BG107673A - Метод за получаване на прахообразни препарати - Google Patents

Метод за получаване на прахообразни препарати Download PDF

Info

Publication number
BG107673A
BG107673A BG107673A BG10767303A BG107673A BG 107673 A BG107673 A BG 107673A BG 107673 A BG107673 A BG 107673A BG 10767303 A BG10767303 A BG 10767303A BG 107673 A BG107673 A BG 107673A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
excipient
particle size
active substance
substance
layers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
BG107673A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66194B1 (bg
Inventor
Georg Boeck
Michael Walz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26007343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107673(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001138022 external-priority patent/DE10138022A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG107673A publication Critical patent/BG107673A/bg
Publication of BG66194B1 publication Critical patent/BG66194B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася за нов метод за получаване на прахообразни препарати, предназначени за инхалиране.

Description

Изобретението се отнася за нов метод за получаване на прахообразни препарати за инхалиране.
Предшестващо състояние на техниката
При лечението на множество заболявания, по-специално при лечението на заболявания на дихателните пътища се предлага инхалационно приложение на активното вещество. Освен инхалационното приложение на терапевтично ефикасни съединения под формата на дозируеми аерозоли и разтвори за инхалиране, специално значение има приложението на съдържащи активни вещества прахове за инхалиране.
При активни вещества, които имат особено висока ефективност, за отделна единична доза за постигане на желания терапевтичен ефект са необходими много малки количества активно вещество. В такива случаи е необходимо за получаването на прах за инхалиране активното вещество да се разреди с подходящи помощни вещества. Поради високото съдържание на помощно вещество свойствата на праха за инхалиране се влияят значително от избора на помощно вещество.
В технологията на смесване на прахове обикновено се използват за смесване методи, които се базират върху метода на разреждането. При това се взема цялото активно вещество и след това се съотнася с помощното вещество например в отношение 1:1, 1:2 или 1:4 и на края се смесват. Към получените смеси след това отново се добавя помощно вещество в сравнимо съотношение. Тази процедура се повтаря
2” • · • · обикновено дотогава, докато се смеси цялото количество помощно вещество. Проблематичното на такава процедура са резултиращите от нея при дадени обстоятелства проблеми на хомогенизирането. Те настъпват по-специално при смеси, при които субстанциите имат силно различаващ се спектър на големината на частиците. Те са особено забележими при прахови смеси, при които субстанцията с по-малката големина на частиците, активното вещество, представлява само много малка част от общото количество на праха.
Техническа същност на изобретението
Затова задача на настоящото изобретение е да се разработи метод, който позволява получаването на инхалационни прахове, които се характеризират с висока степен на хомогенност в смисъла на еднаквост на съдържанието.
Изненадващо бе установено, че поставената по-горе задача се решава с един метод, при който субстанцията с помалкото разпределение на големината на частиците се разпръсква посредством метод на смесване на слоевете върху субстанцията с по-грубото разпределение на големината на частиците.
Методът съгласно изобретението за получаване на инхалационни прахове се характеризира с това, че N + m еднакви порции на субстанцията с по-голямо разпределение на големината на частиците и N еднакви порции на субстанцията с по-малко разпределение на големината на частиците редуващо се на слоеве се подават в подходящ за смесване съд и след пълното подаване на 2N + m слоя на двете компоненти се смесват посредством подходящ смесител, • · • · · ·
при което първо се извършва подаване на порция субстанция с по-голямата големина на частиците, при което N е цяло число > 0, за предпочитане > 5 и m означава 0 или 1.
С предпочитание се извършва подаване на слоеве на отделните фракции с помощта на подходящо пресяващо устройство. В дадени случаи общата прахова смес след края на процеса на смесване може да бъде подложена на още една или повече стъпки на пресяване. В метода съгласно изобретението следващо от естеството N е между другото г. зависимо от общото количество на приготвяната прахова смес.
При получаването на по-малки партиди може с още по-малко N да се постигне желаният ефект на висока хомогенност в смисъла на еднаквост на съдържанието. Принципно съгласно изобретението се предпочита, когато N е най-малко 10 или повече, особено се предпочита 20 или повече и най се предпочита 30 или повече. Колкото по-голямо N и свързано с това колкото по-голям е общият брой на образуваните слоеве на праховите фракции, толкова по-хомогенна в смисъла на еднаквост на съдържанието е праховата смес.
Числото m в рамките на метода съгласно изобретението може да бъде 0 или 1. Ако m е 0 последната фракция, която е подадена на слоеве в подходящата апаратура за смесване, за предпочитане пресята, е последната порция субстанция с помалко разпределение на големината на частиците. Ако m е числото 1 като последна фракция, която е подадена на слоеве в подходящата апаратура за смесване, за предпочитане пресята, се подава последната порция субстанция с по-голямо разпределение на големината на частиците. Това може да се окаже предимство като в случая на m = 1 посредством последната порция помощно вещество могат да се придвижат • · • · · ·
евентуално намиращи се още в пресяващата единица остатъци на последната фракция субстанция с по-фино разпределение на големината на частиците към смесителното устройство.
В рамките на настоящото изобретение, при положение, че не е дефинирано друго яче, субстанцията с по-малко разпределение на големината на частиците, която е фино смляна и е с много малка маса в резултиращия прахов препарат, представлява активното вещество. В рамките на настоящото изобретение, при положение, че не е дефинирано друго яче, субстанцията с по-голямо разпределение на големината на частиците, която е грубо смляна и в голямо количество в резултиращия прахов препарат, представлява помощното вещество.
