PL207752B1 - Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie - Google Patents
Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL207752B1 PL207752B1 PL371267A PL37126703A PL207752B1 PL 207752 B1 PL207752 B1 PL 207752B1 PL 371267 A PL371267 A PL 371267A PL 37126703 A PL37126703 A PL 37126703A PL 207752 B1 PL207752 B1 PL 207752B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tiotropium
- suspending agent
- physiologically acceptable
- powdered
- suspension
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, jak również sproszkowany preparat zawierający tiotropium oraz jego stosowanie.
Bromek tiotropiowy jest znany z Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 418716 A1 i ma następującą budowę chemiczną:
Bromek tiotropiowy jest wysoce skutecznym antycholinergikiem o długotrwałym działaniu, który można stosować do leczenia dolegliwości układu oddechowego, zwłaszcza COPD (przewlekłej oburacyjnej choroby płuc) i astmy. Określenie tiotropium odnosi się do wolnego kationu amoniowego.
W celu leczenia wymienionych wyżej dolegliwości, celowe jest podawanie substancji aktywnej przez inhalację. W uzupełnieniu podawania związków aktywnych broncholitycznie w postaci odmierzanych aerozoli i roztworów do inhalacji, stosowanie proszków do inhalacji zawierających substancję aktywną jest szczególnie ważne.
Przy substancjach aktywnych które mają szczególnie wysoką skuteczność, do osiągnięcia pożądanego efektu leczniczego są potrzebne tylko małe ilości substancji aktywnej w pojedynczej dawce. W takich przypadkach w celu sporządzenia proszku do inhalacji substancja aktywna musi zostać rozcieńczona odpowiednimi nośnikami. Z powodu dużej ilości nośnika, jego wybór w decydującym stopniu wpływa na właściwości proszku do inhalacji. Przy wyborze nośnika szczególnie ważny jest rozmiar jego cząstek. Z reguły, im drobniejszy jest nośnik, tym gorsza jest jego zdolność płynięcia. Dobra zdolność płynięcia jest jednak warunkiem wstępnym dla odmierzania z dużą dokładnością przy pakowaniu i dzieleniu preparatu na dawki jednostkowe, np. przy produkcji kapsułek (inhaletek) do inhalacji proszku lub gdy pacjent odmierza pojedynczą dawkę przed użyciem wielodawkowego inhalatora proszku. Wielkość cząstek nośnika jest ponadto bardzo ważna dla przebiegu opróżniania kapsułek zastosowanych jako inhalatory. Stwierdzono również, że wielkość cząstek nośnika ma znaczny wpływ na udział substancji aktywnej w inhalowanym proszku podawanym do wdychania. Określenie inhalowana część substancji aktywnej odnosi się do cząstek inhalowanego proszku które są przenoszone głęboko do rozgałęzień płuc przy wdychaniu z oddechem. Wymagana do tego wielkość cząstek wynosi między 1 i 10 μm, korzystnie mniej niż 6 μm.
Z opisu patentowego PL-200 941 znany jest suchy proszkowany preparat inhalacyjny stanowiący mieszaninę od 80 do 99,9% wag. w stosunku do całego preparatu, stosowanego w suchych, proszkowych preparatach wziewnych farmaceutycznie nieaktywnego nośnika, o nie nadającej się do wziewania wielkości cząstek, oraz rozdrobnionej substancji aktywnej, o nadającej się do wziewania wielkości cząstek, i stearynian magnezu. Preparat ma polepszoną odporność na działanie wilgoci i zawiera jako substancję czynną betamimetyk w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru, lub bromek tiotropium w postaci pyłu o średniej wielkości cząstek w zakresie 5-20 mikrometrów, w ilości od 0,25 do 1% w przeliczeniu na cały preparat, przy czym w mieszaninie tej cząstki wymienionych składników pozostają w stanie niezmienionym.
Ze zgłoszenia patentowego P-341 410 znany jest sposób otrzymywania trwałego i homogenicznego sproszkowanego preparatu zawierającego substancję aktywną w postaci cząstek stałych, oraz ewentualnie zwykle stosowane dopuszczalne fizjologicznie dodatki, gdzie cząstki są zawieszane w ośrodku utrzymującym zawiesinę, a z tak otrzymanej zawiesiny odparowywany jest środek utrzymujący tą zawiesinę.
PL 207 752 B1
Jednakże żadne z wymienionych w stanie techniki rozwiązań nie dotyczy sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium w postaci krystalicznego jednowodnego bromku tiotropium.
Celem wynalazku jest sporządzenie proszku do inhalacji zawierającego tiotropium, który jeśli jest dokładnie odmierzany (w rozumieniu ilości substancji aktywnej i mieszaniny proszkowej uwalnianych i dostarczanych do płuc przy każdym procesie inhalowania) z niewielkimi różnicami między porcjami, umożliwia podawanie substancji aktywnej w skutecznej leczniczo części inhalowanej.
