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Die
Erfindung bezieht sich auf pulverförmige Zubereitungen, enthaltend
Tiotropium zur Inhalation, Verfahren zur Herstellung dieser, genauso
wie ihre Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Behandlung respiratorischer Beschwerden, insbesondere zur Behandlung
von COPD (chronischer obstruktiver Lungenerkrankung) und Asthma.
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Hintergrund der Erfindung
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Tiotropiumbromid
ist bekannt aus der europäischen
Patentanmeldung
EP 418
716 A1 und hat die nachfolgende chemische Struktur:
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Tiotropiumbromid
ist ein hochgradig wirksames Anticholinergikum mit einer lang andauernden
Aktivität,
das verwendet werden kann, um respiratorische Beschwerden, insbesondere
COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma, zu behandeln.
Der Begriff Tiotropium bezieht sich auf das freie Ammoniumkation.
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Zur
Behandlung der oben erwähnten
Beschwerden ist es hilfreich, die aktive Substanz durch Inhalation
zu verabreichen. Zusätzlich
zur Verabreichung von broncholytisch aktiven Verbindungen in Form
von dosierten Aerosolen und inhalierbaren Lösungen ist die Verwendung von
inhalierbaren Pulvern, enthaltend eine aktive Substanz, von besonderer
Bedeutung.
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Die
WO 00/28979 A offenbart ein Pulver für die Inhalation, umfassend
Tiotropium und Lactose.
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Mit
aktiven Substanzen, die eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen,
werden pro Einzeldosis nur geringe Mengen an aktiver Substanz benötigt, um
den gewünschten
therapeutischen Effekt zu erreichen. In derartigen Fällen muss
die aktive Substanz mit geeigneten Hilfsstoffen verdünnt werden,
um das inhalierbare Pulver zuzubereiten. Aufgrund der großen Menge
an Hilfsstoffen werden die Eigenschaften des inhalierbaren Pulvers
durch die Auswahl von Hilfsstoff kritisch beeinflusst. Wenn der
Hilfsstoff ausgewählt
wird, ist die Partikelgröße von besonderer
Bedeutung. Als eine Regel gilt, dass umso feiner der Hilfsstoff
ist, desto schlechter dessen Fließeigenschaften sind. Jedoch
sind gute Fließeigenschaften
eine Voraussetzung für
hochgradig genaues Dosieren, wenn die einzelnen Dosen der Zubereitung
verpackt und aufgeteilt werden, z.B. wenn Kapseln (Inhaletten) zur
Pulverinhalation hergestellt werden, oder wenn der Patient die einzelne
Dosis vor der Verwendung eines Multidosierungs-Pulverinhalators
dosiert. Darüberhinaus
ist die Partikelgröße des Hilfsstoffs sehr
wichtig für
die Entleerungs-Charakteristika von Kapseln, wenn sie in einem Inhalator
verwendet werden. Es wurde ebenfalls festgestellt, dass die Partikelgröße des Hilfsstoffs
einen beträchtlichen
Einfluss auf die Menge der aktiven Substanz im inhalierbaren Pulver,
die zur Inhalation bereitgestellt wird, besitzt. Der Begriff inhalierbare
Menge an aktiver Substanz bezieht sich auf die Partikel des inhalierbaren
Pulvers, die tief in die Verästelungen
der Lunge befördert
werden, wenn mit einem Atemzug inhaliert wird. Die hierfür erforderliche Partikelgröße beträgt zwischen
1 und 10 μm,
bevorzugt weniger als 6 μm.
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Das
Ziel der Erfindung ist es, ein inhalierbares Pulver bereitzustellen,
das Tiotropium enthält,
welches, während
es mit nur geringfügigen
Variationen zwischen den Chargen exakt dosiert wird (im Hinblick
auf die Menge des Wirkstoffs und der Pulvermischung, die bei jedem
Inhalationsprozess freigesetzt und den Lungen zugeführt wird),
dem Wirkstoff ermöglicht,
in einer therapeutisch effektiven inhalierbaren Menge verabreicht
zu werden.