Настоящото изобретение се отнася по-специално за един метод за получаване на инхалационни прахове съдържащи помалко от 5%, за предпочитане по-малко от 2%, особено предпочитано по-малко от 1% активно вещество в смес с физиологично поносимо помощно вещество. Съгласно изобретението се предпочита един метод за получаване на инхалационни прахове, в които се съдържа 0.04 до 0.8%, за предпочитане 0.08 до 0.64%, особено предпочитано 0.16 до 0.4% активно вещество в смес с физиологично безвредно помощно вещество.
Използваното активно вещество съгласно изобретението има за предпочитане средна големина на частиците от 0.5 до 10 pm, по-специално от 1 до 6 pm, особено предпочитано от 2 до 5 pm. Използваното според метода съгласно изобретението помощно вещество има за предпочитане средна големина на частиците от 10 до 100 pm, по-специално 15 до 80 pm, особено предпочитано 17 до 50 pm. Съгласно изобретението
5“ особено предпочитани са методи за получаване на инхалационни прахове, в които помощното вещество има средна големина на частиците от 20-30 pm. Подаването на двете компоненти се извършва с предпочитание през гранулатор със сито с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, най-предпочитано 0.3 до 0.6 mm.
За предпочитане първата порция от N + m порции на помощното вещество се подава предварително и след това първата порция от N порции активно вещество се вкарва в смесителния апарат. Докато в рамките на метода съгласно изобретението подаването на отделните компоненти става обикновено на еднакво големи порции, в дадени случаи може да е за предпочитане, когато първата от N + m порции помощно вещество, което първо се подава в смесителната апаратура, има по-голям обем от следващите порции помощно вещество. За предпочитане подаването на двете компоненти става редуващо се и на слоеве повече от 20, за предпочитане повече от 25, особено предпочитано повече от 30 слоя. Например при желано общо количество на праха от 30-35 kg, което съдържа например 0.3-0.5% активно вещество, както и при употреба на подходящи помощни вещества, може да се извърши пресяване на двете компоненти на 30 до 60 слоя (N = 30-60). Последната цифра за горната граница от 60 слоя следва от производствено икономическа гледна точка. Тя по никакъв начин не трябва да се приема като ограничение съгласно изобретението на броя на възможните слоеве. Осъществяването на метода с N > 60 е, както е ясно за специалиста, също възможно, за да се постигне желания ефект на възможно най-голямо хомогенизиране на праховата смес.
В дадени случаи помощното вещество може да се състои също от смес от по-грубо помощно вещество със средна големина на частиците от 15 до 80 цт и по-фино помощно вещество със средна големина начастиците от 1 до 9 pm, при което участието на по-финото помощно вещество в общото количество помощно вещество може да бъде 1 до 20%. Ако получаваният по метода съгласно изобретението инхалационен прах съдържа смес от по-груби и по-фини фракции помощно вещество, то съгласно изобретението се предпочита получаването на такива инхалационни прахове, в които по-грубото помощно вещество има средна големина на частиците от 17 до 50 pm, особено предпочитано от 20 до 30 ргп и по-финото помощно вещество има средна големина на частиците от 2 до 8 pm, особено предпочитано от 3 до 7 pm. При това под средна големина на частиците в тук приложения смисъл се разбира 50%-стойност от разпределението на обема измерена с лазерен дифрактометър по сухия дисперсионен метод. В случая на смес на помощното вещество от по-груби и по-фини съставни части се предпочитат съгласно изобретението такива методи, с които се получават инхалационни прахове, при които частта на по-финото помощно вещество е 3 до 15%, особено предпочитано 5 до 10% от общото количество помощно вещество.
При посочените в рамките на настоящото изобретение процентни данни винаги става въпрос за тегловни проценти.
Ако се използва като помощно вещество една от посочените по-горе смеси от по-грубо помощно вещество и пофино помощно вещество, то съгласно изобретението сместа от помощни вещества се произвежда по метод също съгласно изобретението от N еднакво големи порции по-фина фракция • · • ♦ ···· • · ··
помощно вещество с N + m еднакво големи порции по-груба фракция помощно вещество. В такъв случай е добре първо да се получи по-горе посочената смес помощно вещество от посочените фракции помощно вещество и след това от нея да се получи по метода съгласно изобретението общата смес с активното вещество.
Примерно сместа помощно вещество може да се получи прилагайки метода съгласно изобретението както следва. Подаването на двете компоненти става през гранулатор със сито за предпочитане с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, най-предпочитано 0.3 до 0.6 mm. За предпочитане в смесителния апарат първо се подава първата фракция от N + m порции по-грубо помощно вещество и след това първата порция от N порции по-фино помощно вещество. Подаването на двете компоненти става редуващо се чрез пресяване на слоеве от двете компоненти.
След получаването на сместа от помощни вещества от нея и желаното активно вещество се извършва получаването на инхалационния прах при прилагане на метода съгласно изобретението. Подаването на двете компоненти става за предпочитане през гранулатор със сито с големина на дупките от 0.1 до 2 mm, особено предпочитано 0.3 до 1 mm, найпредпочитано 0.3 до 0.6 mm.
За предпочитане в смесителния съд първо се подава първата порция от N + m порции смес помощно вещество и след това първата порция от N порции активно вещество. За предпочитане подаването на двете компоненти през пресяваща единица се извършва редуващо се и на слоеве повече от 20, за предпочитане повече от 25, особено предпочитано повече от 30 слоя. Например при желано общо
9 9999
9 99
количество на праха от 30-35 kg, което съдържа например 0.30.5% активно вещество както и при употреба на подходящи помощни вещества може да се извърши пресяване на двете компоненти на 30 до 60 слоя (N = 30-60). Осъществяването на метода с N > 60 е, както е ясно за специалиста, също възможно, за да се постигне желания ефект на възможно найголямо хомогенизиране на праховата смес.