Fakt, że tiotropium, zwłaszcza bromek tiotropiowy, jest skuteczny leczniczo nawet przy bardzo małych dawkach, nakłada na proszki do inhalacji które mają być stosowane z wysoką dokładnością odmierzania dodatkowe warunki. Z powodu tylko małego stężenia substancji aktywnej w proszku do inhalacji która jest wymagana dla osiągnięcia efektu leczniczego, istotne są wysoki stopień jednorodności mieszaniny proszkowej i tylko niewielkie wahania właściwości dyspersji między jedną partią i następną. Jednorodność mieszaniny proszkowej i małe wahania właś ciwości dyspersji mają decydujące znaczenie dla zapewnienia, by część inhalowana substancji aktywnej była uwalniana w sposób powtarzalny w stałych ilościach i przy możliwie najmniejszych wahaniach.
Zgodnie z tym, kolejnym celem niniejszego wynalazku jest sporządzenie proszku do inhalacji zawierającego tiotropium, odznaczającego się wysokim stopniem jednorodności i jednolitości dyspersji. Niniejszy wynalazek ma również na celu otrzymanie proszku do inhalacji który zapewnia podawanie części inhalowanej substancji aktywnej z najmniejszymi możliwymi wahaniami. Niniejszy wynalazek ma ponadto na celu zapewnienie proszku do inhalacji odznaczającego się wysoką trwałością.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nakreślony wyżej cel można osiągnąć za pomocą sproszkowanych preparatów do inhalacji (proszków do inhalacji) zawierających zmodyfikowaną postać tiotropium, otrzymywanych opisanym poniżej sposobem według wynalazku.
Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, charakteryzuje się tym, że krystaliczny jednowodny bromek tiotropium, który ma prostą komórkę jednoskośną o wymiarach: a = 18,0774 x 10-10 m, b = 11,9711 x 10-10 m, c = 9,9321 x 10-10 m, β = 102,691°, V = 2096,96 x 10-30 m3, z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem zawiesza się w czynniku zawieszającym, w którym sól tiotropiowa i fizjologicznie dopuszczalny nośnik są praktycznie nierozpuszczalne, po czym usuwa się czynnik zawieszający.
Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy sproszkowany preparat zawiera tiotropium w iloś ci od 0,001% do 2%, oraz gdy stosuje się czynnik zawieszają cy wybrany z grupy obejmują cej alkany, alkohole, ketony, mieszaniny alkanów z alkoholami i mieszaniny alkanów z ketonami.
Sposób według wynalazku korzystnie obejmuje etapy, w których do soli tiotropiowej dodaje się pierwszą porcję czynnika zawieszającego, miesza się i ewentualnie poddaje działaniu ultradźwięków tak otrzymaną zawiesinę, następnie dodaje się fizjologicznie dopuszczalny nośnik, dodaje się drugą porcję czynnika zawieszającego, miesza się i tak otrzymaną zawiesinę ewentualnie poddaje się działaniu ultradźwięków, następnie usuwa się czynnik zawieszający i tak otrzymaną pozostałość suszy. W sposobie najkorzystniej jest, gdy stosunek proszku do cieczy w zawiesinie wynosi od 0,1 do 2 g/ml.
Sproszkowany preparat zawierający tiotropium charakteryzuje się tym, że jest otrzymywany sposobem według wynalazku. Dla preparatu najkorzystniej jest, gdy fizjologicznie dopuszczalny nośnik jest wybrany z grupy obejmującej monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, ich sole, lub ich wzajemne mieszaniny, a najkorzystniej gdy fizjologicznie dopuszczalny nośnik jest wybrany z grupy obejmującej glukozę, arabinozę, laktozę, sacharozę, maltozę, trehalozę, dekstran, sorbitol, mannitol, ksylitol, chlorek sodu, węglan wapnia, i ich mieszaniny.
Zastosowanie sproszkowanego preparatu według wynalazku charakteryzuje się tym, że preparat jest stosowany do wytwarzania leku odpowiedniego do inhalacji, a zwłaszcza do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego. Dla zastosowania najkorzystniej jest, gdy wymienioną chorobą jest astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc COPD.
Czynnik zawieszający stosowany w sposobie według wynalazku może być wybrany z grupy, w skład której wchodzą alkany i alkohole, przyk ł adowo heksan, heptan, metanol, etanol i ich mieszaniny. W zakresie wynalazku odniesienie do heksanu lub heptanu należy uważać za odniesienie do wszystkich możliwych izomerów. Szczególnie interesujące są jednak n-heksan i n-heptan, ewentualnie w mieszaninie z metanolem lub etanolem, korzystnie etanolem. Jeśli stosuje się mieszaniny wymienionych wyżej czynników zawieszających, ilość alkanu wynosi korzystnie co najmniej 90%, korzystniej co najmniej 95%. Szczególnie interesujące w zakresie niniejszego wynalazku są mieszaniny zawierające co najmniej 98% alkanu. W zalecanym rozwiązaniu czynnikiem zawieszającym może być
PL 207 752 B1 heksan, korzystnie n-heksan, zawierający 1%, korzystnie 0,5% etanolu. W innym rozwiązaniu czynnikiem zawieszającym może być heptan, korzystnie n-heptan, zawierający 1%, korzystnie 0,5% etanolu.
Tiotropium oznacza wolny kation tiotropiowy. Przeciwjonem (anionem) jest bromek. Określenie sól tiotropiowa oznacza sól utworzoną przez kation tiotropiowy i przeciwjon (anion) w postaci bromku.
Odniesienia do bromku tiotropiowego w zakresie niniejszego wynalazku należy zawsze uważać jako odniesienia do wszystkich możliwych krystalicznych modyfikacji bromku tiotropiowego. Nieoczekiwanie stwierdzono, że w zależności od warunków reakcji i rozpuszczalnika użytego podczas procesu otrzymywania bromku tiotropiowego, otrzymuje się różne modyfikacje krystaliczne bromku tiotropiowego. Według wynalazku zalecane są te preparaty proszkowe, które zawierają tiotropium w postaci krystalicznego jednowodnego bromku tiotropiowego. Odniesienia do krystalicznego jednowodnego bromku tiotropiowego w zakresie niniejszego wynalazku należy zawsze uważać jako odniesienia do modyfikacji kryształów opisanych bardziej szczegółowo poniżej.
Procentowości podawane w zakresie niniejszego wynalazku są zawsze procentami wagowymi, jeśli nie zaznaczono inaczej.
Sproszkowane preparaty które można otrzymać według wynalazku zawierają korzystnie od 0,04 do 0,8% tiotropium. Szczególnie korzystne według wynalazku są sproszkowane preparaty, które można otrzymać według wynalazku, które zawierają od 0,08 do 0,64%, a najkorzystniej od 0,1 do 0,4% tiotropium.
W zależ noś ci od wybranych warunków reakcji i rozpuszczalników, bromek tiotropiowy moż e być otrzymywany w różnych modyfikacjach krystalicznych. Według wynalazku najkorzystniejsze są te preparaty proszkowe, które zawierają tiotropium w postaci krystalicznego jednowodnego bromku tiotropiowego. Zgodnie z tym, sproszkowane preparaty które można otrzymać według wynalazku mogą zawierać przykładowo od 0,0012 do 2,5%, lub od 0,0125 do 1,87% krystalicznego jednowodnego bromku tiotropium, lub od 0,05 do 1,0%, lub od 0,1 do 0,8%, a najkorzystniej od 0,12 do 0,5% krystalicznego jednowodnego bromku tiotropium.
Spośród fizjologicznie dopuszczalnych nośników które można zastosować dla otrzymywania proszków do inhalacji według wynalazku zalecane jest stosowanie laktozy lub glukozy, szczególnie, lecz nie wyłącznie, w postaci ich wodzianów. Dla celów wynalazku szczególnie zalecanymi nośnikami są monowodzian laktozy i monowodzian glukozy.
Substancja aktywna wprowadzana w sposobie według wynalazku ma średnią wielkość cząstek od 0,5 do 10 μm, korzystnie od 1 do 6 μm, najkorzystniej od 1,5 do 5 μm. Tę wielkość cząstek uzyskuje się przez mikronizację soli tiopropiowej metodami znanymi specjalistom.
Proszki do inhalacji według wynalazku korzystnie odznaczają się tym, że nośnik ma średnią wielkość cząstki od 20 do 500 μm, korzystniej od 30 do 300 μm, a najkorzystniej od 40 do 200 μm. Użyte tu określenie średnia wielkość cząstki oznacza 50% wartość rozkładu objętości mierzonego dyfraktometrem laserowym przy zastosowaniu metody suchej dyspersji.