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Die
Tatsache, dass Tiotropium, insbesondere Tiotropiumbromid, selbst
bei sehr geringen Dosen eine therapeutische Wirksamkeit aufweist,
bedingt weitere Bedingungen für
ein inhalierbares Pulver, welches mit hochgradig genauer Dosierung
verwendet werden soll. Da nur eine geringe Konzentration des Wirkstoffs
im inhalierbaren Pulver benötigt
wird, um den therapeutischen Effekt zu erreichen, sind ein hoher
Grad an Homogenität
der Pulvermischung und nur geringe Fluktuationen in den Dispersions-Charakteristika
von einer Charge zur nächsten
wesentlich. Die Homogenität
der Pulvermischung und minimale Fluktuationen in den Dispersionseigenschaften
sind entscheidend darin, sicherzustellen, dass die inhalierbare
Menge des Wirkstoffs reproduzierbar in konstanten Mengen und mit
der geringst möglichen
Variabilität
freigesetzt wird.
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Demgemäß ist ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ein Tiotropium enthaltendes
inhalierbares Pulver zuzubereiten, das durch einen hohen Grad an
Homogenität
und Gleichmäßigkeit
der Dispersion gekennzeichnet ist. Die vorliegende Erfindung soll
ebenfalls ein inhalierbares Pulver bereitstellen, das ermöglicht, die
inhalierbare Menge an Wirkstoff mit der geringst möglichen
Variabilität
zu verabreichen. Weiterhin versucht die vor liegende Erfindung, ein
inhalierbares Pulver bereitzustellen, das durch eine hohe Stabilität charakterisiert
ist.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Es
wurde überraschenderweise
festgestellt, dass das oben dargestellte Ziel mittels der Tiotropium-enthaltenden
gepulverten Zubereitungen zur Inhalation (inhalierbare Pulver) erreicht
werden kann, die durch das erfindungsgemäße Verfahren, das nachfolgend
beschrieben wird, erhältlich
sind.
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Demgemäß bezieht
sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch
stabilen und homogenen gepulverten Zubereitung, enthaltend Tiotropium
in Mischung mit einem physiologisch akzeptablen Hilfsstoff, dadurch
gekennzeichnet, dass kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat, das
eine einfache monokline Zelle mit den Dimensionen a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691°, V = 2096,96 Å3 aufweist, und ein physiologisch akzeptabler
Hilfsstoff in einem Suspendierungsmittel, in dem das Tiotropiumsalz
und der physiologisch akzeptable Hilfsstoff im Wesentlichen unlöslich sind,
suspendiert werden, und das Suspendierungsmittel aus der so erhaltenen
Suspension entfernt wird.
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Bevorzugt
bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer
physiologisch stabilen und homogenen gepulverten Zubereitung, enthaltend
Tiotropium in einer Menge von 0,001 bis 2%.
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Bevorzugt
wird das Suspendierungsmittel, das in dem erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt wird, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Alkanen, Alkoholen, Ketonen, Mischungen
von Alkanen mit Alkoholen und Mischungen von Alkanen mit Ketonen.
Von besonderem Interesse sind Suspendierungsmittel, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Hexan, Heptan, Methanol, Ethanol und Mischungen
hiervon. Im Schutzumfang der Erfindung sind Bezugnahmen auf Hexan
oder Heptan als Bezugnahmen auf sämtliche mögliche Isomeren zu verstehen.
Jedoch sind n-Hexan und n-Heptan, gegebenenfalls in Mischung mit
Methanol oder Ethanol, bevorzugt Ethanol, von besonderem Interesse.
Wenn Mischungen der zuvor erwähnten
Suspendierungsmittel eingesetzt werden, beträgt die Menge an Alkan bevorzugt
mindestens 90%, noch bevorzugter mindestens 95%. Von besonderem
Interesse im Umfang der vorliegenden Erfindung sind Mischungen,
enthaltend mindestens 98% Alkan. In einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Suspendierungsmittel Hexan, bevorzugt n-Hexan, enthaltend
1%, bevorzugt 0,5%, Ethanol. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist
das Suspendierungsmittel Heptan, bevorzugt n-Heptan, enthaltend
1%, bevorzugt 0,5%, Ethanol.
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Mit
Tiotropium ist das freie Ammoniumkation gemeint. Mit dem Begriff
Tiotropiumsalz ist das kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat gemeint,
das eine einfache monokline Zelle mit den Dimensionen a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691°, V = 2096,96 Å3 aufweist.
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Bezugnahmen
auf kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat im Umfang der vorliegenden
Erfindung sollten stets als Bezugnahmen auf die kristalline Modifikation
verstanden werden, die nachfolgend in näheren Einzelheiten beschrieben
wird.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung betrifft die Tiotropium enthaltenden
gepulverten Zubereitungen, erhältlich
durch das Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung enthalten die gepulverten Zubereitungen 0,001 bis
2%, noch bevorzugter 0,01 bis 1,5%, Tiotropium.
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Die
im Umfang der vorliegenden Erfindung angegebenen Prozentwerte sind
stets Gewichts-Prozente, wenn nicht gegenteilig angegeben.
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Bevorzugt
enthalten die gepulverten Präparationen,
erhältlich
gemäß der Erfindung,
0,04 bis 0,8% Tiotropium. Gepulverte Zubereitungen, erhältlich gemäß der Erfindung,
die 0,08 bis 0,64%, am meisten bevorzugt 0,1 bis 0,4%, Tiotropium
enthalten, sind erfindungsgemäß besonders
bevorzugt.
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Wie
zuvor erwähnt,
ist das Tiotropiumbromid im Umfang der vorliegenden Erfindung von
besonderem Interesse. Demgemäß enthalten
die gepulverten Zubereitungen, die gemäß der Erfindung erhältlich sind,
bevorzugt 0,0012 bis 2,41%, noch bevorzugter 0,012 bis 1,81% Tiotropiumbromid.
Bevorzugt enthalten die gepulverten Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind,
0,048 bis 0,96% Tiotropiumbromid. Gepulverte Zubereitungen, die
erfindungsgemäß erhältlich sind,
die 0,096 bis 0,77%, am meisten bevorzugt 0,12 bis 0,48%, Tiotropiumbromid
enthalten, sind erfindungsgemäß besonderes
bevorzugt.
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Tiotropiumbromid
ist, abhängig
von der Wahl der Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel, in verschiedenen
kristallinen Modifikationen erhältlich.
Die gepulverten Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, enthalten bevorzugt
0,0012 bis 2,5%, noch bevorzugter 0,0125 bis 1,87%, kristallines
Tiotropiumbromidmonohydrat. Bevorzugt enthalten die gepulverten
Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, 0,05
bis 1,0% kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat. Gepulverte Zubereitungen,
die erfindungsgemäß erhältlich sind,
die 0,1 bis 0,8%, am meisten bevorzugt 0,12 bis 0,5%, kristallines
Tiotropiumbromidmonohydrat enthalten, sind erfindungsgemäß besonders
bevorzugt.
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Beispiele
von physiologisch akzeptablen Hilfsstoffen, die verwendet werden
können,
um die erfindungsgemäßen inhalierbaren
Pulver herzustellen, umfassen beispielsweise Monosaccharide (z.B.
Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose,
Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextran), Polyalkohole
(z.B. Sorbi tol, Mannitol, Xylitol), Salze (z.B. Natriumchlorid,
Calciumcarbonat), oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander.
Bevorzugt werden Mono- oder Disaccharide verwendet, während die
Verwendung von Lactose oder Glucose bevorzugt ist, insbesondere,
aber nicht exklusiv, in Form ihrer Hydrate. Für die Zwecke der Erfindung
sind Lactose und Glucose besonders bevorzugte Hilfsstoffe, während Lactosemonohydrat
und Glucosemonohydrat am meisten besonders bevorzugt sind.
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Der
in das erfindungsgemäße Verfahren
eingeführte
Wirkstoff hat eine durchschnittliche Partikelgröße von 0,5 bis 10 μm, bevorzugt
1 bis 6 μm,
am meisten bevorzugt 1,5 bis 5 μm.
Diese Partikelgröße wird
erhalten durch Mikronisation des Tiotropiumsalzes gemäß im Stand
der Technik bekannter Verfahren.
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Die
erfindungsgemäß inhalierbaren
Pulver werden bevorzugt dadurch charakterisiert, dass der Hilfsstoff
eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa 20 bis etwa 500 μm, noch bevorzugter
etwa 30 bis etwa 300 μm,
am meisten bevorzugt etwa 40 bis etwa 200 μm, aufweist. Die hier verwendete
Formulierung durchschnittliche Partikelgröße bezeichnet den 50%-Wert
aus der Volumenverteilung, gemessen mit einem Laserdiffraktometer
unter Verwendung des Trockendispersionsverfahrens.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
wird nachfolgend in näheren
Einzelheiten beschrieben. In einem ersten Schritt wird Tiotropiumsalz
in ein Mischungsgefäß eingewogen.
Es ist für
den Fachmann im Stand der Technik offensichtlich, dass die Menge
an zuzugebendem Tiotropiumsalz von der gewünschten Konzentration an Tiotropium
in der endgültigen
Pulverformulierung abhängt.
Wie hier zuvor erwähnt,
enthalten die erfindungsgemäßen gepulverten
Zubereitungen bevorzugt 0,001 bis 2% Tiotropium. Im nächsten Schritt
wird das Suspendierungsmittel zugegeben. Bevorzugt wird eine derartige
Menge an Suspendierungsmittel zugegeben, dass nach der Zugabe von
sämtlichen
gepulverten Bestandteilen (Wirkungsbestandteil und Hilfsstoff) das
Pulver/Flüssig-Verhältnis der
derart erhaltenen Suspension in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa
2 g/ml, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 1 g/ml, noch bevorzugter etwa
0,25 bis etwa 0,85 g/ml, beträgt.
In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform führt die
Menge an Suspendierungsmittel zu einem Pulver/Flüssig-Verhältnis von etwa 0,4 bis etwa
0,75 g/ml. Gemäß einer
Ausführungsform
der Erfindung kann die Gesamtmenge des Suspendierungsmittels direkt
zugegeben werden. In einer noch weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
wird das Suspendierungsmittel in mindestens zwei, bevorzugt zwei
Portionen, zugegeben, wobei die erste Portion zum Tiotropiumsalz
zugegeben wird, die zweite Portion nach Zugabe des Hilfsstoffs zugegeben
wird. Wenn das Suspendierungsmittel in zwei Portionen zugegeben
wird, beträgt
die erste zugegebene Portion etwa 10 bis 90%, bevorzugt 20 bis 70%,
noch bevorzugter 30 bis 60%, des insgesamt verwendeten Suspendierungsmittels.
Nach Zugabe des Sus pendierungsmittels wird die somit erhaltene Suspension
gerührt und
gegebenenfalls einer Ultraschallbehandlung für etwa 1 bis 60 Minuten, bevorzugt
2 bis 30 Minuten, unterzogen. Für
den Fachmann im Stand der Technik ist es jedoch offensichtlich,
dass die Mischungs- und
gegebenenfalls Ultraschallbehandlungszeit von den zuvor erwähnten Zeitdauern,
abhängig
von der Chargengröße des zubereiteten
Inhalationspulvers, abweichen können.
Nach Mischen und gegebenenfalls Ultraschallbehandlung wird der physiologisch
akzeptable Hilfsstoff zugegeben. Wenn gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung nur eine Portion des Suspendierungsmittels in den
hier zuvor beschriebenen Verfahrensschritten zugegeben wurde, wird
das verbliebene Suspendierungsmittel nach Zugabe des Hilfsstoffs
zugegeben. Nach Zugabe des Suspendierungsmittels wird die so erhaltene
Suspension gerührt
und gegebenenfalls einer Ultraschallbehandlung für etwa 1 bis 60 Minuten, bevorzugt
2 bis 30 Minuten, unterzogen. Jedoch ist es für den Fachmann im Stand der
Technik offensichtlich, dass die Misch- und gegebenenfalls Ultraschallbehandlungsdauer,
von den hier zuvor erwähnten
Zeitdauern, in Abhängigkeit
von der Chargengröße des zubereiteten
Inhalationspulvers, abweichen können.
Hiernach wird das Suspendierungsmittel mittels Filtration, Zentrifugieren
und/oder Verdampfen, bevorzugt durch Filtration oder Zentrifugieren,
entfernt. Der so erhaltene Rest wird unter reduziertem Druck (bevorzugt
weniger als 300 mbar, noch bevorzugter zwischen 20 und 200 mbar,
am meisten bevorzugt zwischen 30 und 100 mbar) für etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden,
bevorzugt für
etwa 1 bis etwa 6 Stunden, noch bevorzugter für etwa 1,5 bis etwa 4 Stunden,
entweder bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (bevorzugt
mehr als 20°C,
noch bevorzugter zwischen 20 und 60°C, am meisten bevorzugt zwischen
25 und 50°C),
getrocknet. Während
der Dauer des Trocknens wird das Pulver gegebenenfalls mehrfach
umgewälzt
(beispielsweise alle 30 bis 60 Minuten). Nach dem Trocknen des Pulvers
kann optional gesiebt werden. Vor dem Einfüllen in die geeignete Vorrichtung
oder Lagerungskammer oder dergleichen kann das resultierende Pulver
gegebenenfalls bestimmten Umgebungsbedingungen ausgesetzt werden
(d.h. Temperatur: 10 bis 60°C,
bevorzugt 20 bis 45°C;
Feuchtigkeit: 20 bis 85% relativer Luftfeuchte (r.F.), bevorzugt
35 bis 75% r.F.) für
etwa 6 Stunden bis etwa 3 bis 4 Tage, bevorzugt für etwa 10
bis 72 Stunden, noch bevorzugter für etwa 12 bis 60 Stunden.
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Ein
Ziel der Erfindung betrifft die Tiotropium enthaltenden gepulverten
Zubereitungen, erhältlich
durch das Herstellungsverfahren, das zuvor beschrieben wurde.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Tiotropium
enthaltenden gepulverten Zubereitungen für die Herstellung eines Arzneimittels,
das zur Inhalation geeignet ist. Eine weitere Ausführungsform
der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Tiotropium
enthaltenden gepulverten Zubereitungen für die Herstellung eines Arzneimittels
für die
Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, insbesondere Asthma
oder COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung).
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Die
erfindungsgemäßen inhalierbaren
Pulver können
beispielsweise unter Verwendung von Inhalatoren verabreicht werden,
die eine Einzeldosis aus einem Vorrat mittels einer Messkammer dosieren
(z.B. gemäß der
US 4 570 630 A )
oder durch andere Mittel (z.B. gemäß der
DE 36 25 685 A ).
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Die
nachfolgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden
Erfindung.
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Ausgangsmaterialien
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In
den Beispielen, die folgen, wird Lactosemonohydrat (110M) als Hilfsstoff
verwendet. Das verwendete Lactosemonohydrat wurde von Messrs DMV
International, 5460 Veghel/NL (Produktname Pharmatose 110M), erhalten.
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Zubereitung von Tiotropiumbromidmonohydrat:
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15,0
kg Tiotropiumbromid, erhältlich
gemäß den in
der
EP 418 716 A1 offenbarten
Verfahren, werden zu 25,7 kg Wasser in ein geeignetes Reaktionsgefäß zugegeben.
Die Mischung wird auf 80 bis 90°C
erhitzt und bei konstanter Temperatur gerührt, bis eine klare Lösung gebildet
wird. Aktivkohle (0,8 kg), befeuchtet mit Wasser, wird in 4,4 kg
Wasser suspendiert, diese Mischung wird zur Tiotropiumbromid enthaltenden
Lösung zugegeben
und mit 4,3 kg Wasser gespült.
Die so erhaltene Mischung wird für
mindestens 15 Minuten bei 80 bis 90°C gerührt und dann durch einen beheizten
Filter in eine Vorrichtung filtriert, die auf eine äußere Temperatur
von 70°C
vorerhitzt wurde. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser gespült. Der
Inhalt der Vorrichtung wird alle 20 Minuten um 3 bis 5°C bis auf
eine Temperatur von 20 bis 25°C
gekühlt.
Die Vorrichtung wird weiter unter Verwendung von kaltem Wasser auf
10 bis 15°C
abgekühlt,
und die Kristallisation wird durch Rühren für mindestens 1 Stunde beendet.
Die Kristalle werden unter Verwendung eines Trockensaugers isoliert,
die isolierte Kristallaufschlämmung
wird mit 9 lkaltem Wasser (10 bis 15°C) und kaltem Aceton (10 bis
15°C) gewaschen. Die
erhaltenen Kristalle werden im Stickstoffstrom über 2 Stunden bei 25°C getrocknet.
Ausbeute:
13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (86% der Theorie)
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Das
unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche
kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wurde durch DSC (Differential
Scanning Calorimetry) untersucht. Das DSC-Diagramm zeigt zwei charakteristische
Signale. Das erste, relativ breite, endotherme Signal zwischen 50
bis 120°C
kann der Dehydrierung des Tiotropiumbromidmonohydrats in die wasserfreie
Form zugeschrieben werden. Der zweite, relativ scharfe, endotherme
Peak bei 230 + 5°C
kann dem Schmelzen der Substanz zugeschrieben werden. Diese Daten
wurden unter Verwendung eines Mettler DSC 821 erhalten und unter
Verwendung des Mettler STAR Software-Pakets beurteilt. Die Daten
wurden bei einer Heizrate von 10 K/min aufgezeichnet.
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Das
unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche
kristalline Tiotropiumbromid wurde durch IR-Spektroskopie charakterisiert.
Die Daten wurden unter Verwendung eines Nicolet FTIR-Spektrometers
erhalten und mit dem Nicolet OMNIC Software-Packet, Version 3.1,
ausgewertet. Die Messung wurde mit 2,5 μMol Tiotropiumbromidmonohydrat
in 300 mg KBr. durchgeführt.
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Die
nachfolgende Tabelle zeigt einige der wesentlichen Banden des IR-Spektrums.
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Das
unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche
kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wurde durch Röntgen-Strukturanalyse
charakterisiert. Die Messungen der Röntgenbeugungsintensität wurden
auf einem AFC7R-4-Kreis-Diffraktometer
(Rigaku) unter Verwendung monochromatischer Kupfer Kα-Strahlung
durchgeführt.
Die strukturelle Auflösung
und Feineinstellung der Kristallstruktur wurde durch direkte Verfahren
(SHELXS86-Programm) und FMLQ-Verfeinerung (TeXsan-Programm) erhalten.
Die durchgeführte
Röntgenstrukturanalyse
zeigte, dass kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat eine einfache monokline
Zelle mit den folgenden Dimensionen aufweist:
a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691°, V = 2096,96 Å3.
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Das
unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche
kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wird durch bekannte Verfahren
mikronisiert, um den Wirkstoff in eine durchschnittliche Partikelgröße zu bringen,
die die erfindungsgemäßen Spezifikationen
erfüllt.
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Das
Verfahren zur Bestimmung der durchschnittlichen Partikelgröße verschiedener
Bestandteile der erfindungsgemäßen Formulierung
wird wie folgt beschrieben:
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A) Bestimmung der Partikelgröße von mikronisiertem
Tiotropiumbromid-monohydrat:
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Messungsausstattung und
Einstellungen:
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Die
Ausstattung wird gemäß der Hersteller-Instruktionen
betrieben.
Messungsausstattung: Laserdiffraktionsspektrometer
(HELOS), Sympatec
Dispergiereinheit: RODOS-Trockendispergierer
mit Saugtunnel, Sympatec
Probenmenge: 50 mg bis 400 mg
Produktzuführung: Vibri
Vibrationskanal, Messrs. Sympatec
Frequenz des Vibrationskanals:
40, ansteigend auf 100%
Dauer der Probenzuführung: 15 bis 25 s (im Falle
von 200 mg)
Fokuslänge:
100 mm (Messbereich: 0,9 bis 175 μm)
Messzeit:
etwa 15 s (im Falle von 200 mg)
Zykluszeit: 20 ms
Start/Stopp
bei: 1 % auf Kanal 28
Dispergiergas: Pressluft
Druck:
3 bar
Vakuum: Maximum
Beurteilungsverfahren: HRLD
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Probenvorbereitung/Produktzuführung:
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Etwa
200 mg der Testsubstanz wurden auf ein Stück Karte abgewogen. Unter Verwendung
eines anderen Stücks
Karte wurden sämtliche
größeren Klumpen
zerbrochen. Das Pulver wurde dann fein über die Vorderhälfte des
Vibrationskanals verteilt (ausgehend von etwa 1 cm der vorderen
Kante). Nach Beginnen der Messung wurde die Frequenz des Vibrationskanals
von etwa 40% bis auf 100% variiert (zum Ende der Messung hin). Die
Probe sollte so kontinuierlich wie möglich zugeführt werden. Jedoch sollte die
Menge an Produkt nicht so groß sein,
dass keine geeignete Dispersion mehr erreicht werden kann. Die Zeit, über die
die gesamte Probe zugeführt
wird, beträgt
beispielsweise etwa 15 bis 25 Sekunden für 200 mg.
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B) Bestimmen der Partikelgröße des Hilfsstoffs:
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Messausstattungen und
Einstellungen:
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Die
Ausstattung wird gemäß der Hersteller-Instruktionen
betrieben.
Messungsausstattung: Laserdiffraktionsspektrum (HELOS),
Sympatec
Dispergiereinheit: RODOS-Trockendispergierer mit Saugtunnel,
Sympatec
Probenmenge: 500 mg
Produktzuführung: Vibri
Vibrationskanal, Messrs. Sympatec
Frequenz des Vibrationskanals:
18, ansteigend auf 100%
Fokuslänge (1): 200 mm (Messbereich:
1,8 bis 350 μm)
Fokuslänge (2):
500 mm (Messbereich: 4,5 bis 875 μm)
Messzeit:
10 s
Zykluszeit: 10 ms
Start/Stopp bei: 1 % auf Kanal
19
Druck: 3 bar
Vakuum: Maximum
Beurteilungsverfahren:
HRLD
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Probenvorbereitung/Produktzuführung:
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Etwa
500 mg der Testsubstanz wurden auf ein Stück einer Karte eingewogen.
Unter Verwendung eines weiteren Stücks Karte wurden sämtliche
größeren Klumpen
zerbrochen. Das Pulver wurde dann in den Trichter des Vibrationskanals
transferiert. Eine Lücke
von 1,2 bis 1,4 mm wurde zwischen dem Vibrationskanal und dem Trichter
eingestellt. Nach dem Start der Messung wurde die Amplitudeneinstellung
des Vibrationskanals von 0 auf 40% erhöht, bis ein kontinuierlicher
Fluss des Produkts erhalten wurde. Dann wurde die Amplitude auf
etwa 18% reduziert. Gegen Ende der Messung wurde die Amplitude auf
100% erhöht.
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Beispiel 1:
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Kristallines
Tiotropiumbromidmonohydrat wird in ein Mischungsgefäß (0,85
g) eingewogen. 400 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan + 0,5%
Ethanol) werden zugegeben. Die Suspension wird gemischt (d.h. mittels
eines Paddelmischers, Mischgeschwindigkeit: 200 UpM) und für 5 Minuten
einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Das Mischen wird ohne Ultraschall
für 5 Minuten
weiter geführt.
550 g Pharmatose 110M und 800 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan
+ 0,5% Ethanol) werden zugegeben und das Mischen für 5 Minuten fortgesetzt
(Mischgeschwindigkeit: 450 UpM). Nachdem das Mischen beendet ist,
wird das Suspendierungsmittels durch Filtration entfernt. Der Rest
nach der Filtration wird im Vakuum (50 bis 60 mbar) bei 30°C für 2 Stunden
getrocknet. Nach Trocknen wird das Pulver mittels eines 0,5 mm-Siebs
gesiebt. Das resultierende Pulver wird bestimmten Umgebungsbedingungen
ausgesetzt (Temperatur 21°C,
60 bis 70% r.F.) für
1 bis 2 Tage, bevor es in die Vorrichtung gefüllt wird.
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Beispiel 2:
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Der
Versuch, durchgeführt
wie beschrieben in Beispiel 1, mit 1,7 g kristallinem Tiotropiumbromidmonohydrat.
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Beispiel 3:
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Kristallines
Tiotropiumbromidmonohydrat wird in ein Mischungsgefäß eingewogen
(1,7 g). 400 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan + 0,5% Ethanol)
werden zugegeben. Die Suspension wird gemischt (d.h. mittels eines
Paddelmischers, Mischgeschwindigkeit: 200 UpM) und für 5 Minuten
einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Das Mischen wird ohne Ultraschall
für 5 Minuten
weiter geführt.
550 g Pharmatose 110M und 400 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan
+ 0,5% Ethanol) werden zugegeben und die derart erhaltene Suspension
für 5 Minuten
gemischt (Mischgeschwindigkeit: 450 UpM) und ultraschallbehandelt.
Nachdem das Mischen beendet ist, wird das Suspendierungsmittels
durch Filtration entfernt. Der Rest nach der Filtration wird im
Vakuum (50 bis 60 mbar) bei 25°C
für 2 Stunden
getrocknet. Das resultierende Pulver wird bestimmten Umgebungsbedingungen
ausgesetzt (Temperatur 21 °C,
60 bis 70% r.F.) für
1 bis 2 Tage, bevor es in die Vorrichtung gefüllt wird.