Получаваните по метода съгласно изобретението инхалационни прахове могат да съдържат по принцип всички активни вещества, чието приложение от терапевтични съображения е целесъобразно да се извършва по инхалационен път. При това за приложение се използват такива активни вещества, които са избрани например от групата състояща се от бетамиметици, антихолинергици, кортикостероиди и допаминагонисти.
Като бетамиметици става въпрос с предпочитание за съединения за приложение, които са избрани от групата състояща се от бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, хексопрепалин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сулфонтерол, тербуталин, толубутерол, мабутерол, 4хидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилетокси)пропил]сулфонил} етил]амино}етил]-2(ЗН)-бензотиазолон, 1-(2-флуоро-4хидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2бутиламино]етанол, 1-[3-(4-метоксибензил-амино)-4хидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2бутиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-М,1\1-диметиламинофенил)-2-метил-2пропиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил9 9 · «
♦ 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
9 9·
9999 пропиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-п-бутилоксифенил)-2-метил-2пропиламино]етанол, 1-[2Н-5-хидрокси-3-оксо-4Н-1,4бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-меетоксифенил)-1,2,4-триазол-3ил]-2-метил-2-бутиламино}етанол, 5-хидрокси-8-(1-хидрокси-2изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4амино-3-хлоро-5-трифлуорметилфенил)-2ЧегГ-бутиламино) етанол и 1-(4-етоксикарбониламино-3-циано-5-флуорофенил)2-(1егГ-бутиламино)етанол, в дадени случаи под формата на тяхните рацемати, тяхните енантиомери, тяхните диастереомери както и в дадени случаи тяхните физиологично безвредни киселинно присъединителни соли и хидрати. Като бетамиметици особено се предпочитат за приложение такива активни вещества, които са избрани от групата състояща се от фенотирол, формотерол, салметерол, мабутерол, 1-[3-(4метоксибензил-амино)-4-хидроксифенил]-2-[4-(1бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]етанол, 1-[2Н-5хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-М,1Чдиметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1-[2Н-5хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1- [2Н-5хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2[3-(4-пбутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]етанол, 1-[2Н-5хидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]2-метил-2-бутиламино} етанол, в дадени случаи под формата на тяхните рацемати, тяхните енантиомери, тяхните диастереомери както и в дадени случаи тяхните физиологично безвредни киселинно присъединителни соли и хидрати. От посочените по-горе бетамиметици особено значение имат съединенията • · · · формотерол и салметерол в дадени случаи под формата на тяхните рацемати, тяхните енантиомери, тяхните диастереомери както и в дадени случаи тяхните фармакологично безвредни киселинно присъединителни соли и хидрати.
Съгласно изобретението са предпочитани киселинно присъединителни соли на бетамиметиците избрани от групата състояща се от хидрохлорид, хидробромид, сулфат, фосфат, фумарат, метансулфонат и ксинафоат. Особено предпочитани са солите в случая на салметерола избрани от хидрохлорид, сулфат и ксинафоат, от които сулфатите и ксинафоатите са особено предпочитани. Съгласно изобретението от изпъкващо значение са салметерол х V2 H2SO4 и салметеролксинафоат. Особено са предпочитани солите в случая на формотерол * избрани от хидрохлорид, сулфат и фумарат, от които особено предпочитани са хидрохлорид и фумарат. Съгласно изобретението от изпъкващо значение е формотеролфумарат. Като антихолинергици в метода съгласно изобретението става въпрос предпочитано за соли за приложение, които са избрани от групата състояща се от тиотропиеви соли, * окситропиеви соли и ипратропиеви соли, особено предпочитани са тиотропиевите и ипратропиевите соли. В посочените по-горе соли катионите тиотропий, окситропий и ипратропий представляват фармакологично ефективните съставни части. Под използваеми в рамките на настоящото изобретение соли се разбират съединения, които освен тиотропий, окситропий или ипратропий съдържат като противойон (анион) хлорид, бромид, йодид, сулфат, метансулфонат или пара-толуолсулфонат. В рамките на настоящото изобретение от всички соли на посочените по-горе • · · · · · • · ♦ ·
антихолинергици се предпочитат метансулфонат, хлорид, бромид или йодид, при което особено значение имат метансулфонат или бромид. От открояващо се значение съгласно изобретението са антихолинергиците избрани от групата състояща се от тиотропиев бромид, окситропиев бромид и ипратропиев бромид. Особено се предпочита тиотропиев бромид. По-горе посочените антихолинергици могат в дадени случаи да бъдат под формата на солвати или хидрати. В случая на тиотропиев бромид особено значение съгласно изобретението се придава например на тиотропиев бромид-монохидрат.
В рамките на настоящото изобретение под кортикостероиди се разбират съединения, които са избрани от групата състояща се от флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126 и дексаметазон. В рамките на настоящото изобретение са предпочитани кортикостероиди избрани от групата състояща се от флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид и дексаметазон, при което будезонид, флутиказон, мометазон и циклезонид, поспециално будезонит и флутиказон имат особено значение. В дадени случаи в рамките на настоящото изобретение вместо обозначението кортикостероиди се използва също само обозначението стероиди. Използването на стероиди включва в рамките на настоящото изобретение соли или производни, които могат да се образуват от стероиди. Като възможни соли или производни се посочват например: натриеви соли, сулфобензоати, фосфати, изоникотинати, ацетати, пропионати, дихидрогенфосфати, палмитати, пивалати или • 9 9 9 99
99
9999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99 фуроати. В дадени случаи кортикостероидите могат да бъдат под формата на тяхните хидрати.
В рамките на настоящото изобретение под допаминагонисти се разбират съединения, които са избрани от групата състояща се от бромокриптин, каберголин, алфадихидроергокриптин, лизурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. В рамките на настоящото изобретение се използват с предпочитание допаминагонисти, които са избрани от групата състояща се от прамипексол, талипексол и виозан, при което прамипексол е от особено значение. В рамките на настоящото изобретение използването на по-горе посочените допаминагонисти включва използването на тяхните в дадени случаи съществуващи фармакологично поносими киселинно присъединителни соли и в дадени случаи тяхните хидрати. Под физиологично поносими киселинно присъединителни соли, които могат да се образуват от по-горе посочените допаминагонисти, се разбират например фармацевтично поносими соли, които са избрани от солите на солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина и малеинова киселина.
Методът съгласно изобретението за получаване на прахови смеси за инхалиране може да намери приложение за получаване на инхалационни прахове, които съдържат едно или повече от по-горе посочените активни вещества. Ако например трябва да се произведат инхалационни прахове, чиито фармацевтично активни съставни части се състоят от две активни вещества, то могат да се пресеят в смесителния • · · ·
апарат редуващо се и на слоеве N + m еднакво големи порции помощно вещество или смес от помощни вещества с 0 еднакво големи порции на едната компонента активно вещество и Р еднакво големи порции от другата компонента активно вещество. При това броят на фракциите Р и 0 може например така да бъде избран, че Р + 0 = N. Ако методът съгласно изобретението служи за получаване на инхалационни прахове, които съдържат например две активни вещества, то на това място като предпочитани се посочват възможни комбинации на активни вещества, които се състоят от например един от по-горе посочените антихолинергици с един от по-горе посочените кортикостероиди или един от по-горе посочените антихолинергици с един от по-горе посочените бетамиметици.
Като физиологично безвредни помощни вещества, които могат да намерят приложение в рамките на метода на получаване съгласно изобретението, се посочват например монозахариди (например гликоза или арабиноза), дизахариди (например лактоза, захароза, малтоза), олиго- и полизахариди (например декстран), полиалкохоли (например сорбит, манит, ксилит), соли (например натриев хлорид, калциев карбонат) или смеси от тези помощни вещества. За приложението се предпочитат моно- или дизахариди, при което приложението на лактоза или гликоза по-специално, но не изключително под формата на тяхните хидрати е предпочитано. Като особено предпочитана в смисъла на изобретението е лактозата, найпредпочитано като помощно вещество лактозен монохидрат.
Инхалационните прахове, които могат да се получат по метода на получаване съгласно изобретението, се отличават с изключително висока степен на хомогенност в смисъла на еднообразност на съдържанието. Тя лежи в областта от < 8%, • · · · · · · ···· ·· · · · · ·· · · · · ··· · предпочита се < 6%, особено се предпочита < 4%. Получаваните чрез метода съгласно изобретението инхалационни прахове имат в дадени случаи даже хомогенност в смисъла на точност на единичното дозиране, която е < 3%, в дадени случаи < 2%. С това се цели понататъшен аспект на настоящото изобретение за инхалационни прахове като такива, които могат да се получат чрез метода съгласно изобретението.
Получените по метода съгласно изобретението инхалационни прахове могат да се прилагат например посредством инхалатори, които дозират единичната доза от известен запас посредством измервателна камера (например съгласно US 4570630А) или други апаратурни приспособления (например съгласно DE 3625685А). С предпочитание обаче получените по метода съгласно изобретението инхалационни прахове се насипват в капсули (така наречените инхалети), които се използват в инхалаторите както е описано в WO 94/28958. Ако получените по метода съгласно изобретението инхалационни прахове в смисъла на по-горе посоченото предпочитано приложение се насипват в капсули (инхалети), използваните за пълнене количества инхалационен прах на капсула са от 3 до 10 mg, за предпочитане от 4 до 6 mg, при което тези количества могат да зависят в голяма степен от избора на използваното активно вещество. В случая на активното вещество тиотропиев бромид капсулите пре посочените по-горе количества съдържат между 1.2 и 80 pg тиотропиев катион. При предпочитано за тиотропиев бромид количество от 4 до 6 mg инхалационен прах на капсула се съдържат между 1.6 и 48 pg, за предпочитане между 3.2 и 38.4 pg, особено предпочитано между 6.4 и 24 pg тиотропий на • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · * · ·· • · · · · · « · ♦· ······ ···· · • · · · · · « ♦ · ·· «·· · · ·♦ ·· · · · ·
- капсула. Съдържание от например 18 цд тиотропий съответства при това на съдържание от 21.7 pg тиотропиев бромид.
Следователно капсулите с количество на пълнежа от 3 до 10 mg инхалационен прах съгласно изобретението съдържат с предпочитание между 1.4 и 96.3 pg тиотропиев бромид. При предпочитано количество от 4 до 6 mg инхалационен прах на капсула се съдържат между 1.9 и 57.8 pg, предпочитано между 3.9 и 46.2 pg, особено предпочитано между 7.7 и 28.9 pg г, тиотропиев бромид на капсула. Едно съдържание от например w
21.7 pg тиотропиев бромид съответства при това на съдържание от 22.5 pg тиотропиев бромид-монохидрат.
Следователно капсули с количество на пълнежа от 3 до 10 mg инхалационен прах съдържат предпочитано между 1.5 и 100 pg тиотропиев бромид-монохидрат. При предпочитано количество на пълнежа от 4 до 6 mg инхалационен прах на капсула се съдържат между 2 и 60 pg, за предпочитане между 4 и 48 pg, особено предпочитано между 8 и 30 pg тиотропиев бромид-монохидрат на капсула.
