서, 브로마이드가 바람직하다. 용어 티오트로퓸 염은 양이온 티오트로퓸 및 하나 이상의 상기한 짝이온(음이온)에 의해 형성된 염을 의미한다. 본 발명의 범위내에서, 티오트로퓸 브로마이드가 티오트로퓸 염 전부 중 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 티오트로퓸 브로마이드의 언급은 티오트로퓸 브로마이드의 가능한 무정형 및 결정성 변형물 모두를 언급하는 것으로 이해된다. 놀랍게도, 티오트로퓸 브로마이드의 제조동안 사용되는 반응 조건 및 용매에 좌우되어 티오트로퓸 브로마이드의 상이한 결정 변형물을 수득할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 형태의 티오트로퓸 함유 분말 제형이 본 발명에 따라 바람직하다. 본 발명의 범위내의 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 언급은 하기 상세하게 설명된 결정 변형물을 언급하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명에 따른 제조방법에 의해 수득할 수 있는 티오트로퓸 함유 분말 제형에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 분말 제형은 티오트로퓸 0.001 내지 2%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1.5%를 포함한다.
본 발명의 범위 내에 제공되는 퍼센트는 달리 나타내지 않는 한 중량%이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 분말 제형은 티오트로퓸 0.04 내지 0.8%를 포함한다. 본 발명에 따라 수득할 수 있는, 티오트로퓸 0.08 내지 0.64%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.4%를 포함하는 분말 제형이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
상기한 바와 같이, 티오트로퓸 브로마이드는 본 발명의 범위에서 특히 중요하다. 따라서, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 분말 제형은 바람직하게는 티오트로퓸 브로마이드 0.0012 내지 2.41%, 보다 바람직하게는 0.012 내지 1.81%를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 분말 제형은 티오트로퓸 브로마이드 0.048 내지 0.96%를 포함한다. 본 발명에 따라 수득할 수 있는, 티오트로퓸 브로마이드 0.096 내지 0.77%, 가장 바람직하게는 0.12 내지 0.48%를 포함하는 분말 제형은 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
반응 조건 및 용매의 선택에 따라 티오트로퓸 브로마이드를 상이한 결정성 변형물로 수득할 수 있다. 본 발명에 따라 가장 바람직하게는 당해 분말 제형은 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 형태의 티오트로퓸을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 분말 제형은 바람직하게는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.0012 내지 2.5%, 보다 바람직하게는 0.0125 내지 1.87%를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 분말 제형은 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.05 내지 1.0%를 포함한다. 본 발명에 따라 수득할 수 있는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 0.1 내지 0.8%, 가장 바람직하게는 0.12 내지 0.5%를 포함하는 분말 제형은 본 발명에 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입 분말을 제조하는데 사용할 수 있는 생리학적으로 허용되는 부형제의 예는, 예를 들면, 모노삭카라이드(예를 들면, 글루코스 또는 아라비노스), 디삭카라이드(예를 들면, 락토스, 삭카로스, 말토스, 트레할로스), 올리고-및 폴리삭카라이드(예를 들면, 덱스트란), 다가알콜(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 모노- 또는 디삭카라이드가 사용되고, 동시에 특히 이의 수화물의 형태를 배재하지 않는 경우 락토스 또는 글루코스가 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스 또는 글루코스는 특히 바람직한 부형제이고, 동시에 락토스 일수화물 및 글루코스 일수화물이 특히 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에 도입되는 활성 물질은 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 1.5 내지 5 ㎛이다. 이러한 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따른 티오트로퓸 염의 미분화에 의해 수득된다.
본 발명에 따른 흡입 분말은 부형제의 평균 입자 크기가 약 20 내지 약 500㎛, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 300㎛, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 200㎛인 것을 특징으로 한다. 여기서 평균 입자 크기는 건조 분산 방법을 사용하여 레이저 회절장치로 측정하여 부피 분배로부터의 50% 값을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법은 하기에 상세하게 기재된다. 첫단계에서, 티오트로퓸 염을 혼합 용기에 계량한다. 티오트로퓸 염의 부가량이 최종 분말 제형에서 목적하는 티오트로퓸의 농도에 좌우되는 것은 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다. 상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 분말 제형은 바람직하게는 티오트로퓸 0.001 내지 2%를 포함한다. 다음 단계에서, 현탁제를 가한다. 바람직하게는, 이러한 현탁제의 양을 가하고, 분말 성분(활성 성분 및 부형제) 전부를 가한 후, 수득한 현탁액의 분말/액체 비는 약 0.1 내지 약 2g/㎖, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1g/㎖, 보다 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.85g/㎖의 범위이다. 추가의 바람직한 양태에서, 현탁제의 양은 분말/액체 비가 약 0.4 내지 약 0.75g/㎖로 되게 한다. 본 발명의 하나의 양태에 따라서, 전체 현탁제의 양을 직접적으로 가할 수 있다. 본 발명에 따른 또다른 바람직한 양태에서, 현탁제를 2번 이상, 바람직하게는 2분획으로 가하는데, 제1 분획은 티오트로퓸 염에 가하고, 제2 분획은 부형제를 가한 후에가한다. 현탁제를 2분획으로 가하는 경우, 가한 제1 분획은 전체 사용된 현탁제의 약 10 내지 90%, 바람직하게는 20 내지 70%, 보다 바람직하게는 30 내지 60%이다. 현탁제를 가한 후, 수득한 현탁액을 교반하고, 약 1 내지 60분, 바람직하게는 2 내지 30분 동안 임의로 초음파처리한다. 그러나, 혼합 및 임의의 초음파처리 시간은 제조된 흡입 분말의 배치 크기에 따라 상기 언급한 시간이 가변적일 수 있는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다. 혼합 및 임의의 초음파처리 후, 생리학적으로 허용되는 부형제를 가한다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 단지 현탁제 한 분획을 상기한 공정 단계에 가하는 경우, 잔류하는 현탁제는 부형제를 가한 후에 가한다. 현탁제를 가한 후, 수득한 현탁액을 교반하고, 임의로 약 1 내지 60분, 바람직하게는 2 내지 30분 동안 초음파처리한다. 그러나, 혼합 및 임의의 초음파처리 시간은 제조된 흡입 분말의 배치 크기에 따라 상기한 시간이 가변적일 수 있는 것이 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백하다. 이후에, 현탁제를 여과, 원심분리 및/또는 증발, 바람직하게는 여과 또는 원심분리하여 제거한다. 수득한 잔류물을 감압(바람직하게는 300mbar 미만, 보다 바람직하게는 20 내지 200mbar, 가장 바람직하게는 30 내지 100mbar)하에 약 0.5 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 6시간, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 약 4시간 동안 실온 또는 승온(바람직하게는 20℃ 초과, 보다 바람직하게는 20 내지 60℃, 가장 바람직하게는 25 내지 50℃)에서 건조시킨다. 건조시키는 동안, 분말을 임의로 수회(예를 들면, 30 내지 60분마다) 회전시킨다. 건조 후, 분말을 임의로 체질할 수 있다. 적합한 장치 또는 보관 챔버 등에 충전하기 전, 수득한 분말을 임의로 특정 환경 조건(즉, 온도:10 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 45℃; 상대 습도 20 내지 85%, 바람직하게는 35 내지 75%)에 약 6시간 내지 약 3 내지 4일, 바람직하게는 약 10 내지 72시간, 보다 바람직하게는 약 12 내지 60시간 동안 노출시킬 수 있다.
본 발명의 하나의 목적은 상기한 제조방법에 의해 수득할 수 있는 티오트로퓸 함유 분말 제형에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 흡입용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 티오트로퓸 함유 분말 제형의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는 호흡기 질환, 특히 천식 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환) 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 티오트로퓸 함유 분말 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흡입 분말은, 예를 들면, 측정 챔버(예를 들면, 미국 특허 제4570630A호) 또는 다른 수단(예를 들면, 독일 특허원 제36 25 685 A호)에 의해 저장소로부터 단일 투여량을 계량하는 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하고자 하는 것이지 이의 범위를 하기 제공된 실시예에 따른 양태로 제한하려는 것은 아니다.
출발 물질
하기 실시예에서, 락토스-일수화물(110M)은 부형제로서 사용된다. 사용되는 락토스-일수화물은 네덜란드 5460 베겔 소재의 Messrs DMV International(제품명 Pharmatose 110M)로부터 입수한다.
티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 제조:
유럽 특허공개공보 제418 716 A1호에 기재된 방법에 따라 수득한 티오트로퓸브로마이드 15.0kg을 적합한 반응 용기에서 물 25.7kg에 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하고 맑은 용액을 형성할 때까지 일정한 온도에서 교반한다. 물로 습윤화한 활성탄(0.8kg)을 물 4.4kg에 현탁시키고, 당해 혼합물을 티오트로퓸 브로마이드를 포함하는 용액에 가하고, 물 4.3kg로 세정한다. 수득한 혼합물을 적어도 15분 이상 80 내지 90℃에서 가열하고, 가열 필터를 통해 외부 온도 70℃로 예열된 장치로 여과한다. 필터를 물 8.6kg으로 세정한다. 장치의 내용물을 매 20분마다 3 내지 5℃씩 20 내지 25℃까지 냉각시킨다. 장치를 추가로 냉수를 사용하여 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 1시간 이상 교반하여 결정화를 완료한다. 당해 결정을 흡입 건조기를 사용하여 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 냉수(10 내지 15℃) 및 냉 아세톤(10 내지 15℃) 9ℓ로 세척한다. 수득한 결정을 25℃의 질소 유동하에서 2시간 동안 건조시킨다.
수율: 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 13.4kg (이론치의 86%)
상기한 방법으로 수득할 수 있는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 DSC(시차주사열량계)로 분석한다. 당해 DSC 다이아그램은 두개의 특징적인 신호를 나타낸다. 첫번째로, 50 내지 120℃에서의 비교적 광역 흡열 신호는 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 무수물 형태로 탈수할 수 있다. 두번째로, 230±5℃에서의 비교적 협소한 흡열 피크는 당해 물질의 융점을 떨어뜨릴 수 있다. 이러한 데이타는 Mettler DSC 821를 사용하여 수득하고, Mettler STAR 소프트웨어 패키지를 사용하여 평가한다. 이 데이타는 10K/min의 가열 속도로 기록된다.
상기한 방법을 사용하여 수득할 수 있는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은 IR 분광학에 의해 특징을 나타낸다. 당해 데이타는 Nicolet FTIR 분광계를 사용하여 수득할 수 있고, Nicolet OMNIC 소프트웨어 패키지 버전 3.1로 평가된다. 당해 측정방법은 KBr 300mg 중 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 2.5μmol로 수행한다.
다음 표는 IR 스펙트럼의 몇몇의 주요 밴드를 나타낸다.
파장(cm-1) 속성 진동의 형태
3570,410 O-H 연장된 진동
3105 아릴 C-H 연장된 진동
1730 C=O 연장된 진동
1260 에폭사이드 C-0 연장된 진동
1035 에스테르 C-OC 연장된 진동
720 티오펜 주기적 진동
상기한 방법으로 수득할 수 있는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은 X-선 구조 분석에 의해 특징을 나타낸다. X-선 회절 강도 측정방법은 AFC7R-4-회로 회절장치(Rigaku)에서 단색성 구리 Kα조사를 사용하여 수행된다. 당해 구조적 용제 및 결정 구조의 정제는 직접 방법(SHELXS86 Program) 및 FMLQ-정제(TeXsan Program)에 의해 수득된다. X-선 구조 분석을 수행하여 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은 간단한 다음 차원을 갖는 단사정계 셀을 갖는 것으로 나타난다: a = 18.0774Å, b = 11.9711Å, c = 9.9321Å, β= 102.691°, V = 2096.96Å3.
상기한 방법으로 수득할 수 있는 결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물은을 공지된 방법으로 미분화하여 활성 물질을 본 발명에 따른 설명을 충족시키는 평균 입자 크기로 되게 한다.
본 발명에 따른 제형의 다양한 성분의 평균 입자 크기를 측정하는 방법은 다음에 기재되어 있다.
A) 미분화 티오트로퓸 브로마이드 일수화물의 측정:
측정 장치 및 설정:
당해 장치를 제조자의 지시에 따라 작동한다.
측정 장치: 레이저 회절 분광계(HELOS)(제조원: Sympatec)
분산 장치: 흡입 깔때기가 장착된 RODOS 건조 분산기(제조원: Sympatec)
샘플 양: 50 내지 400mg
생성물 공급: Vibri 진동 채널(제조원: Messrs. Sympatec)
진동 채널의 주파수: 40 내지 100%
샘플 공급 시간: 15 내지 25초(200mg의 경우)
초점 길이: 100mm(측정 범위: 0.9 내지 175㎛)
측정 시간: 약 15초(200mg의 경우)
주기: 20ms
출발/정지: 채널 28에서 1%
분산 기체: 압축 공기
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HRLD
샘플 제조/생성물 공급:
시험 물질 약 200mg을 카드로 조각내어 중량을 잰다. 다른 카드 조각을 사용하여, 보다 큰 덩어리를 완전히 분쇄한다. 이어서, 당해 분말을 진동 채널의 앞 절반에 걸쳐 미세하게 뿌린다(앞 가장자리에서 약 1cm에서 개시). 측정 시작 후, 진동 채널의 주파수를 약 40% 내지 100%로 가변적으로 한다(측정장치의 말단을 향함). 샘플을 가능한 한 연속적으로 공급하여야 한다. 그러나, 생성물의 양은 그렇게 크지 않아서 적합한 분산을 성취할 수 없다. 완전한 샘플을 공급하는 시간은 예를 들면, 200mg에서 약 15 내지 25초이다.
B) 부형제의 입자 크기 측정:
측정 장치 및 설정:
당해 장치를 제조자의 지시에 따라 작동한다 .
측정 장치: 레이저 회절 분광계 (HELOS)(제조원: Sympatec)
분산 장치: 흡입 깔때기를 장착한 RODOS 건조 분산기(제조원: Sympatec)
샘플 양: 500mg
생성물 공급: VIBRI 진동 채널(제조원: Messrs. Sympatec)
진동 채널의 주파수: 18 내지 100%
초점 길이(1): 200mm(측정 범위: 1.8 내지 350㎛)
초점 길이(2): 500mm(측정 범위: 4.5 내지 875㎛)
측정 시간: 10초
주기: 10ms
출발/정지: 채널 19에서 1%
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HRLD
샘플 제조/생성물 공급:
시험 물질 약 500mg을 카드로 조각내어 중량을 잰다. 다른 카드 조각을 사용하여, 보다 큰 덩어리를 완전히 분쇄한다. 이어서, 당해 분말을 진동 채널의 깔때기로 이동시킨다. 1.2 내지 1.4mm의 갭을 진동 채널거과 깔때기 사이에 둔다. 축정 시작 후, 연속적인 생성물 유동을 수득할 때까지 진동 채널의 크기 설정을 0에서 40%로 증가시킨다. 이어서, 크기를 약 18%으로 감소시킨다. 측정장치의 말단을 향해, 크기를 100%로 증가시킨다.
실시예 1:
결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 혼합 용기로 중량을 잰다(0.85g). 현탁제(n-헥산 + 0.5% 에탄올) 400㎖를 가한다. 당해 현탁액을 혼합하고(즉, 패들 혼합기를 사용함; 혼합 속도 200rpm), 5분 동안 초음파처리한다. 5분 동안 초음파처리하지 않고 혼합한다. Pharmatose 11OM 550g 및 현탁제(n-헥산 + 0.5% 에탄올)800㎖를 가하고, 5분 동안 혼합한다(혼합 속도 450rpm). 혼합을 종결한 후, 현탁제를 여과제거한다. 여과후 잔류물을 진공(50 내지 60mbar)에서 2시간 동안 30℃에서 건조시킨다. 건조 후, 당해 분말을 0.5mm 체로 체질한다. 수득한 분말을 장치로 충전하기 전에 임의의 환경 조건(온도 21℃, 상대 습도 60 내지 70%)에 1 내지 2일 동안 노출시킨다.
실시예 2:
결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물 1.7g을 사용하여 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정을 수행한다.
실시예 3:
결정성 티오트로퓸 브로마이드 일수화물을 혼합 용기로 중량을 잰다(1.7g). 현탁제(n-헥산 + 0.5% 에탄올) 400㎖를 가한다. 당해 현탁액을 혼합하고(즉, 패들 혼합기를 사용함; 혼합 속도 200rpm), 5분 동안 초음파처리한다. 5분 동안 초음파처리하지 않고 혼합한다. Pharmatose 11OM 550g 및 현탁제(n-헥산 + 0.5% 에탄올) 400㎖를 가하고, 수득한 현탁액을 5분 동안 혼합한다(혼합 속도 450rpm). 혼합을 종결한 후, 현탁제를 여과제거한다. 여과후 잔류물을 진공(50 내지 60mbar)에서 2시간 동안 25℃에서 건조시킨다. 수득한 분말을 장치로 충전하기 전에 임의의 환경 조건(온도 21℃, 상대 습도 60 내지 70%)에 1 내지 2일 동안 노출시킨다.

Claims (12)

  1. 본질적으로 불용성인 티오트로퓸 염 및 생리학적으로 허용되는 부형제를 현탁제에 현탁시키고, 현탁제를 제거하는 것을 특징으로 하는, 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로서 티오트로퓸을 함유하는, 물리학적으로 안정하고 균질한 분말 제형의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 분말 제형이 티오트로퓸을 0.001 내지 2%의 양으로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 현탁제가 알칸, 알콜, 케톤, 알칸과 알콜의 혼합물 및 알칸과 케톤의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 현탁제의 제1 분획을 티오트로퓸 염에 가하고, 혼합하고, 수득한 현탁액을 임의로 초음파처리하고, 생리학적으로 허용되는 부형제를 가하고, 현탁제의 나머지 분획을 가하고, 혼합하고, 수득한 현탁액을 임의로 초음파처리하고, 현탁제를 제거하고, 수득한 잔여물을 건조시키는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 현탁액의 분말/액체 비가 약 0.1 내지 약 2g/㎖의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항의 방법에 따라 수득할 수 있는 티오트로퓸 함유 분말 제형.
  7. 제6항에 있어서, 티오트로퓸이 이의 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 또는 메틸 설페이트, 바람직하게는 이의 브로마이드 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 분말 제형.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 부형제가 모노삭카라이드, 디삭카라이드, 올리고-및 폴리삭카라이드, 다가알콜, 염 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분말 제형.
  9. 제8항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 부형제가 글루코스, 아라비노스, 락토스, 삭카로스, 말토스, 트레할로스, 덱스트란, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 염화나트륨, 탄산칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분말 제형.
  10. 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 분말 제형의 흡입용 약제의 제조를 위한 용도.
  11. 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 분말 제형의 호흡기 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  12. 제11항에 있어서, 호흡기 질환이 천식 또는 COPD(만성 폐쇄성 폐질환)인 것을 특징으로 하는 분말 제형의 용도.
KR1020047015822A 2002-04-04 2003-03-28 흡입용 분말 제형 KR101007151B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02007634.5 2002-04-04
EP02007634 2002-04-04
PCT/EP2003/003253 WO2003084509A1 (en) 2002-04-04 2003-03-28 Powder formulations suitable for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040098049A true KR20040098049A (ko) 2004-11-18
KR101007151B1 KR101007151B1 (ko) 2011-01-13

Family

ID=28685839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047015822A KR101007151B1 (ko) 2002-04-04 2003-03-28 흡입용 분말 제형

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6881422B2 (ko)
EP (1) EP1494648B1 (ko)
JP (1) JP2005526103A (ko)
KR (1) KR101007151B1 (ko)
CN (1) CN100360116C (ko)
AT (1) ATE339951T1 (ko)
AU (1) AU2003221531B2 (ko)
BR (1) BR0308984A (ko)
CA (1) CA2479919C (ko)
DE (1) DE60308497T2 (ko)
DK (1) DK1494648T3 (ko)
ES (1) ES2272968T3 (ko)
HK (1) HK1078795A1 (ko)
IL (2) IL163736A0 (ko)
MX (1) MXPA04009583A (ko)
NZ (1) NZ536277A (ko)
PL (1) PL207752B1 (ko)
RU (1) RU2004132222A (ko)
WO (1) WO2003084509A1 (ko)
ZA (1) ZA200406911B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1430887A1 (de) * 2000-10-12 2004-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Tiotropium-haltige Inhalationspulver
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
SG137859A1 (en) 2003-11-03 2007-12-28 Boehringer Ingelheim Int Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2540633A1 (de) * 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) * 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) * 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5610163A (en) * 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19515625C2 (de) * 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
FI105074B (fi) * 1997-12-31 2000-06-15 Leiras Oy Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä
EP1131059B1 (de) * 1998-11-13 2003-03-05 Jago Research Ag Trockenpulver zur inhalation
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
EP1430887A1 (de) * 2000-10-12 2004-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Tiotropium-haltige Inhalationspulver
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) * 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US6482429B1 (en) * 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1646099A (zh) 2005-07-27
CA2479919C (en) 2011-05-17
WO2003084509A1 (en) 2003-10-16
ES2272968T3 (es) 2007-05-01
PL207752B1 (pl) 2011-01-31
US6881422B2 (en) 2005-04-19
NZ536277A (en) 2006-03-31
AU2003221531A1 (en) 2003-10-20
RU2004132222A (ru) 2005-10-10
IL163736A (en) 2010-12-30
CA2479919A1 (en) 2003-10-16
MXPA04009583A (es) 2005-01-11
AU2003221531B2 (en) 2008-10-23
JP2005526103A (ja) 2005-09-02
ATE339951T1 (de) 2006-10-15
HK1078795A1 (en) 2006-03-24
EP1494648B1 (en) 2006-09-20
PL371267A1 (en) 2005-06-13
EP1494648A1 (en) 2005-01-12
ZA200406911B (en) 2006-07-26
CN100360116C (zh) 2008-01-09
DE60308497T2 (de) 2007-02-22
DK1494648T3 (da) 2006-12-27
BR0308984A (pt) 2005-02-09
IL163736A0 (en) 2005-12-18
US20050009857A1 (en) 2005-01-13
KR101007151B1 (ko) 2011-01-13
DE60308497D1 (de) 2006-11-02
US20040029907A1 (en) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100488644B1 (ko) 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제
US6199607B1 (en) Formulation for inhalation
ZA200503692B (en) Powered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
CA2277890C (en) New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising formoterol
AU726916B2 (en) New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, comprising budesonide
EP1429722A1 (de) Aufstreuverfahren zur herstellung von pulverformulierungen
KR101007151B1 (ko) 흡입용 분말 제형

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131230

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141229

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee