CZ20021785A3 - Inhalační prášek obsahující tiotropium - Google Patents
Inhalační prášek obsahující tiotropium Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021785A3 CZ20021785A3 CZ20021785A CZ20021785A CZ20021785A3 CZ 20021785 A3 CZ20021785 A3 CZ 20021785A3 CZ 20021785 A CZ20021785 A CZ 20021785A CZ 20021785 A CZ20021785 A CZ 20021785A CZ 20021785 A3 CZ20021785 A3 CZ 20021785A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- excipient
- powder according
- tiotropium
- inhalable powder
- excipients
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Zoac Inhalační prášek obsahující tiotropium
Oblast techniky
Vynález se týká prostředku ve formě prášku, který obsahuje tiotropium pro inhalaci, způsobu jeho výroby a jeho použití pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění dýchacích cest, zvláště pro léčbu COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronické obstruktivní onemocnění plic) a astma.
Dosavadní stav techniky
Tiotropiumbromid je znám z evropské patentové přihlášky EP 418 716 A1 a má následující chemický strukturní vzorec:
Tiotropiumbromid představuje vysoce účinné anticholinergikum s dlouhou dobou účinku, které lze použít pro léčbu onemocnění dýchacích cest, zvláště COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronické obstruktivní onemocnění plic) a astma. Tiotropium představuje volný amoniový kation.
Při léčbě výše uvedených onemocnění se nabízí inhalační aplikace účinné látky. Vedle inhalační aplikace broncholyticky účinných sloučenin ve formě
• · · · ·· ·· • · · · • * · • · · • · · • · · · · ·
- 2 dávkovačích aerosolů a roztoků pro inhalaci má zvláštní význam aplikace inhalačního prášku s obsahem účinné látky.
U účinných látek, které mají zvláště vysokou účinnost, jsou na jednotlivou dávku pro dosažení terapeuticky žádaného účinku potřebná jen malá množství účinné látky. V takových případech je nutné pro výrobu inhalačního prášku účinnou látku zředit vhodnou pomocnou látkou. Z důvodu vysokého podílu pomocné látky se vlastnosti inhalačního prášku výrazně ovlivní volbou pomocné látky. Při volbě pomocné látky má zvláštní význam její zrnitost. Čím je pomocná látka jemnější, tím horší jsou zpravidla její kluzné vlastnosti.
Dobré kluzné vlastnosti jsou ovšem předpokladem pro vysokou přesnost dávkování při plnění a oddělování jednotlivých dávek preparátů, jako při výrobě kapslí (inhalet) pro inhalaci prášku nebo při dávkování jednotlivého zdvihu před použitím inhalátoru s možností různých dávek pacienty. Dále má zrnitost pomocné látky velký význam pro uvolňování obsahu kapsle v inhalátoru při aplikaci. Dále se ukázalo, že zrnitost pomocné látky má silný vliv na inhalovatelně uvolňovaný podíl účinné látky inhalačního prášku. Inhalovateným popř. inhalace schopným podílem účinné látky se rozumí částečky inhalačního prášku, které se při inhalaci transportují vdechovaným vzduchem hluboko do rozvětvení plic. Požadované velikosti částeček jsou proto 1 až 10 μιτι, výhodně pod 6 μιτι.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je vytvořit inhalační prášek obsahující tiotropium, který při dobré přesnosti dávkování (týkající se množství účinné látky a směsi prášku plněné z hlediska výroby na kapsli a také množství účinné látky schůdné pro plíce a uvolněné inhalováním na kapsli) a malé variabilitě dávek umožní aplikaci s vysokým inhalovatelným podílem. Dalším úkolem předkládaného vynálezu je vytvořit inhalační prášek obsahující tiotropium, který zajistí dobrý • · · · způsob uvolňování obsahu kapslí, děje-li se tak u pacientů například pomocí inhalátoru, který je popsán například ve WO 94/28958, nebo in vitro impaktorem nebo impingerem.
Protože tiotropium, zvláště tiotropiumbromid, má již ve velmi malých dávkách vysokou terapeutickou účinnost, kladou se další požadavky na inhalační prášek používaný s vysokou přesností dávky. Z důvodu malé koncentrace účinné látky v inhalačním prášku potřebné pro dosažení terapeutického efektu se musí zajistit vysoká míra homogenity práškové směsi a malé kolísání dispergace v jednotlivých šaržích práškových kapslí. Homogenita práškové směsi a také nepatrně kolísající dispergační vlastnosti přispívají rozhodně k tomu, že uvolňování inhalovatelného podílu účinné látky probíhá opakovatelně ve stále stejných množstvích a tím v co možná nejmenší variabilitě.
Podle toho je dalším úkolem předkládaného vynálezu vytvořit inhalační prášek obsahující tiotropium, který se vyznačuje vysokou mírou homogenity a stejnoměrností dispergace. Dále se překládaný vynález zaměřuje na vytvoření inhalačního prášku, který umožní aplikaci inhalovatelného podílu účinné látky při co možná nejmenší variabilitě.
S překvapením se zjistilo, že výše uvedené úkoly lze řešit níže popsanými prostředky pro inhalací v práškové formě (inhalační prášek) podle vynálezu.
Podle toho se předkládaný vynález zaměřuje na inhalační prášek obsahující 0,04 až 0,8% tiotropia ve směsi s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačující se tím, že se pomocná látka skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 15 až 80 μιη a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 1 až 9 μηι, přičemž podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 1 až 20%.
- 4 ···
Výhodné jsou podle vynálezu inhalační prášky, které obsahují 0,08 až 0,64%, zvláště výhodně 0,16 až 0,4% tiotropia.
Tiotropiem se rozumí volný amoniový kation. Jako opačný ion (anion) přichází v úvahu chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, p-toluolsulfonát nebo methylsulfonát. Z těchto anionů má přednost bromid.
Podle toho se předkládaný vynález týká přednostně inhalačních prášků, které obsahují 0,048 až 0,96% tiotropiumbromidu. Podle vynálezu jsou zvláště zajímavé inhalační prášky, které obsahují 0,096 až 0,77%, zvláště výhodně 0,19 až 0,48% tiotropiumbromidu.
Tiotropiumbromid obsažený výhodně v inhalačních prášcích podle vynálezu může při krystalizací zahrnout molekulu rozpouštědla. S výhodou se pro výrobu inhalačního prášku obsahujícího tiotropium podle vynálezu používají hydráty tiotropiumbromidu, zvláště výhodně monohydrát tiotropiumbromidu. Podle toho se předkládaný vynález týká inhalačních prášků, které obsahují 0,05 až 1% monohydrátu tiotropiumbromidu. Podle vynálezu mají zvláštní význam inhalační prášky, které obsahují 0,1 až 0,8%, zvláště výhodně 0,2 až 0,5% monohydrátu tiotropiumbromidu.
Inhalační prášky podle vynálezu se přednostně vyznačují tím, že se pomocná látka skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 17 až 50 μιτι, zvláště výhodně 20 až 30 μιτι, a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 2 až 8 μιτι, zvláště výhodně 3 až 7 μιτη. Přitom se střední velikostí částic v tomto případě rozumí hodnota 50% objemového rozdělení, která se měří laserovým difraktometrem následně po disperzním způsobu sušení. Výhodné jsou inhalační prášky, u kterých podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 3 až 15%, zvláště výhodně 5 až 10%.
• · · ·
- 5 - .........’ ί
Procentuální údaje uvedené v rámci předkládaného vynálezu jsou v hmotnostních procentech.
Pokud se v rámci předkládaného vynálezu uvádí označení směs, rozumí se tím přitom směs, která byla získána smícháním předem jasně definovaných složek. Podle toho se například směsí pomocných látek z hrubších a jemnějších podílů rozumí pouze takové směsi, které se získají smícháním hrubší složky pomocné látky s jemnější složkou pomocné látky.
Hrubší a jemnější podíly pomocné látky se mohou skládat ze stejných nebo chemicky rozdílných látek, přičemž jsou výhodné inhalační prášky, u kterých se hrubší podíl pomocné látky a jemnější podíl pomocné látky skládá ze stejné chemické sloučeniny.
Jako fyziologicky přijatelné pomocné látky, které se používají pro vytvoření inhalačního prášku podle vynálezu, se mohou uvést naříklad monosacharidy (např. glukóza nebo arabinóza), disacharidy (např. laktóza, sacharóza, maltóza) oligo- a polysacharidy (např. dextrany), polyalkoholy (např. sorbit, manit, xylit), soli (např. chlorid sodný, uhličitan vápenatý) nebo směsi těchto pomocných látek navzájem. S výhodou se používají mono- nebo disacharidy, přičemž je výhodné použití laktózy nebo glukózy, zvláště, ale nikoli výlučně,, ve formě svých hydrátů. Jako zvláště výhodně se ve smyslu vynálezu používá laktóza, nejvýhodněji monohydrát laktózy.
Imhalační prášky podle vynálezu se mohou například aplikovat pomocí inhalátorů, které jednotlivou dávku dávkují ze zásobníku pomocí odměrné komory (např. podle US 4570630A) nebo jinými přístroji (např. podle DE 36 25 685 A). S výhodou se ovšem inhalační prášky podle vynálezu plní do kapslí (do takzvaných inhalet), které se používají v inhalátorech, které například popisuje WO 94/28958.
• · • ·
- 6 Pokud se inhalační prášek podle vynálezu ve smyslu výše uvedeného výhodného použiti plní do kapslí (inhalet), nabízejí se množství 3 až 10 mg, výhodně 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli. Tato množství potom obsahují 1,2 až 80 pg tiotropia. Výhodná množství 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli obsahují 1,6 až 48 pg, výhodně 3,2 až 38,4 pg, zvláště výhodně 6,4 až 24 pg tiotropia na kapsli. Například obsah 18 pg tiotropia přitom odpovídá obsahu přibližně 21,7 pg tiotropiumbromidu.
Tedy kapsle s obsahem 3 až 10 mg inhalačního prášku podle vynálezu s výhodou obsahují 1,4 až 96,3 pg tiotropiumbromidu. Výhodné množství 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli obsahuje 1,9 až 57,8 pg, výhodně 3,9 až 46,2 pg, zvláště výhodně 7,7 až 28,9 pg tiotropiumbromidu na kapsli. Například obsah 21,7 pg tiotropiumbromidu přitom odpovídá obsahu přibližně 22,5 pg monohydrátu tiotropiumbromidu.
Tedy kapsle s množstvím 3 až 10 mg inhalačního prášku výhodně obsahují 1,5 až 100 pg monohydrátu tiotropiumbromidu. Výhodná množství 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli obsahují 2 až 60 pg, výhodně 4 až 48 pg, zvláště výhodně 8 až 30 pg monohydrátu tiotropiumbromidu na kapsli.
Inhalační prášky podle vynálezu se podle úkolu předkládaného vynálezu vyznačují vysokou mírou homogenity ve smyslu přesnosti jednotlivých dávek. Tato přesnost leží v oblasti < 8%, výhodně < 6%, zvláště výhodně < 4%.
Inhalační prášky podle vynálezu lze získat podle následně popsaných způsobů:
Po navážení výchozích materiálů probíhá nejprve vytvoření směsi pomocných látek z definovaných frakcí hrubší pomocné látky a jemnější pomocné látky. Následně probíhá výroba inhalačního prášku podle vynálezu ze směsi pomocné látky a účinné látky. Pokud se má inhalační prášek aplikovat pomocí inhalet vhodnými inhalátory, navazuje na výrobu imhalačního prášku zhotovení kapslí s obsahem prášku.
V následně popsaných způsobech výroby se používají složky v hmotnostních podílech, které byly popsány ve výše uvedených složeních inhalačního prášku podle vynálezu.
Výroba inhalačního prášku podle vynálezu probíhá smícháním hrubších podílů pomocné látky s jemnějšími podíly pomocné látky a následným smícháním takto získané směsi pomocných látek s účinnou látkou.
Pro výrobu směsi pomocných látek se přivedou hrubší a jemnější podíly pomocných látek do vhodného směšovače. Přídavek obou složek probíhá výhodně sítovým granulátorem o velikosti ok 0,1 až 2 mm, zvláště výhodně 0,3 až 1 mm, nejvýhodněji 0,3 až 0,6 mm. Výhodně se hrubší pomocná látka předloží a následně se přivádí jemnější podíl pomocné látky do míchané nádoby. Při směšování probíhá přídavek obou složek výhodně po částech, přičemž se nejprve předloží část hrubší pomocné látky a následně se přidává střídavě jemnější a hrubší pomocná látka. Zvláště výhodné je při výrobě směsi pomocných látek střídavé prosévání obou složek ve vrstvách. Výhodně probíhá prosévání obou složek střídavě vždy v 10 až 45, zvláště výhodně ve 20 až 40 vrstvách. Proces smíchání obou pomocných látek může probíhat již během přídavku obou složek. Výhodně se ovšem smíchají teprve po prosetí obou složek ve vrstvách.
Po výrobě směsi pomocných látek se tato směs a účinná látka vloží do vhodného směšovače. Použitá účinná látka má střední velikost částic 0,5 až 10 pm, výhodně 1 až 6 pm, zvláště výhodně 2 až 5 pm. Přídavek obou složek probíhá výhodně sítovým granulátorem o velikosti ok 0,1 až 2 mm, zvláště výhodně 0,3 až 1 mm, nejvýhodněji 0,3 až 0,6 mm. Výhodně se směs pomocných látek předloží a následně se do míchané nádoby přivádí účinná látka. Při tomto způsobu směšování probíhá výhodně přídavek obou složek po částech. Zvláště výhodně je při výrobě směsi pomocných látek střídavé prosévání obou složek ve vrstvách. Výhodně probíhá prosévání obou složek
- 8 střídavě vždy v 25 až 65, zvláště výhodně ve 30 až 60 vrstvách. Proces smíchání směsi pomocných látek s účinnou látkou může probíhat již během přídavku obou složek. Výhodně se ovšem smíchají teprve po prosetí obou složek ve vrstvách.
Takto získaná prášková směs může znovu projít jednou nebo vícekrát sítovým granulátorem a následně se může podrobit procesu míchání.
Aspekt předkládaného vynálezu se týká inhalačního prášku s obsahem tiotropia, který se získá podle výše popsaného způsobu.
Pokud se v rámci předkládaného vynálezu používá pojem účinná látka, rozumí se tím tiotropium. Tiotropium, který představuje volný amoniový kation, odpovídá podle vynálezu tiotropiu ve formě soli (sůl tiotropia), která jako opačný ion obsahuje anion. Jako soli tiotropia použitelné v rámci předkládaného vynálezu se rozumí sloučeniny, které vedle triotropia jako opačný ion (anion) obsahují chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, ptoluolsulfonát nebo methylsulfonát. V rámci předkládaného vynálezu je ze všech solí tiotropia výhodný tiotropiumbromid. Tiotropiumbromidem se v rámci předkládaného vynálezu rozumí všechny možné amorfní a krystalické modifikace tiotropiumbromidu. Tyto modifikace mohou například v krystalické struktuře obsahovat molekulu rozpouštědla. Ze všech krystalických modifikací tiotropiumbromidu jsou podle vynálezu ty modifikace, které výhodně obsahují vodu (hydráty). Zvláště výhodně je v rámci předkládaného vynálezu použitelný monohydrát tiotropiumbromidu.
Pro výrobu formulací podle vynálezu je nejdříve nutné připravit tiotropium ve formě použitelné pro farmaceutické použití. Výhodné je přitom tiotropiumbromid, který lze vyrobit podle zveřejněné EP 418 716 A1, podrobit dalšímu krystalizačnímu kroku. Podle volby reakčních podmínek a rozpouštědla se přitom získají rozdílné krystalové modifikace. Tyto modifikace je možně • ·
- 9 * · ί • 9
4 rozlišit například pomocí DSC (Differential Scanning Calorimetry). Následující tabulka obsahuje teploty tání různých krystalových modifikací tiotropiumbromidu v závislosti na rozpouštědle stanovené pomocí DSC.
| Rozpouštědlo | DSC |
| Methanol | 228°C |
| Ethanol | 227°C |
| Ethanol/voda | 229°C |
| Voda | 230°C |
| Isopropanol | 229°C |
| Aceton | 225°C |
| Ethylacetát | 228°C |
| Tetrahydrofuran | 228°C |
Pro účely výroby formulace podle vynálezu se monohydrát tiotropiumbromidu ukázal jako zvláště vhodný. DSC-diagram monohydrátu tiotropiumbromidu má dva charakteristické signály. První, relativně široký, endotermní signál je mezi 50-120°C odvozen z odvodnění monohydrátu tiotropiumbromidu na bezvodou formu. Druhé, relativně ostré maximum při teplotě 230 ± 5°C odpovídá tání látky. Tyto údaje byly získány pomocí přístroje Mettler DSC 821 a vyhodnoceny přítrojem Mettler Software-paket STAR. Tyto údaje, jako také ostatní hodnoty uvedené ve výše uvedené tabulce, byly vyneseny při rychlosti zahřívání 10K/min.
Následující příklady slouží k dalšímu objasnění předkládaného vynálezu, aniž by ovšem omezovaly rozsah vynálezu na následující formy provedení.
• ·
- 10 Příklady provedení vynálezu
Výchozí materiály
V následujících příkladech se jako hrubší pomocná látka použije monohydrát laktózy (200M). Ten lze například získat od firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod označením výrobku Pharmatose 200M.
V následujících příkladech se jako jemnější pomocná látka použije monohydrát laktózy (5μ). Ten lze získat obvyklým způsobem (mikronizací) z monohydrátu laktózy (200M). Monohydrát laktózy 200M lze například získat od firmy DMV International, 5460/NL pod označením produktu Pharmatose 200M.
Příprava monohydrátu tiotropiumbromidu
Ve vhodné reakční nádobě se do 25,7 kg vody vloží 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na 80-90°C a při stejné teplotě míchá tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok. Aktivní uhlí (0,8 kg) s vodní vlhkostí vytvoří ve 4,4 kg vody kaši, tato směs se zavede do roztoku obsahující tiotropiumbromid a následně opláchne 4,3 kg vody. Takto získaná směs se při teplotě 80-90°C alespoň 15 minut míchá a následně filtruje přes zahřátý filtr v přístroji předehřátém na teplotu pláště 70°C. Filtr se potom opláchne 8,6 kg vody. Obsah přístroje se ochlazuje 3-6°C za 20 minut na teplotu 20-25°C. Chlazením studenou vodou se přístroj dále ochladí na 10-15°C a alespoň jednohodinovým dalším mícháním úplně proběhne krystalizace. Krystalizát se izoluje a suší na nuči, izolovaná krystalická kaše se promyje studenou vodou (10-15°C) a studeným acetonem (10-15°C). Získané krystaly se suší 2 hodiny při teplotě 25°C v proudu dusíku.
Výtěžek: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86% teoretického výtěžku) • 9
- 11 Takto získaný monohydrát tiotropiumbromidu se známým způsobem mikronizuje, aby se připravila účinná látka ve formě částic se střední velikostí, která odpovídá specifikaci podle vynálezu.
Následně se uvádí, jak může probíhat stanovení střední velikosti částic různých složek formulace podle vynálezu.
A) Stanovení velikosti částic jemné laktózy:
Měřicí přístroj a nastavení:
Obsluha přístroje probíhá ve shodě s návodem obsluhy výrobce.
| Měřicí přístroj: | HELOS laserový difrakční stektrometr, (SympaTec) |
| Dispergační jednotka: | RODOS dispergační sušárna se sací nálevkou, (SympaTec) |
| Množsví vzorku: | od 100 mg |
| Přívod produktu: | kloubový třasadlový žlab Vibri, Fa.Sympatec |
| Frekvence vibračního žlabu: | 40 až 100% vzestupně |
| Doba přívodu vzorku: | 1 až 15 sekund (v případě 100 mg) |
| Ohnisková vzdálenost: | 100 mm (oblast meření: 0,9-175 μιη) |
| Doba měření: | ca. 15 s (v případě 100 mg) |
| Doba cyklu: | 20 ms |
| Začátek/konec při: | 1% na kanál 28 |
| Dispergační plyn: | tlakový vzduch |
| Tlak: | 3 bar (1 bar = 0,1 MPa) |
| Podtlak: | maximální |
| Způsob vyhodnocení: | HRLD |
I ·♦ ···· ··· ··0·
- 12 Příprava vzorků/přívod produktu:
Minimálně 100 mg zkušební látky se naváží na štítek. Dalším štítkem se zničí všechny větší aglomeráty. Jemný rášek se potom nasype na přední polovinu kloubového třesadlového žlabu (od ca. 1 cm od předního okraje). Na začátku měření se frekvence kloubového třasadlového žlabu mění od ca. 40% až do 100% (na konci měření). Doba, po kterou se přivádí celý vzorek, činí 10 až 15 sekund.
B) Stanovení velikosti částic mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbromidu:
Měřicí přístroj a nastavení:
Obsluha přístroje probíhala ve shodě s návodem k obsluze výrobce
| Měřicí přístroj: | laserový difrakční spektrometr (HELOS), Sympatec |
| Dispergační jednotka: | dispergační sušárna RODOS se sací nálevkou Sympatec |
| Množství vzorku: | 50 mg - 400 mg |
| Přívod produktu: | kloubový třasadlový žlab Vibri, Fa. Sympatec |
| Frekvence vbračního žlabu: | 40 až 100% vzestupně |
| Doba přívodu produktu: | 15 až 25 sekund (v případě 200 mg) |
| Ohnisková vzdálenost: | 100 mm (oblast měření: 0,9-175 pm) |
| Doba měření: | ca. 15 s (v případě 200 mg) |
| Doba cyklu: | 20 ms |
| Začátek/konec při: | 1% na kanal 28 |
| Tlak: | 3 bar (1 bar = 0,1 Mpa) |
| Podtlak: | maximální |
| Způsob vyhodnocení: | HRLD |
·♦
- 13 • fr • · fr • frfr · ·
• fr *
fr ♦ • fr frfr · : .· • fr • frfr ·
Příprava vzorků/přívod produktu:
Ca. 200 mg zkušební látky se navážilo na štítku. Dalším štítkem se zničily všechny větší aglomeráty. Jemný prášek se potom nasypal na přední polovinu kloubového žlabu (ca. 1 cm od předního okraje).
Na začátku měření se mění frekvence kloubového třesadlového žlabu od ca. 40% až po 100% (na konci měření). Přívod vzorku má být pokud možno kontinuální. Množství produktu však také nesmí být příliš velké, aby se dosáhlo dostatečné dispergace. Doba, po kterou se přivádí celý vzorek, činí pro 200 mg například ca.15 až 25 sekund.
Měřicí přístroj:
Dispergační jednotka:
Množství vzorku:
Přívod produktu:
C) Stanovení velikosti částic laktózy 200M:
Měřicí přístroj a nastavení
Obsaluha přístroje probíhala ve shodě s návodem k obsluze výrobce.
laserový difrakční spetrometr (HELOS),
Sympatec dispergační sušárna RODOS se sací nálevkou,
Sympatec
500 mg kloubový třasadlový žlab typ VIBRI, Sympatec
Frekvence vibračního žlabu: 18 až 1% vzestupně Ohnisková vzdálenost (1): 200 mm (oblast měření: 1,8-350 pm)
500 mm (oblast měření: 4,5-875 pm) s
ms
1% na kanái 19 bar (1bar = 0,1 MPa)
Ohnisková vzdálenost (2):
Doba měření/doba čekání:
Doba cyklu:
Začátek/konec při:
Tlak:
Podtlak:
maximální * * *0« 0
♦ 0 0
0 ♦ 0
0 ♦ 000
- 14 • 0 0 ♦ · 0 0 • 9 • 9 9
9 ••0 • · • ·
0 • 0
0·
Způsob vyhodnocení: HRLD
Příprava vzorků/přívod produktu:
Ca. 500 mg zkušební látky se naváží na štítek. Dalším štítkem se zničí všechny větší aglomeráty. Prášek se převede nálevkou vibračního žlabu. Nastaví se odstup 1,2 až 1,4 mm mezi vibračním žlabem a nálevkou. Na začátku měření se stoupá nastavení amplitudy kloubového třasadlového žlabu z 0 na 40% až se nastaví kontinuální tok produktu. Potom se redukuje na amplitudu ca. 18%. Na konci měření stoupne amplituda na 100%.
Aparáty
Pro výrobu inhalačního prášku se mohou například použít následující stroje a přístroje:
Míchaná nádoba popř. směšovač prášku:
Rhónův kolový směšovač 200 I; typ: DFW80N-4; výrobce firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Sítový granulátor:
Quadro Comil; typ: 197-S; výrobce: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Přikladl:
1,1: Smíchání pomocných látek:
Jako hrubší složka pomocné látky se použije 31,82 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M). Jako jemnější složka pomocné látky se použije 1,68 kg monohydrátu laktózy (5pm). Z takto získané 33,5 kg směsi pomocných látek činí podíl jemnější složky pomocné látky 5%.
- 15 * 44 ·· ♦ 4 • · * 4 • · • 44 444« ·* 44 • 4 · 4 • ♦ *
4 · • » 4 ·» 4444
Vhodným sítovým granulátorem se sítem o velikosti ok 0,6 mm se do vhodného směšovače předloží ca. 0,8 až 1,2 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M). Následně se střídavě ve vrstvách proseje monohydrát laktózy (5 μηι) po částech ca. 0,05 až 0,06 kg a monohydrát laktózy pro inhalační účely (200M) po částech 0,8 až 1,2 kg. Monohydrát laktózy pro inhalační účely (200M) a monohydrát laktózy (5μΓη) se přidávají v 31 popř. 30 vrstvách (tolerance: ± 6 vrstev).
Proseté složky se následně smíchají (míchání: 900 otáček).
1.2: Konečná směs:
Pro výrobu konečné směsi se použije 32,87 kg směsi pomocných látek (1.1) a 0,13 kg mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbromidu. V takto získaném množství 33,0 kg inhalačního prášku činí podíl účinné látky 0,4%.
Vhodným sítovým granulátorem se sítem o velikosti ok 0,5 mm se do vhodného směšovače předloží ca. 1,1 až 1,7 kg směsi pomocných látek (1.1). Následně se střídavě ve vrstvách prošije monohydrát tiotropiumbromidu po částech ca. 0,003 kg a směsi pomocných látek (1.1) po částech 0,6 až 0,8 kg. Přídavek směsi pomocných látek a účinné látky probíhá ve 46 popř 45 vrstvách (tolerance: ± 9 vrstev).
Proseté složky se následně smíchají (míchání: 900 otáček). Konečná směs se ještě dvakrát vede přes sítový granulátor a následně se míchá (míchání: 900 otáček).
*· ·♦»♦
- 16 Příklad 2:
| Směsí získanou podle příkladu 1 následujícího složení: | se získají inhalační | kapsle (inhalety) |
| Tiotropiumbromid-monohydrát: | 0,0225 | mg |
| Laktóza-monohydrát (200M): | 5,2025 | mg |
| Laktóza-monohydrát (5μηι): | 0,2750 | mg |
| Kapsle z tvrdé želatinv: | 49,0 | mq |
| Celkem: | 54,5 | mg |
| Příklad 3: | ||
| Inhalační kapsle o složení: | ||
| Tiotropiumbromid-monohydrát: | 0,0225 | mg |
| Laktóza-monohydrát (200M): | 4,9275 | mg |
| Laktóza-monohydrát (5 μιη): | 0,5500 | mg |
| Kapsle z tvrdé želatiny: | 49,0 | mq |
| Celkem: | 54,5 | mg |
Inhalační prášek požadovaný pro výrobu kapslí byl získám analogicky k příkladu 1.
- 17»» ·»»· »
ft
Příklad 4:
Inhalační kapsle o složení:
| Tiotropiumbromid-monohydrát: | 0,0225 | mg |
| Laktóza-monohydrát (200 M): | 5,2025 | mg |
| Laktóza-monohydrát (5 pm): | 0,2750 | mg |
| Polyethylenová kapsle: | 100,0 | mq |
| Celkem: | 105,50 | mg |
Inhalační prášek požadovaný pro výrobu kapslí byl získán analogicky k příkladu 1.
Ve smyslu předkládaného vynálezu se střední velikostí částic rozumí hodnota v pm, kde 50% částic z objemu rozdělení mají menší nebo stejnou velikost částic ve srovnání s uvedenou hodnotou. Pro stanovení celkového rozdělení velikosti částic se jako metoda měření používá laserová difrakce/sušení dispergací.
Claims (18)
1. Inhalační prášek obsahující 0,04 až 0,8% tiotropia ve směsi s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačující se tím, že se pomocná látka skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 15 až 80 μιτι a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 1 až 9 μιτι, přičemž podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 1 až 20%.
2. Inhalační prášek podle nároku 1,vyznačující se tím, že tiotropium existuje ve formě svého chloridu, bromidu, jodidu, methansulfonátu, p-toluolsulfonátu nebo methylsulfátu.
3. Inhalační prášek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,048 až 0,96% tiotropiumbromidu.
4. Inhalační prášek podle některého z nároků 1,2 nebo 3, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 až 1 % monohydrátu tiotropiumbromidu.
5. Inhalační prášek podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se pomocná látka skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 17 až 50 μιτι a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 2 až 8 μιτι.
6. Inhalační prášek podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 3 až 15%.
»» ·««
- 19 *· • « t • ···· • · • · • ·
9 · ·» ·· • » · • t • · • · ·**·
7. Inhalační prášek podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že použitá sůl tiotropia má střední velikost částic 0,5 až 10 pm.
8. Inhalační prášek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se t í m, že jako pomocné látky použijí monosacharidy, disacharidy, oligo- a polysacharidy, polyalkoholy, soli nebo směsi těchto pomocných látek navzájem.
9. Inhalační prášek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako pomocné látky použijí glukóza, arabinóza, laktóza, sacharóza, maltóza, dextran, sorbit, manit, xylit, chlorid sodný, uhličitan vápenatý nebo směsi těchto pomocných látek navzájem.
10. Inhalační prášek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako pomocné látky použijí glukóza nebo laktóza nebo směsi těchto pomocných látek navzájem.
11. Způsob výroby inhalačního prášku podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se v prvním kroku smíchají hrubší podíly pomocné látky s jemnějšími podíly pomocné látky a v následném kroku se takto získaná směs pomocných látek smíchá se solí tiotropia.
12. Inhalační prášek podle některého z nároků 1 až 10, který lze získat podle nároku 11.
13. Použití inhalačního prášku podle některého z nároků 1 až 10 nebo podle nároku 12 jako léčivo.
.·· ·««« • 9 · • · · • 9 9
9 · · ·· ft ** ·· ! · · · • · * • · · 9 • 9 9 •9 9···
14. Použití inhalačního prášku podle některého z nároků 1 až 10 nebo podle nároku 12 pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění, pro která mohou soli tiotropia nalézt terapeutické využití.
15. Použití podle nároku 14 pro výrobu léčiva pro léčbu astma nebo COPD (chronické obstruktivní onemocnění plic).
16. Použití inhalačního prášku podle některého z nároků 1 až 10 nebo podle nároku 12 pro výrobu kapsle (inhalet)
17. Kapsle (inhalet), vyznačující se tím, že se plní množstvím
3 až 10 mg inhalačního prášku podle některého z nároků 1 až 10 nebo podle nároku 12.
18. Kapsle (inhalet) podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje 1,2 až 80 μο tiotropia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021785A3 true CZ20021785A3 (cs) | 2002-09-11 |
| CZ301465B6 CZ301465B6 (cs) | 2010-03-10 |
Family
ID=7659578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021785A CZ301465B6 (cs) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Inhalacní prášek obsahující tiotropium |
Country Status (49)
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS50197B (sr) * | 2000-10-12 | 2009-05-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | Novi tiotropiumski preparati- koji sadrže prah za inhaliranje |
| EP1337239B2 (en) | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| DK2283817T3 (en) | 2000-11-30 | 2016-09-05 | Vectura Ltd | Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| RU2004132222A (ru) * | 2002-04-04 | 2005-10-10 | Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг (De) | Порошковые композиции, пригодные для ингаляции |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| CN1674918A (zh) * | 2002-06-12 | 2005-09-28 | 埃匹吉尼斯医药有限公司 | 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒 |
| ATE520405T1 (de) * | 2002-08-21 | 2011-09-15 | Norton Healthcare Ltd | Inhalationszusammensetzung |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
| US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| CA2528064C (en) | 2003-06-13 | 2010-01-12 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
| TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR20060117334A (ko) * | 2003-11-03 | 2006-11-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 티오트로피움 염의 제조방법, 티오트로피움 염 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
| CA2544357A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| AU2004294889B2 (en) * | 2003-12-03 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical product containing tiotropium |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| PL1691783T3 (pl) * | 2003-12-03 | 2010-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Inhalator suchego proszku ze wstępnym odmierzaniem do leków wrażliwych na wilgoć |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| NZ556709A (en) | 2005-02-10 | 2009-09-25 | Glaxo Group Ltd | Process for making lactose utilizing pre-classification techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom |
| WO2006117299A2 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline forms of tiotropium bromide |
| KR20080024532A (ko) * | 2005-06-15 | 2008-03-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염및 이의 약제학적 조성물 |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| WO2007075858A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| JP2008530251A (ja) * | 2005-12-19 | 2008-08-07 | シコール インコーポレイティド | 純粋且つ安定な臭化チオトロピウム |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| ES2388494T3 (es) * | 2007-07-27 | 2012-10-15 | Cargill, Incorporated | Micronización de polioles |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| CA2723806C (en) | 2008-05-09 | 2022-05-31 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| CN102439007A (zh) | 2009-03-17 | 2012-05-02 | 第一三共株式会社 | 酰胺衍生物 |
| KR101722290B1 (ko) | 2009-10-27 | 2017-03-31 | 호라이라 인코포레이티드 | 냉각 가능한 에너지 에미팅 어셈블리를 갖는 전달 장치 |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| CN102711645B (zh) | 2009-11-11 | 2016-12-28 | 赫莱拉公司 | 用于处理组织和控制狭窄的系统和装置 |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US20150165038A1 (en) * | 2012-02-10 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| JP6335798B2 (ja) | 2012-02-28 | 2018-05-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規噴射剤含有チオトロピウム製剤 |
| RU2522213C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2014-07-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх, | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| EA036153B1 (ru) | 2012-07-05 | 2020-10-06 | Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. | Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор |
| WO2014007781A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| WO2014007769A1 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| WO2014007772A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| US20150165037A1 (en) * | 2012-07-05 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| EP2913332A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| WO2017068108A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| CA3008208A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Philip Morris Products S.A. | Flavoured nicotine powder |
| TWI816660B (zh) | 2017-03-23 | 2023-10-01 | 新加坡商新加坡保健集團私人有限公司 | 噻托銨用於製造預防近視、治療近視及/或預防近視增長之點眼劑之用途 |
| EP4108230A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
| GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957965A (en) * | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| US3860618A (en) * | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| GB1242211A (en) * | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE2540633A1 (de) * | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS60172442A (ja) | 1984-02-20 | 1985-09-05 | Fanuc Ltd | ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置 |
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JP2626248B2 (ja) * | 1991-04-08 | 1997-07-02 | 日本新薬株式会社 | カプセル剤 |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE4318455A1 (de) * | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| US5819730A (en) | 1993-06-09 | 1998-10-13 | Glaxo Wellcome Australia Ltd. | Device for administering pharmaceutical substances |
| EP0649651B1 (en) * | 1993-09-28 | 2000-12-13 | R.P. Scherer GmbH | Soft gelatin capsule manufacture |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) * | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| DE19515625C2 (de) * | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| FR2757173A1 (fr) * | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| ES2192866T3 (es) * | 1998-11-13 | 2003-10-16 | Jago Res Ag | Polvo seco para inhalacion. |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| JP3931486B2 (ja) * | 1999-06-24 | 2007-06-13 | 住友化学株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
| US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| RS50197B (sr) | 2000-10-12 | 2009-05-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | Novi tiotropiumski preparati- koji sadrže prah za inhaliranje |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) * | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US6482429B1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| RU2004132222A (ru) | 2002-04-04 | 2005-10-10 | Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко.Кг (De) | Порошковые композиции, пригодные для ингаляции |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
-
2001
- 2001-09-28 RS YUP-363/02A patent/RS50197B/sr unknown
- 2001-09-28 AU AU89935/01A patent/AU757008B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 JP JP2002533832A patent/JP3870159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 OA OA1200300108A patent/OA12522A/fr unknown
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011227 patent/WO2002030389A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 BR BR0107304-4A patent/BR0107304A/pt active Pending
- 2001-09-28 EP EP01969789A patent/EP1292281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 DK DK01969789T patent/DK1292281T3/da active
- 2001-09-28 GE GE5215A patent/GEP20063865B/en unknown
- 2001-09-28 TR TR2004/02367T patent/TR200402367T4/xx unknown
- 2001-09-28 DE DE50103551.6T patent/DE50103551C5/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 NZ NZ519406A patent/NZ519406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 IL IL14998401A patent/IL149984A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 SI SI200130160T patent/SI1292281T1/xx unknown
- 2001-09-28 PT PT01969789T patent/PT1292281E/pt unknown
- 2001-09-28 PL PL356840A patent/PL200063B1/pl unknown
- 2001-09-28 ME MEP-401/08A patent/MEP40108A/xx unknown
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002774A patent/AP1712A/en active Active
- 2001-09-28 EP EP04006349A patent/EP1430887A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 EA EA200200551A patent/EA004034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CA CA002395653A patent/CA2395653C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 DZ DZ013477A patent/DZ3477A1/xx active
- 2001-09-28 SK SK706-2002A patent/SK285389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CZ CZ20021785A patent/CZ301465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ES ES01969789T patent/ES2227268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 AT AT01969789T patent/ATE275391T1/de active
- 2001-09-28 MX MXPA02005666A patent/MXPA02005666A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 CN CNB01803098XA patent/CN1210017C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 ME MEP-2008-401A patent/ME00245B/me unknown
- 2001-09-28 EE EEP200200428A patent/EE04414B1/xx unknown
- 2001-09-28 KR KR10-2002-7007877A patent/KR100488644B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-09-28 UA UA2002064932A patent/UA72014C2/uk unknown
- 2001-09-28 HU HU0203885A patent/HU226982B1/hu unknown
- 2001-10-09 TW TW090124971A patent/TWI285553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EG EG20011059A patent/EG24139A/xx active
- 2001-10-10 MY MYPI20014706A patent/MY123544A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001001A patent/PE20020577A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 UY UY26959A patent/UY26959A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 US US09/975,418 patent/US7070800B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AR ARP010104783A patent/AR031819A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-15 SA SA01220460A patent/SA01220460B1/ar unknown
-
2002
- 2002-05-20 HR HR20020437A patent/HRP20020437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 ZA ZA200204378A patent/ZA200204378B/xx unknown
- 2002-05-21 BG BG106730A patent/BG65753B1/bg active Active
- 2002-05-22 NO NO20022414A patent/NO331956B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 EC EC2002004268A patent/ECSP024268A/es unknown
- 2002-06-03 IL IL149984A patent/IL149984A/en unknown
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6937A patent/CR6937A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 MA MA27103A patent/MA25843A1/fr unknown
- 2003-04-08 EC EC2003004546A patent/ECSP034546A/es unknown
- 2003-04-08 IS IS6771A patent/IS2360B/is unknown
- 2003-04-11 CU CU20030082A patent/CU23284B7/es unknown
- 2003-06-11 HK HK03104094A patent/HK1051812A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 US US10/729,543 patent/US20040228806A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,573 patent/US20060039868A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,651 patent/US20080292563A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021785A3 (cs) | Inhalační prášek obsahující tiotropium | |
| JP4787034B2 (ja) | 吸入用カプセル | |
| BG107673A (bg) | Метод за получаване на прахообразни препарати | |
| US20030043687A1 (en) | Sprinkling method for preparing powder formulations | |
| KR101007151B1 (ko) | 흡입용 분말 제형 | |
| CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210928 |