В следващите примери се описва възможен начин за * осъществяване на метода съгласно изобретението с примера на прахова смес съдържаща тиотропиев бромид-монохидрат. Директната преносимост на този разяснен с пример метод за получаване на инхалационни прахове, които съдържат едно или повече от по-горе посочените активни вещества, е очевидна за специалиста. Съответно следващите примери служат изключително за по-подробно разясняване на настоящото изобретение без да ограничават рамките на изобретението върху примерно описаните форми на изпълнение.
·· ···· ····
Изходни материали
В следващите примери като по-грубо помощно вещество се използва лактоза-монохидрат (200 М). Той може да се получи от например фирмата DMV International, 5460 Veghel/NL под наименование на продукта фарматоза 200М.
В следващите примери като по-фино помощно вещество се използва лактоза-монохидрат (5μ). Той може да се получи чрез достъпни методи (микронизиране) от лактоза-монохидрат 200М. Лактоза-монохидратът 200М може да се получи например от фирма DMV International, 5460 Veghel/NL под наименование на продукта фарматоза 200М.
Получаване на тиотропиев бромид-монохидрат
В подходящ реакционен съд в 25.7 kg вода се поставят 15.0 kg тиотропиев бромид, който може да се получи по описанието в ЕР 418 716 А1. Сместа се загрява до 80-90 °C и при тази температура се бърка дотогава, докато се получи бистър разтвор. Активен въглен (0.8 kg) водно-влажен се разбърква в 4.4 kg вода, тази смес се прибавя към съдържащия тиотропиев бромид разтвор и се промива с 4.3 kg вода. Така получената смес се разбърква най-малко 15 min при 80-90 °C и след това се филтрува през загрят филтър в предварително загрят до 70 °C температура на кожуха апарат. Филтърът се промива с 8.6 kg вода. Апаратната единица се охлажда с по 35 °C на 20 min до температура от 20-25 °C. По-нататък апаратът се охлажда със студена вода до 10-15 °C и се извършва кристализацията чрез следващо най-малко едночасово разбъркване. Кристализатът се изолира чрез нутчизсушител, изолираната кристална каша се промива с 9 I студена вода (10-15 °C) и студен ацетон (10-15 °C). Получените ···<
• · · · · · • · · · · · кристали се изсушават при 25 °C в продължение на 2 часа в поток от азот.
Добив: 13.4 kg тиотропиев бромид-монохидрат (86% от теоретичния)
Така полученият кристален тиотропиев бромидмонохидрат се микронизира по известни методи, за да се получи активно вещество под формата на средно големи частици, които съответстват на спецификациите съгласно изобретението.
В смисъла на настоящото изобретение под средна големина на частиците се разбира стойността в pm, която притежават 50% от частиците с по-малка или еднаква големина в разпределението на обема в сравнение със зададената стойност. За определянето на сумарното разпределение на големината на частиците като измервателен метод се използва лазерна дифракция/сухо диспергиране.
По-долу се описва как може да се извърши определянето на средната големина на частиците на различните съставни части на препарата съгласно изобретението.
А) Определяне големината на частиците на фина лактоза
Измервателен уред и настройка:
Обслужването на уредите се извършва в съгласие с упътванията за работа на производителя, измервателен уред: HELOS Laser-Beugungs-Spectrometer, (Sympa Tec) (лазерен дифракционен спектрометър) диспергираща единица: RODOS сух диспергатор с всмукваща фуния (Sympa Tec) количество на пробата: от 100 mg нагоре подаване на продукта: люлеещ се улей Vibri, Fa. Sympatec честота на люлеещия се улей: 40 до 100% нарастваща
• · · · • · · ·
продължителност на подаването: 1 до 15 sec (в случая на 100 mg) фокусно разстояние: 100 mm (диапазон 0.9 - 175 pm) време на измерването: са. 15 sec (в случая на 100 mg) време на цикъла: 20 msec старт/стоп при: 1% на канал 28 диспергиращ газ: въздух под налягане налягане: 3 bar подналягане: максимално изчислителен модус: HRLD
Подготвяне на пробата/подаване на продукта: Най-малко 100 mg контролна субстанция се претеглят върху отделен лист. С друг отделен лист се счукват всички поголеми агломерати. След това прахът, фино разпределен, се насипва върху предната половина на люлеещия се улей (от разстояние са. 1 cm от предния ръб). След старта на измерването честотата на люлеещия се улей се вариира от са. 40 до 100% (в края на измерването). Времето, за което се подава цялата проба, е 10 до 15 sec.
В) Определяне големината на частиците на тиотропиев бромид-монохидрат, микронизиран:
Измервателен уред и настройка:
Обслужването на уредите се извършва в съгласие с упътванията за работа на производителя, измервателен уред: Laser-Beugungs-Spectrometer (HELOS), Sympatec, лазерен дифракционен спектрометър) диспергираща единица: сух диспергатор RODOS с всмукваща фуния, Sympatec количество на пробата: 50 mg - 400 mg подаване на продукта: люлеещ се улей Vibri, Fa. Sympatec • · · · · ·
честота на люлеещия се улей: 40 до 100% нарастваща продължителност на подаването: 15 до 25 sec (в случая на 200 mg) фокусно разстояние: 100 mm (диапазон: 0.9 - 175 pm) време на измерването: са. 15 sec (в случая на 200 mg) време на цикъла: 20 msec старт/стоп при: 1% на канал 28 диспергиращ газ: въздух под налягане налягане: 3 bar подналягане: максимално изчислителен модус: HRLD
Подготовка на пробата/подаване на продукта:
Са. 200 mg контролна субстанция се претеглят върху отделен лист. С друг отделен лист се счукват всички по-големи агломерати. След това прахът, фино разпределен, се посипва върху предната половина на люлеещея се улей (от разстояние са. 1 cm от предния ръб). След старта на измерването честотата на люлеещия се улей се вариира от са. 40 до 100% (в края на измерването). Подаването на пробата трябва да става по възможност непрекъснато. Количеството продукт обаче не трябва да бъде твърде голямо, за да се получи достатъчно диспергиране. Времето, за което се подава цялата проба, за 200 mg е например са. 15 до 25 sec.
С) Определяне големината на частиците на лактоза 200М:
Измервателен уред и настройка:
Обслужването на уредите се извършва в съгласие с упътванията за работа на производителя.
измервателен уред: Laser-Beugungs-Spectrometer (HELOS), Sympatec (лазерен дифракционен спектрометър)
диспергираща единица: сух диспергатор RODOS с всмукваща фуния, Sympatec количество на пробата: 500 mg подаване на пробата: люлеещ се улей тип Vibri, Sympatec честота на вибрационния улей: 18 до 100% нарастваща фокусно разстояние (1): 200 mm (диапазон: 1.8 - 350 pm) фокусно разстояние (2): 500 mm (диапазон: 4.5 - 875 pm) време на измерването: 10 sec време на цикъла: 10 msec стоп/старт при: 1% на канал 19 налягане: 3 bar подналягане: максимално изчислителен модус: HRLD
Приготвяне на пробата/подаване на продукта: Са. 500 mg контролна субстанция се претеглят върху отделен лист. С друг отделен лист се счукват всички по-големи агломерати. Прахът се насипва във фунията на вибрационния улей. Нагласява се разстояние от 1.2 до 1.4 mm между вибрационния улей и фунията. След старта на измерването нагласяването на амплитудата на люлеещия се улей се увеличава от 0 на 40% докато се получи непрекъснат поток на продукта. След това се редуцира до амплитуда от са. 18%. Към края на измерването амплитудата се повишава до 100%.
Апаратура
За получаването на инхалационни прахове съгласно изобретението могат да намерят приложение например следващите машини и уреди:
Смесител ни резервоари съответно прахови смесители: Rhoenradmischer 200 L, Тур: DFW80N-4, производител: фирма Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
• · · · · · • · · ·
Гранулатор със сито: Quadro Comil, Тур: 197-S, производител: фирма Joisten & Kettenbaum, D-51429 BergischGladbach.
Пример 1:
Извършването на описаната по-долу стъпка 1.1 за получаването на смес от помощни вещества също може да отпадне в зависимост от избора на активно вещество. Ако се цели прахова смес, която освен активно вещество съдържа само помощно вещество с еднородно по-грубо разпределение на големината на частиците, може да се процедира директно съгласно стъпка 1.2.
1.1. Смес от помощни вещества:
Като по-груба компонента помощно вещество се използват 31.82 kg лактоза-монохидрат за инхалационни цели (200М). Като по-фина компонента помощно вещество се използват 1.68 kg лактоза-монохидрат (pm). В така получените
33.5 kg смес на помощни вещества частта на по-фината компонента е 5%.
През подходящ гранулатор със сито с големина на дупките от 0.5 mm се подават в подходящ смесител са. 0.8 до
1.2 kg лактоза-монохидрат за инхалационни цели (200М). След това се пресяват редуващо се на слоеве лактоза-монохидрат (5 pm) на порции от са. 0.05 до 0.07 kg и лактоза-монохидрат за инхалационни цели (200М) на порции от 0.8 до 1.2 kg. Лактоза-монохидрат за инхалационни цели (200М) и лактозамонохидрат (5 pm) се подават на 31 съответно 30 слоя (толеранс: +- 6 слоя).
·· · ·· ···· • · · · · ·· rn« · · · · ·· ·· · · · · ··· ·· • ·· ···· ···· ···· ·· · · ·· · · ··
Пресятите съставни части най-накрая се смесват със смесител работещ на принципа на свободното падане на сместа.
1.2. Съдържаща активно вещество прахова смес:
За получаването на крайната смес се използват 32.87 kg от сместа от помощни вещества (1.1) и 0.13 kg микронизиран тиотропиев бромид-монохидрат. В получените от тях 33.0 kg инхалационен прах съдържанието на активно вещество е 0.4%.
През подходящ гранулатор със сито с големина на дупките от 0.5 mm се подават в подходящ смесител са. 1.1 до
1.7 kg смес от помощни вещества (1.1). След това редуващо се и на слоеве се пресяват тиотропиев бромид-монохидрат на порции от са. 0.003 kg и смес от помощни вещества (1.1) на порции от са. 0.6 до 0.8 kg. Подаването на сместа от помощни вещества се извършва на 46 съответно 45 слоя (толеранс: +- 9 слоя).
Най-накрая пресятите съставни части се смесват в смесител работещ на принципа на свободното падане на сместа (смесване: 900 оборота). Крайната смес се пресява още два пъти през гранулатор със сито и на края пак се смесва (смесване: 900 оборота).
Пример 2:
С получената съгласно пример 1 смес се получават инхалационни капсули (инхалети) със следния състав:
тиотропиев бромид-монохидрат 0.0225mg лактоза-монохидрат (200М) 5.2025mg лактоза-монохидрат(5 pm) 0.2750mg капсула от твърд желатин 49.0 mg общо 54.5 mg
Η • · · · · · • · · ·
Пример 3:
Инхалационна капсула със състав:
тиотропиев бромид-монохидрат 0.0225mg лактоза-монохидрат (200М) 4.9275mg лактоза-монохидрат (5 pm) 0.5500mg капсула от твърд желатин 49.0mg общо 54.5mg
Необходимият за получаването на капсулата инхалационен прах бе получен по аналогия с пример 1.
Пример 4:
Инхалационна капсула със състав:
тиотропиев бромид-монохидрат 0.0225mg лактоза-монохидрат (200М) 5.2025mg лактоза-монохидрат (5 pm) 0.2750mg капсула от полиетилен 100.0mg общо 105.50mg
Необходимият за получаването на капсулата инхалационен прах бе получен по аналогия с пример 1.

Claims (9)

1. Метод за получаването на инхалационни прахове, характеризиращ се с това, че N + m еднакво големи порции от една субстанция с по-голямо разпределение на частиците (помощно вещество) и N еднакво големи порции от една субстанция с по-малко разпределение на големината на частиците (активно вещество) редуващо се и на слоеве се пресяват в подходящ смесителен съд и след пълното подаване на 2N + m слоя от двете компоненти се смесват чрез подходящ смесител, при което най-напред се извършва подаване на порция субстанция с по-груба големина на частиците, при което N е цяло число > 0, за предпочитане > 5 и при което m е числото 0 или 1.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че подаването на слоеве на отделните фракции се извърщва през подходяща пресяваща установка.
3. Метод съгласно една от претенциите 1 или 2, характеризиращ се с това, че m е равно на числото 1.
4. Метод съгласно една от претенциите 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че се получават инхалационни прахове съдържащи по-малко от 5%, за предпочитане помалко от 2% активно вещество.
5. Метод съгласно една от претенциите 1 до 4, характеризиращ се с това, че използваното активно вещество има големина на частиците от 0.5 до 10 pm, за предпочитане ОТ 1 ДО 6 μΠΊ.
6. Метод съгласно една от претенциите 1 до 5, характеризиращ се с това, че използваното помощно вещество има големина на частиците от 10 до 100 pm, за предпочитане от 15 до 80 pm.
β · · · · · • · * • · · • · · · • · · ·
4 4 4 4 ····
7. Метод съгласно една от претенциите 1 до 5, характеризиращ се с това, че помощното вещество се състои от смес от по-грубо помощно вещество със средна големина на частиците от 15 до 80 pm и по-фино помощно вещество със средна големина на частиците от 1 до 9 pm, при което частта на по-финото помощно вещество може да бъде 1 до 20% от общото количество помощно вещество.
8. Метод съгласно една от претенциите 1 до 7, характеризиращ се с това, че като активно вещество се съдържат едно или повече съединения избрани от групата състояща се от бетамиметици, антихолинергици, кортикостероиди и допаминагонисти.
9. Инхалационни прахове получавани по метод съгласно една от претенциите 1 до 8.
BG107673A 2000-10-12 2003-03-26 Метод за получаване на прахообразни препарати Active BG66194B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
DE2001138022 DE10138022A1 (de) 2001-08-10 2001-08-10 Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) 2000-10-12 2001-10-09 Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107673A true BG107673A (bg) 2003-11-28
BG66194B1 BG66194B1 (bg) 2012-01-31

Family

ID=26007343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107673A Active BG66194B1 (bg) 2000-10-12 2003-03-26 Метод за получаване на прахообразни препарати

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6585959B2 (bg)
EP (1) EP1326585B2 (bg)
JP (2) JP4986369B2 (bg)
KR (1) KR100849837B1 (bg)
CN (1) CN1269470C (bg)
AR (1) AR034166A1 (bg)
AT (1) ATE319422T1 (bg)
AU (2) AU2002218220B2 (bg)
BG (1) BG66194B1 (bg)
BR (1) BR0114316A (bg)
CA (1) CA2425005C (bg)
CY (1) CY1105037T1 (bg)
CZ (1) CZ300022B6 (bg)
DE (1) DE50109178D1 (bg)
DK (1) DK1326585T4 (bg)
EA (1) EA004689B1 (bg)
EE (1) EE05146B1 (bg)
EG (1) EG24478A (bg)
ES (1) ES2259046T5 (bg)
HK (1) HK1060522A1 (bg)
HR (1) HRP20030277B1 (bg)
HU (1) HU229512B1 (bg)
IL (2) IL154919A0 (bg)
ME (1) ME02762B (bg)
MX (1) MXPA03003219A (bg)
MY (1) MY155912A (bg)
NO (1) NO333719B1 (bg)
NZ (1) NZ525781A (bg)
PE (1) PE20020424A1 (bg)
PL (1) PL204733B1 (bg)
PT (1) PT1326585E (bg)
RS (1) RS50495B (bg)
SA (1) SA01220518B1 (bg)
SI (1) SI1326585T2 (bg)
SK (1) SK285841B6 (bg)
TW (1) TWI283180B (bg)
UA (1) UA75375C2 (bg)
UY (1) UY26960A1 (bg)
WO (1) WO2002030390A2 (bg)
ZA (1) ZA200301349B (bg)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02005666A (es) * 2000-10-12 2002-11-29 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio.
US6443152B1 (en) * 2001-01-12 2002-09-03 Becton Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device
JP2004538267A (ja) * 2001-05-25 2004-12-24 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのドーパミンｄ２−受容体アゴニスト及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
JP2005526103A (ja) * 2002-04-04 2005-09-02 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 吸入に適した粉末製剤
EA007377B1 (ru) * 2002-08-21 2006-10-27 Нортон Хелткэа Лтд. Композиции для ингаляции
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
JP4744876B2 (ja) * 2002-08-21 2011-08-10 ノートン・ヘルスケアー リミテッド 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
WO2005020963A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Ivax Corporation Process for preparing a medicament
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
KR20060102561A (ko) 2003-11-03 2006-09-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 티오트로피움염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 제형
CA2544348A1 (en) 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
EP1691783B1 (en) * 2003-12-03 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
JP5156397B2 (ja) 2005-02-10 2013-03-06 グラクソ グループ リミテッド 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤
GB0507835D0 (en) * 2005-04-18 2005-05-25 Solexa Ltd Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide
PT1881980E (pt) 2005-05-02 2012-12-06 Boehringer Ingelheim Int Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
ES2569359T3 (es) 2007-07-06 2016-05-10 Vectura Delivery Devices Limited Inhalador
RU2479587C2 (ru) * 2007-07-27 2013-04-20 Карджилл, Инкорпорейтед Микронизация полиолов
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP4166107A1 (en) 2008-05-09 2023-04-19 Nuvaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
CN103145766B (zh) * 2008-07-24 2015-02-11 乔治洛德方法研究和开发液化空气有限公司 用于沉积含过渡金属的膜的杂配型环戊二烯基过渡金属前体
TWI491416B (zh) * 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
EP4193948A1 (en) 2009-10-27 2023-06-14 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
US9149328B2 (en) 2009-11-11 2015-10-06 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
EP2575786B1 (en) 2010-06-03 2017-11-15 Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
WO2016005443A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A process for the preparation of formulations for inhalation
PT3175842T (pt) * 2015-12-03 2020-03-04 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Processo de mistura de pó seco
WO2020013793A2 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising dopamine agonists
WO2022146255A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
BE891013A (fr) † 1980-11-05 1982-05-05 Fisons Ltd Compositions pharmaceutique
JPS60150823A (ja) * 1984-01-17 1985-08-08 Satake Eng Co Ltd 穀物混合装置
JPH0439388A (ja) * 1990-06-04 1992-02-10 Teijin Ltd 土砂と繊維状物との混合方法
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06198156A (ja) * 1993-01-06 1994-07-19 Nagasaki Pref Gov 噴霧積層混合器
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
ES2192866T3 (es) 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2425005C (en) 2008-08-05
DK1326585T4 (da) 2011-01-10
NO20031692L (no) 2003-06-06
ES2259046T5 (es) 2011-02-28
PT1326585E (pt) 2006-05-31
NZ525781A (en) 2004-11-26
EP1326585B1 (de) 2006-03-08
BR0114316A (pt) 2003-08-26
MY155912A (en) 2015-12-15
JP2004510806A (ja) 2004-04-08
CZ300022B6 (cs) 2009-01-14
CA2425005A1 (en) 2003-04-04
EE05146B1 (et) 2009-04-15
ES2259046T3 (es) 2006-09-16
HRP20030277A2 (en) 2005-02-28
AU1822002A (en) 2002-04-22
KR20030051706A (ko) 2003-06-25
UA75375C2 (en) 2006-04-17
HUP0301268A2 (hu) 2003-10-28
TWI283180B (en) 2007-07-01
AR034166A1 (es) 2004-02-04
KR100849837B1 (ko) 2008-08-01
AU2002218220B2 (en) 2006-06-15
ATE319422T1 (de) 2006-03-15
RS50495B (sr) 2010-03-02
UY26960A1 (es) 2002-06-20
EA004689B1 (ru) 2004-06-24
SI1326585T2 (sl) 2011-01-31
CY1105037T1 (el) 2010-03-03
US6585959B2 (en) 2003-07-01
NO20031692D0 (no) 2003-04-11
BG66194B1 (bg) 2012-01-31
EP1326585A2 (de) 2003-07-16
JP4986369B2 (ja) 2012-07-25
CN1269470C (zh) 2006-08-16
EP1326585B2 (de) 2010-09-29
SK4372003A3 (en) 2003-07-01
PE20020424A1 (es) 2002-07-02
SA01220518B1 (ar) 2006-12-10
HU229512B1 (en) 2014-01-28
EE200300170A (et) 2003-06-16
MEP42708A (en) 2011-02-10
SK285841B6 (sk) 2007-09-06
ZA200301349B (en) 2004-06-30
DE50109178D1 (de) 2006-05-04
EG24478A (en) 2009-08-03
CN1469733A (zh) 2004-01-21
USRE38912E1 (en) 2005-12-06
JP2009197025A (ja) 2009-09-03
PL204733B1 (pl) 2010-02-26
PL362511A1 (en) 2004-11-02
IL154919A (en) 2011-01-31
US20020106332A1 (en) 2002-08-08
EA200300429A1 (ru) 2003-10-30
HK1060522A1 (en) 2004-08-13
SI1326585T1 (sl) 2006-06-30
NO333719B1 (no) 2013-09-02
ME02762B (me) 2011-05-10
WO2002030390A2 (de) 2002-04-18
YU27403A (sh) 2006-03-03
IL154919A0 (en) 2003-10-31
WO2002030390A3 (de) 2002-06-27
DK1326585T3 (da) 2006-05-22
HUP0301268A3 (en) 2005-05-30
MXPA03003219A (es) 2004-12-03
HRP20030277B1 (en) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100849837B1 (ko) 분말 제형의 제조방법 및 당해 방법으로 수득한 흡입 가능한 분말
US20070231272A1 (en) Process for Preparing Inhalable Powders
US6905239B2 (en) Sprinkling method for preparing powder formulations
DE10138022A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen