JP2005526103A - 吸入に適した粉末製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
チオトロピウムブロミド(tiotropium bromide)は、欧州特許出願EP 418 716 A1から知られており、以下の化学構造を有する。
驚くべきことに、前記にて概要を述べた目的が、後述する本発明の方法により得られるチオトロピウム含有吸入用粉末調製物(吸入可能粉末)により達成することができることを見いだした。
第一工程において、チオトロピウム塩を混合容器内へ秤量する。添加するチオトロピウム塩の量は、最終の粉末製剤中の所望の濃度に依存することは当業者に明らかである。前述の通り、本発明の粉末調製物は、好ましくは0.001〜2%のチオトロピウムを含有する。次の工程において、懸濁剤を添加する。好ましくは、そのような量の懸濁剤は、全ての粉末成分(活性成分及び賦形剤)を添加した後に添加される。したがって、得られる懸濁液中の粉末/液体比は、約0.1〜約2g/ml、好ましくは約0.2〜約1g/ml、より好ましくは約0.25〜約0.85g/mlの範囲内である。更に好ましい態様において、懸濁剤の量は、約0.4〜約0.75g/mlの粉末/液体比を導く。本発明の一つの態様にしたがうと、懸濁剤の総量を直接添加することができる。本発明の更なる好ましい態様にしたがうと、懸濁剤は少なくとも二つ部分で、好ましく二つの部分で添加される。第一の部分はチオトロピウム塩へ添加され、第二の部分は賦形剤添加後に添加される。懸濁剤を二つの部分で添加する場合、添加される第一の部分は、トータルで使用する懸濁剤の約10〜90%、好ましくは20〜70%、より好ましくは30〜60%である。懸濁剤添加後、得られた懸濁液を攪拌し、約1〜60分間、好ましくは2〜30分間の超音波処理に適宜付する。しかしながら、混合及び任意の超音波処理の時間は、製造される吸入用粉末のバッチサイズに依存して前述の時間期間から異なっていてもよいことが当業者に明らかである。混合及び任意の超音波処理の後、生理的に許容しうる賦形剤を添加する。本発明の好ましい態様にしたがい前記の工程で懸濁剤の一部分のみを添加していた場合、残りの懸濁剤を賦形剤添加後に添加する。懸濁剤添加後、得られた懸濁液を攪拌し、約1〜60分間、好ましくは2〜30分間の超音波処理に適宜付する。しかしながら、混合及び任意の超音波処理の時間は、製造される吸入用粉末のバッチサイズに依存して前述の時間期間から異なっていてもよいことが当業者に明らかである。その後、懸濁剤を、濾過、遠心分離及び/又は蒸発により、好ましくは濾過又は遠心分離により除去する。得られた残渣を減圧(好ましくは30kPa未満(300ミリバール未満)、より好ましくは2〜20kPa(20〜200ミリバール)、特に好ましくは3〜10kPa(30〜100ミリバール))下で約0.5〜約12時間、好ましくは約1〜約6時間、より好ましくは約1.5〜約4時間、室温又は上昇させた温度(好ましくは20℃よりも高い温度、より好ましくは20〜60℃、特に好ましくは25〜50℃)下で乾燥させる。乾燥期間中、粉末を数回、適宜回転させる(例えば、30〜60分毎)。乾燥後、粉末を適宜ふるいにかけてもよい。適切な装置又は保存チャンバー等へ充填する前に、得られた粉末を特定の環境条件(すなわち、温度:10〜60℃、好ましくは20〜45℃、湿度:20〜85%r.h.、好ましくは35〜75%r.h.)へ約6時間から約3〜4日間、好ましくは約10〜72時間、より好ましくは約12〜60時間に適宜暴露してもよい。
以下の実施例において、ラクトース−一水和物(110M)を賦形剤として使用する。使用したラクトース−一水和物は、Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL (製品名 Pharmatose 110M)より入手した。
EP 418 716 A1に開示される方法にしたがい得られる15.0kgのチオトロピウムブロミドを、適切な反応容器中、25.7kgの水へ添加する。混合物を80〜90℃に加熱し、透明な溶液が形成するまで恒温下で攪拌する。活性炭(0.8kg)を水で湿らせ、4.4kgの水中に懸濁させる。この混合物を、チオトロピウムブロミド含有溶液へ添加し、4.3kgの水ですすぐ。得られた混合物を少なくとも15分間80〜90℃下で攪拌し、次いで、外側温度(outer temperature)70℃に予熱した装置へ加熱フィルターを通して濾過する。フィルターを8.6kgの水ですすぐ。更に装置の内容物を20分毎に3〜5℃冷却して20〜25℃とする。氷水を用いて装置を更に10〜15℃に冷却し、次いで少なくとも1時間攪拌することにより結晶化を完了させる。真空乾燥器を使用して結晶を単離し、単離した結晶スラリーを9リットルの冷水(10〜15℃)及び冷アセトン(10〜15℃)で洗浄する。得られた結晶を窒素流下、25℃で2時間かけて乾燥する。収率:13.4kgのチオトロピウムブロミド一水和物(理論値の86%)
前記の方法を用いて得られる結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、IR分光法により特徴づけた。データは、Nicolet FTIR分光計を用いて得、Nicolet OMNICソフトウェアパッケージ バージョン3.1を用いて評価した。測定は、300mgのKBr中の2.5μmolチオトロピウムブロミド一水和物を用いて行った。
A)微粉化チオトロピウムブロミド一水和物の粒径の測定:
測定装置及び設定:
装置を製造者の指示にしたがい操作する。
分散ユニット:吸引漏斗を有するRODOS乾燥分散器、Sympatec
サンプル量:50 mg - 400 mg
生成物のフィード:Vibri振動チャンネル(Vibrating channel)、Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数: 40%から100 %へ上昇
サンプルのフィード期間: 15〜25秒(200 mgの場合)
焦点距離:100 mm (測定範囲:0.9 - 175 μm)
測定時間:約15秒(200 mgの場合)
サイクル時間:20ミリ秒
開始/停止:チャンネル28における1 %
分散ガス:圧搾空気
圧力:300kPa(3バール)
吸引:最大
評価方法:HRLD
約200mgの試験物質をカードの一部へ秤量する。カードの別の部分を使用して、大きなランプ(lump)の全てを粉砕する。次いで粉末を、振動チャンネルの前半分の上に微細に振りかける(前端部から約1cmで開始)。測定開始後、振動チャンネルの振動数を(測定の終わりに向けて)約40%から100%まで変化させる。サンプルはできる限り連続的にフィードされるべきである。しかしながら、適切な分散を達成することができないほどに生成物量は多くあるべきではない。全サンプルがフィードされる時間は、例えば200mgに対して約15〜25秒である。
測定装置及び設定:
装置を製造者の指示にしたがい操作する。
分散ユニット:吸引漏斗を有するRODOS乾燥分散器、Sympatec
サンプル量:500 mg
生成物のフィード:VIBRI振動チャンネル、Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数: 18%から100 %へ上昇
焦点距離(1):200 mm (測定範囲:1.8 - 350 μm)
焦点距離(2):500 mm (測定範囲:4.5 - 875 μm)
測定時間:約10秒
サイクル時間:10ミリ秒
開始/停止:チャンネル19における1 %
圧力:300kPa(3バール)
吸引:最大
評価方法:HRLD
約500mgの試験物質をカードの一部へ秤量する。カードの別の部分を使用して、大きなランプの全てを粉砕する。次いで粉末を、振動チャンネルの漏斗へ移す。振動チャンネルと漏斗との間に1.2〜1.4mmのギャップを設定する。測定開始後、振動チャンネルの振幅設定を、生成物の連続流れが得られるまで0から40%に増加させる。次いで、振幅を約18%まで低下させる。測定の終わりに向けて、振幅を100%まで増加させる。
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を混合容器内へ秤量する(0.85g)。400mlの懸濁剤(n−ヘキサン+0.5%エタノール)を添加する。懸濁剤を混合(すなわち、櫂形ミキサーによる。混合速度:200rpm)し、5分間超音波処理する。超音波処理なしに混合を5分間続ける。550gのPharmatose 110M及び800mlの懸濁剤(n−ヘキサン+0.5%エタノール)を添加し、混合(混合速度:450rpm)を5分間続ける。混合完了後、懸濁剤を濾過により除去する。濾過後の残渣を、減圧下(5〜6kPa(50〜60ミリバール))、30℃で2時間乾燥する。乾燥後、粉末を0.5mmふるいによりふるいに掛ける。得られた粉末を特定の環境条件(温度21℃、60〜70% r.h.)に1〜2日間曝露し、その後、装置へ充填する。
実験を、実施例1に記載されるようにして、1.7gの結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を用いて行った。
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を混合容器内へ秤量する(1.7g)。400mlの懸濁剤(n−ヘキサン+0.5%エタノール)を添加する。懸濁剤を混合(すなわち、櫂形ミキサーによる。混合速度:200rpm)し、5分間超音波処理する。超音波処理なしに混合を5分間続ける。550gのPharmatose 110M及び400mlの懸濁剤(n−ヘキサン+0.5%エタノール)を添加し、得られた懸濁液を5分間混合(混合速度:450rpm)し、超音波処理する。混合完了後、懸濁剤を濾過により除去する。濾過後の残渣を、減圧下(5〜6kPa(50〜60ミリバール))、25℃で2時間乾燥する。得られた粉末を特定の環境条件(温度21℃、60〜70% r.h.)に1〜2日間曝露し、その後、装置へ充填する。
Claims (12)
- 生理的に許容しうる賦形剤と混合したチオトロピウムを含有する物理的に安定かつ同質な粉末調製物を製造する方法であって、
チオトロピウム塩及び生理的に許容しうる賦形剤が懸濁剤中に懸濁され、
該チオトロピウム塩及び生理的に許容しうる賦形剤が該懸濁剤中で本質的に不溶性であり、かつ、
その後、懸濁剤が除去される
ことを特徴とする方法。 - 粉末調製物が、チオトロピウムを0.001〜2%の量で含有する、請求項1に記載の方法。
- 懸濁剤が、アルカン、アルコール、ケトン、アルカンとアルコールとの混合物及びアルカンとケトンとの混合物からなる群より選ばれる、請求項1又は2に記載の方法。
- 懸濁剤の第一の部分をチオトロピウム塩へ添加する工程、
混合し、得られた懸濁液を超音波処理に適宜付する工程、
生理的に許容しうる賦形剤を添加する工程、
懸濁剤の別の部分を添加する工程、
混合し、得られた懸濁液を超音波処理に適宜付する工程、
懸濁剤を除去する工程、及び
得られた残渣を乾燥する工程
を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - 懸濁液の粉末/液体比が、約0.1〜約2g/mlの範囲内である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の方法により得られるチオトロピウム含有粉末調製物。
- チオトロピウムが、チオトロピウムのクロライド、ブロミド、アイオダイド、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート又はメチルサルフェートの形態、好ましくはブロミドの形態で存在する、請求項6に記載の粉末調製物。
- 生理的に許容しうる賦形剤が、単糖、二糖、オリゴ糖及び多糖、多価アルコール、塩又はこれらの賦形剤の混合物からなる群より選ばれる、請求項6又は7に記載の粉末調製物。
- 生理的に許容しうる賦形剤が、グルコース、アラビノース、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム及びこれらの賦形剤の混合物からなる群より選ばれる、請求項8に記載の粉末調製物。
- 吸入に適した薬剤を製造するための、請求項6〜9のいずれかに記載の粉末調製物の使用。
- 呼吸器疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項6〜9のいずれかに記載の粉末調製物の使用。
- 疾患が喘息又はCOPDである、請求項11に記載の粉末調製物の使用。
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