Sposób według wynalazku jest opisany bardziej szczegółowo poniżej. W pierwszym etapie sól tiotropiową odważa się do naczynia mieszającego. Dla specjalisty w dziedzinie jest oczywiste, że dodana ilość soli tiotropiowej zależy od żądanego stężenia tiotropium w końcowej formulacji proszkowej. Jak zaznaczono poprzednio, sproszkowane preparaty według wynalazku zawierają korzystnie od 0,001 do 2% tiotropium. W następnym etapie dodaje się czynnik zawieszający. Korzystnie dodaje się taką ilość czynnika zawieszającego, żeby po dodaniu wszystkich sproszkowanych składników (składnika aktywnego i nośnika) stosunek proszek/ciecz otrzymanej w ten sposób zawiesiny był w zakresie od 0,1 do 2 g/ml, korzystniej od 0,2 do 1 g/ml, a jeszcze korzystniej od 0,25 do 0,85 g/ml. W kolejnym korzystnym rozwiązaniu ilość czynnika zawieszającego zmierza do stosunku proszek/ciecz od 0,4 do 0,75 g/ml. Według jednego rozwiązania wynalazku, cała ilość czynnika zawieszającego może zostać dodana bezpośrednio. W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku czynnik zawieszający dodaje się jednak w co najmniej dwóch, korzystnie dwóch porcjach, przy czym pierwszą porcję dodaje się do soli tiotropiowej, drugą porcję dodaje się po dodaniu nośnika. Jeśli czynnik zawieszający dodaje się w dwóch porcjach, pierwsza dodana porcja stanowi od 10 do 90%, korzystniej od 20 do 70%, a jeszcze korzystniej od 30 do 60% czynnika zawieszającego użytego łącznie. Po dodaniu czynnika zawieszającego, tak otrzymaną zawiesinę miesza się i ewentualnie poddaje przez 1-60 minut, korzystnie przez 2-30 minut, działaniu ultradźwięków. Dla specjalisty jest jednak oczywiste, że czas mieszania i poddawania działaniu ultradźwięków może różnić się od podanych wyżej okresów czasowych w zależności od wielkości szarży sporządzanego proszku do inhalacji. Po mieszaniu i ewentualnym działaniu ultradźwiękami, dodaje się fizjologicznie dopuszczalny nośnik. Jeśli zgodnie z zalecanym rozwiąPL 207 752 B1 zaniem według wynalazku w opisanych poprzednio etapach procesu została dodana tylko jedna porcja czynnika zawieszającego, pozostały czynnik zawieszający dodaje się po dodaniu nośnika. Po dodaniu czynnika zawieszającego otrzymaną w ten sposób zawiesinę miesza się i ewentualnie poddaje przez 1-60 minut, korzystnie przez 2-30 minut, działaniu ultradźwięków. Dla specjalisty jest jednak oczywiste, że czas mieszania i poddawania działaniu ultradźwięków może różnić się od podanych wyżej okresów czasowych w zależności od wielkości szarży sporządzanego proszku do inhalacji. Następnie czynnik zawieszający usuwa się przez filtrację, wirowanie i/lub odparowanie, korzystnie przez filtrację lub wirowanie. Otrzymaną w ten sposób pozostałość suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (korzystnie mniejszym niż 300 mbarów, korzystniej między 20-200 mbarów, najbardziej zalecane między 30-100 mbarów) przez okres od 0,5 do 12 godzin, korzystniej przez 1 do 6 godzin, a najkorzystniej przez 1,5 do 4 godzin, bądź w temperaturze pokojowej bądź w temperaturze podwyższonej (korzystnie wyższej niż 20°C, korzystniej między 20-60°C, najbardziej zalecana między 25-50°C). Podczas suszenia proszek ewentualnie kilka razy przewraca się (na przykład co 30-60 min.). Po wysuszeniu proszek może ewentualnie zostać przesiany. Przed wprowadzeniem do odpowiedniego urządzenia lub pojemnika magazynowego lub tym podobnego, otrzymany proszek można ewentualnie wystawić na działanie określonych warunków otoczenia (tzn. temperatury: 10-60°C, korzystnie 20-45°C; wilgotności 20-85% wilgotności względnej, korzystnie 35-75% wilgotności względnej) na 6 godzin do 3-4 dni, korzystnie na 10-72 godzin, a najkorzystniej na 12-60 godzin.
Jeden z celów wynalazku dotyczy preparatów sproszkowanych zawierających tiotropium, możliwych do otrzymania opisanym wyżej sposobem wytwarzania.
Inny cel wynalazku dotyczy stosowania zawierających tiotropium preparatów sproszkowanych do wytwarzania leku odpowiedniego dla inhalacji. Inne rozwiązanie wynalazku dotyczy stosowania zawierających tiotropium preparatów sproszkowanych według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego, zwłaszcza astmy lub COPD (przewlekłej oburacyjnej choroby płuc). Proszki do inhalacji według wynalazku można na przykład podawać stosując inhalatory, które odmierzają z rezerwuaru pojedynczą dawkę za pomocą komory odmierzającej (np. według USA 4570630A) lub innymi sposobami (np. według DE 3625685 A).
Poniższe przykłady służą do dodatkowego zilustrowania niniejszego wynalazku bez ograniczania jego zakresu do rozwiązań przedstawionych poniżej jako przykłady.
Materiały wyjściowe
W poniższych przykładach jako podłoże zastosowano laktozę-monohydrat (110M). Zastosowaną laktozę-monohydrat otrzymano z DMV International, 6460 Veghel/NL (Nazwa produktu Pharmatose 110M).
Otrzymywanie jednowodnego bromku tiotropiowego
5,0 kg bromku tiotropiowego, takiego jak możliwy do otrzymania według metod przedstawionych w EP 418716 A1, dodaje się w odpowiednim reaktorze do 25,7 kg wody. Mieszaninę ogrzewa się do 80-90°C i miesza w stałej temperaturze do utworzenia klarownego roztworu. Węgiel aktywowany (0,8 kg), zwilżony wodą, zawiesza się w 4,4 kg wody, tę mieszaninę dodaje się do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy i spłukuje 4,3 kg wody. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę miesza się przez co najmniej 15 min w 80-90°C i następnie filtruje przez ogrzewany filtr do aparatu ogrzanego uprzednio do temperatury zewnętrznej 70°C. Filtr przemywa się 8,6 kg wody. Zawartość aparatu oziębia się o 3-5°C co 20 minut do temperatury 20-25°C. Aparat oziębia się w dalszym ciągu do 10-15°C za pomocą zimnej wody i krystalizację doprowadza się do końca przez mieszanie przez co najmniej jedną godzinę. Kryształy oddziela się przy użyciu filtrosuszarki, oddzieloną zawiesinę kryształów przemywa się 9 litrami zimnej wody (10-15°C) i zimnym acetonem (10-1510°C). Otrzymane kryształy suszy się przez 2 godziny w 25°C w strumieniu azotu.
Wydajność: 13,4 kg jednowodnego bromku tiotropiowego (86% teorii).
Krystaliczny jednowodny bromek tiotropiowy, otrzymany przy zastosowaniu metody opisanej powyżej, badano za pomocą DSC (Skanningowej Kalorymetrii Różnicowej). Wykres DSC wykazał dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy, stosunkowo szeroki, endotermiczny sygnał między 50-120°C może być przypisany odwodnieniu jednowodnego bromku tiotropiowego do postaci bezwodnej. Drugi, stosunkowo ostry, endotermiczny pik przy 230 ± 5°C może być związany z topnieniem związku. Dane te uzyskano za pomocą DSC Mettlera 821 i opracowano za pomocą oprogramowania Mettlera STAR. Dane rejestrowano przy szybkości ogrzewania 10 K/min.
Krystaliczny jednowodny bromek tiotropiowy otrzymywany w opisany wyżej sposób scharakteryzowano metodą spektroskopii IR. Dane otrzymano przy użyciu spektrometru Nicolet FTIR i opraco6
PL 207 752 B1 wano za pomocą oprogramowania Nicolet OMNIC, wersja 3.1. Pomiar przeprowadzono stosując 2,5
Lirnola jednowodnego bromku tiotropium w 300 mg KBr.
Poniższa tabela pokazuje niektóre z głównych pasm widma IR.
Liczba falowa (cm-1) | Atrybucja | Typ oscylacji |
3570,410 | O-H | oscylacja podłużna |
3105 | Arylowy C-H | oscylacja podłużna |
1730 | C=O | oscylacja podłużna |
1260 | Epoksydowy C-O | oscylacja podłużna |
1035 | Estrowy C-OC | oscylacja podłużna |
720 | Tiofen | oscylacja cykliczna |
Krystaliczny jednowodny bromek tiotropiowy otrzymywany w opisany wyżej sposób scharakteryzowano metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej. Pomiary intensywności dyfrakcji rentgenowskiej przeprowadzono za pomocą 4-obwodowego dyfraktometru AFC7R (Rigaku), stosując źródło miedziowe promieniowania monochromatycznego Ka. Rozwiązanie struktury i uściślenie struktury krystalicznej uzyskano bezpośrednimi metodami (Program SHELXS86) i uściślania FMLQ (Program TeXsan). Przeprowadzona rentgenowska analiza strukturalna wykazała, że krystaliczny jednowodny bromek tiotropium ma prostą komórkę jednoskośną o następujących wymiarach: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, β = 102,691°, V = 2096,96 A3.
Krystaliczny jednowodny bromek tiotropiowy otrzymywany w opisany wyżej sposób mikronizuje się znanymi metodami w celu doprowadzenia substancji aktywnej do średniej wielkości cząstek, która spełnia wymagania według wynalazku.
Sposób wyznaczania średniej wielkości cząstek różnych składników formulacji według wynalazku jest opisany poniżej.
A) Wyznaczanie wielkości cząstek mikronizowanego jednowodnego bromku tiotropiowego:
Urządzenie pomiarowe i ustawienia:
Urządzenie pracuje zgodnie ze wskazówkami producenta.
Urządzenie pomiarowe: Układ dyspergujący:
Ilość próbki:
Podawanie produktu: Częstotliwość drgań kanału Czas podawania próbki: Ogniskowa:
Czas pomiaru:
Czas trwania cyklu: Początek/koniec przy:
Gaz dyspergujący: Ciśnienie:
Próżnia:
Metoda obliczeń:
Laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec Suchy dyspergator RODOS z lejkiem ssącym, Sympatec 50 mg - 400 mg
Kanał wibrujący Vibri, Sympatec rosnąco do 100% do 25 s (dla 200 mg)
100 mm (zakres pomiarowy 0,9 - 175 L m) około 15 s (dla 200 mg) ms
1% na kanale 28 sprężone powietrze bary maksymalna
HRLD
Przygotowanie próbki/podawanie produktu:
Około 200 mg badanej substancji odważono na kawałku kartki. Przy użyciu drugiego kawałka kartki rozbito wszystkie większe kawałki. Następnie rozsypano starannie proszek w pierwszej połowie kanału wibrującego (poczynając od 1 cm od krawędzi czołowej). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość drgań kanału zmieniano w zakresie od 40% do 100% (do końca pomiaru). Próbka powinna być podawana w sposób tak ciągły jak to tylko możliwe. Ilość produktu nie powinna być jednak tak duża, by nie można było osiągnąć odpowiedniego rozproszenia. Czas w ciągu którego podaje się całą próbkę wynosi, na przykład dla 200 mg, od 15 do 25 sekund.
B) Wyznaczenie wielkości cząstek nośnika:
Urządzenie pomiarowe i ustawienia:
Urządzenie pracuje zgodnie ze wskazówkami producenta.
PL 207 752 B1
Urządzenie pomiarowe:
Układ dyspergujący:
Ilość próbki:
Podawanie produktu:
Częstotliwość drgań kanału: Ogniskowa (1):
Ogniskowa (2):
Czas pomiaru:
Czas trwania cyklu: Początek/koniec przy: Ciśnienie:
Próżnia:
Metoda obliczeń:
Laserowy spektrometr dyfrakcyjny (HELOS), Sympatec Suchy dyspergator RODOS z lejkiem ssącym, Sympatec 500 mg
Kanał wibrujący VIBRI, Sympatec rosnąco do 100%
200 mm (zakres pomiarowy 1,8 - 350 μm)
500 mm (zakres pomiarowy 4,5 - 875 μm) s
ms
1% na kanale 19 bary maksymalna
HRLD
Przygotowanie próbki/podawanie produktu:
Około 500 mg badanej substancji odważono na kawałku kartki. Przy użyciu drugiego kawałka kartki rozbito wszystkie większe kawałki. Następnie proszek przeniesiono do lejka kanału wibrującego. Nastawiono szczelinę 1,2 do 1,4 mm między kanałem wibrującym i lejkiem. Po rozpoczęciu pomiaru nastawę amplitudy kanału wibrującego zwiększano od 0% do 40% do uzyskania ciągłego przepływu produktu. Następnie zmniejszono ją do amplitudy około 18%. Do końca pomiaru amplitudę zwiększano do 100%.
P r z y k ł a d 1:
Krystaliczny jednowodny bromek tiotropiowy odważa się do mieszalnika (0,85 g). Dodaje się 400 ml czynnika zawieszającego (n-heksan + 0,5% etanolu). Zawiesinę miesza się (np. za pomocą mieszadła łopatkowego; szybkość mieszania 200 obr/min) i poddaje przez 5 minut działaniu ultradźwięków. Mieszanie kontynuuje się przez 5 minut bez działania ultradźwiękami. Dodaje się 550 g Pharmatose 110M i 800 ml czynnika zawieszającego (n-heksan + 0,5% etanolu) i kontynuuje się mieszanie przez 5 minut (szybkość mieszania 450 obr/min). Po zakończeniu mieszania usuwa się przez filtrację czynnik zawieszający. Pozostałość po filtracji suszy się pod próżnią (50-60 mbarów) przez 2 godziny w 30°C. Po wysuszeniu proszek przesiewa się za pomocą sita 0,5 mm. Otrzymany proszek wystawia się na działanie pewnych warunków otoczenia (temperatura 21°C, 60-70% wilgotności względnej) na 1-2 dni przed wprowadzeniem do urządzenia.
P r z y k ł a d 2:
Doświadczenie prowadzone jak opisano w przykładzie 1 z 1,7 g krystalicznego jednowodnego bromku tiotropium.
P r z y k ł a d 3:
Krystaliczny jednowodny bromek tiotropiowy odważa się do mieszalnika (1,7 g). Dodaje się 400 ml czynnika zawieszającego (n-heksan + 0,5% etanolu). Zawiesinę miesza się (np. za pomocą mieszadła łopatkowego; szybkość mieszania 200 obr/min) i poddaje przez 5 minut działaniu ultradźwięków. Mieszanie kontynuuje się przez 5 minut bez działania ultradźwiękami. Dodaje się 550 g Pharmatose 110M i 400 ml czynnika zawieszającego (n-heksan + 0,5% etanolu) i tak otrzymaną zawiesinę miesza się przez 5 minut (szybkość mieszania 450 obr/min) i poddaje działaniu ultradźwięków. Po zakończeniu mieszania usuwa się przez filtrację czynnik zawieszający. Pozostałość po filtracji suszy się pod próżnią (50-60 mbarów) przez 2 godziny w 25°C. Po wysuszeniu proszek przesiewa się za pomocą sita 0,5 mm. Otrzymany proszek wystawia się na działanie pewnych warunków otoczenia (temperatura 21°C, 60-70% wilgotności względnej) na 1-2 dni przed wprowadzeniem do urządzenia.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienny tym, że krystaliczny jednowodny bromek tiotropium, który ma prostą komórkę jednoskośną o wymiarach: a = 18,0774 x 10-10 m, b = 11,9711 x 10-10 m, c = 9,9321 x 10-10 m, β = 102,691°, V = 2096, 96 x 10-30 m3, i fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem zawiesza się w czynniku zawieszającym, w którym sól tiotropiowa i fizjologicznie dopuszczalny nośnik są praktycznie nierozpuszczalne, po czym usuwa się czynnik zawieszający.PL 207 752 B1
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sproszkowany preparat zawiera tiotropium w iloś ci od 0,001% do 2%.
- 3. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e stosuje się czynnik zawieszają cy wybrany z grupy obejmującej alkany, alkohole, ketony, mieszaniny alkanów z alkoholami i mieszaniny alkanów z ketonami.
- 4. Sposób wedł ug jednego z zastrz. 1-3, znamienny tym, ż e obejmuje etapy, w których do soli tiotropiowej dodaje się pierwszą porcję czynnika zawieszającego, miesza się i ewentualnie poddaje działaniu ultradźwięków tak otrzymaną zawiesinę, następnie dodaje się fizjologicznie dopuszczalny nośnik, dodaje się drugą porcję czynnika zawieszającego, miesza się i tak otrzymaną zawiesinę ewentualnie poddaje się działaniu ultradźwięków, następnie usuwa się czynnik zawieszający i tak otrzymaną pozostałość suszy.
- 5. Sposób według jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że stosunek proszek/ciecz w zawiesinie wynosi od 0,1 do 2 g/ml.
- 6. Sproszkowany preparat zawierający tiotropium otrzymywany sposobem według jednego z zastrz. 1-5.
- 7. Sproszkowany preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że fizjologicznie dopuszczalny nośnik jest wybrany z grupy obejmującej monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, ich sole, lub ich wzajemne mieszaniny.
- 8. Sproszkowany preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że fizjologicznie dopuszczalny nośnik jest wybrany z grupy obejmującej glukozę, arabinozę, laktozę, sacharozę, maltozę, trehalozę, dekstran, sorbitol, mannitol, ksylitol, chlorek sodu, węglan wapnia, i ich mieszaniny.
- 9. Zastosowanie sproszkowanego preparatu określonego w zastrz. 6 - 8, do wytwarzania leku odpowiedniego do inhalacji.
- 10. Zastosowanie sproszkowanego preparatu określonego w zastrz. 6-8, do wytwarzania leku do leczenia chorób układu oddechowego.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że chorobą jest astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc COPD.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02007634 | 2002-04-04 | ||
PCT/EP2003/003253 WO2003084509A1 (en) | 2002-04-04 | 2003-03-28 | Powder formulations suitable for inhalation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL371267A1 PL371267A1 (pl) | 2005-06-13 |
PL207752B1 true PL207752B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=28685839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL371267A PL207752B1 (pl) | 2002-04-04 | 2003-03-28 | Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6881422B2 (pl) |
EP (1) | EP1494648B1 (pl) |
JP (1) | JP2005526103A (pl) |
KR (1) | KR101007151B1 (pl) |
CN (1) | CN100360116C (pl) |
AT (1) | ATE339951T1 (pl) |
AU (1) | AU2003221531B2 (pl) |
BR (1) | BR0308984A (pl) |
CA (1) | CA2479919C (pl) |
DE (1) | DE60308497T2 (pl) |
DK (1) | DK1494648T3 (pl) |
ES (1) | ES2272968T3 (pl) |
HK (1) | HK1078795A1 (pl) |
IL (2) | IL163736A0 (pl) |
MX (1) | MXPA04009583A (pl) |
NZ (1) | NZ536277A (pl) |
PL (1) | PL207752B1 (pl) |
RU (1) | RU2004132222A (pl) |
WO (1) | WO2003084509A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200406911B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1292281T3 (da) | 2000-10-12 | 2004-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nye tiotropiumholdige inhalationspulvere |
US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
PT1682541E (pt) | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
FI105074B (fi) * | 1997-12-31 | 2000-06-15 | Leiras Oy | Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä |
PT1131059E (pt) * | 1998-11-13 | 2003-07-31 | Jago Res Ag | Po seco para inalacao |
DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
DK1292281T3 (da) * | 2000-10-12 | 2004-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nye tiotropiumholdige inhalationspulvere |
UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
US6482429B1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
DE10141376A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
-
2003
- 2003-03-28 RU RU2004132222/15A patent/RU2004132222A/ru unknown
- 2003-03-28 JP JP2003581749A patent/JP2005526103A/ja active Pending
- 2003-03-28 ES ES03717247T patent/ES2272968T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 EP EP03717247A patent/EP1494648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 AU AU2003221531A patent/AU2003221531B2/en not_active Ceased
- 2003-03-28 KR KR1020047015822A patent/KR101007151B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 MX MXPA04009583A patent/MXPA04009583A/es active IP Right Grant
- 2003-03-28 WO PCT/EP2003/003253 patent/WO2003084509A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-28 NZ NZ536277A patent/NZ536277A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 BR BR0308984-3A patent/BR0308984A/pt active Pending
- 2003-03-28 DK DK03717247T patent/DK1494648T3/da active
- 2003-03-28 AT AT03717247T patent/ATE339951T1/de active
- 2003-03-28 CA CA2479919A patent/CA2479919C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 PL PL371267A patent/PL207752B1/pl unknown
- 2003-03-28 IL IL16373603A patent/IL163736A0/xx unknown
- 2003-03-28 DE DE60308497T patent/DE60308497T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 CN CNB038076438A patent/CN100360116C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-03 US US10/406,723 patent/US6881422B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-27 US US10/899,782 patent/US20050009857A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-25 IL IL163736A patent/IL163736A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-31 ZA ZA200406911A patent/ZA200406911B/en unknown
-
2005
- 2005-12-01 HK HK05110953A patent/HK1078795A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6881422B2 (en) | 2005-04-19 |
WO2003084509A1 (en) | 2003-10-16 |
DE60308497T2 (de) | 2007-02-22 |
KR101007151B1 (ko) | 2011-01-13 |
IL163736A0 (en) | 2005-12-18 |
KR20040098049A (ko) | 2004-11-18 |
ATE339951T1 (de) | 2006-10-15 |
PL371267A1 (pl) | 2005-06-13 |
CA2479919A1 (en) | 2003-10-16 |
IL163736A (en) | 2010-12-30 |
HK1078795A1 (en) | 2006-03-24 |
BR0308984A (pt) | 2005-02-09 |
AU2003221531B2 (en) | 2008-10-23 |
DK1494648T3 (da) | 2006-12-27 |
AU2003221531A1 (en) | 2003-10-20 |
MXPA04009583A (es) | 2005-01-11 |
US20040029907A1 (en) | 2004-02-12 |
ZA200406911B (en) | 2006-07-26 |
CN100360116C (zh) | 2008-01-09 |
US20050009857A1 (en) | 2005-01-13 |
EP1494648A1 (en) | 2005-01-12 |
DE60308497D1 (de) | 2006-11-02 |
RU2004132222A (ru) | 2005-10-10 |
NZ536277A (en) | 2006-03-31 |
ES2272968T3 (es) | 2007-05-01 |
EP1494648B1 (en) | 2006-09-20 |
CA2479919C (en) | 2011-05-17 |
JP2005526103A (ja) | 2005-09-02 |
CN1646099A (zh) | 2005-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7070800B2 (en) | Inhalable powder containing tiotropium | |
US20110105449A1 (en) | Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates | |
IE980025A1 (en) | New formulation for inhalation | |
PL207752B1 (pl) | Sposób otrzymywania trwałego fizycznie i jednorodnego sproszkowanego preparatu zawierającego tiotropium, sproszkowany preparat i jego zastosowanie | |
CA2366922C (en) | Formulations for detecting asthma | |
JP2002500176A (ja) | 医薬製剤の製造方法 |