EA004689B1 - Способ получения порошковых композиций - Google Patents
Способ получения порошковых композиций Download PDFInfo
- Publication number
- EA004689B1 EA004689B1 EA200300429A EA200300429A EA004689B1 EA 004689 B1 EA004689 B1 EA 004689B1 EA 200300429 A EA200300429 A EA 200300429A EA 200300429 A EA200300429 A EA 200300429A EA 004689 B1 EA004689 B1 EA 004689B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- substance
- particle size
- inhalation
- process according
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 70
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 18
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 10
- -1 pyrbuterol Chemical compound 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 6
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 4
- RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(methylsulfonylmethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CS(C)(=O)=O)=C1 RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 3
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 3
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229950007862 sulfonterol Drugs 0.000 description 3
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 3
- MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)(C)CCN2C3=CC=CC=C3N=C2)=CC=C1O MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-cyano-6-fluorophenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(F)C=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1C#N FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073020 nitrol Drugs 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
В изобретении описан новый способ получения порошковых композиций для ингаляции.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения порошковых композиций для ингаляции.
Предпосылки создания изобретения
При лечении большого числа заболеваний и прежде всего при лечении заболеваний дыхательных путей хорошо зарекомендовал себя ингаляционный метод введения действующего вещества. Наряду с ингаляцией терапевтически активных соединений, выпускаемых в форме дозированных аэрозолей и растворов для ингаляции, особое значение имеет применение содержащих действующее вещество порошков для ингаляции.
При применении действующих веществ, обладающих особо высокой активностью, для достижения требуемого терапевтического эффекта разовая доза должна содержать действующее вещество лишь в небольшом количестве. В подобных случаях для получения ингаляционного порошка входящее в его состав действующее вещество необходимо разбавлять пригодными для этой цели вспомогательными веществами. Свойства порошка для ингаляции изза высокого содержания в нем вспомогательного вещества в значительной степени зависят от выбора соответствующего вспомогательного вещества.
В технологии приготовления смесей порошков обычно используются методы смешения, основанные на разбавлении одного компонента смеси другим компонентом. При этом сначала в соответствующий смеситель загружают все предусмотренное количество действующего вещества, после чего к нему добавляют вспомогательное вещество, например в пропорции 1:1, 1:2 или 1:4, и перемешивают. К полученной таким путем смеси затем добавляют следующую порцию вспомогательного вещества в сопоставимой пропорции и вновь перемешивают. Подобную операцию обычно циклически повторяют до примешивания всего предусмотренного рецептурой количества вспомогательного вещества. Один из недостатков, присущих подобной технологии, состоит в возникновении при определенных условиях проблем, связанных с неоднородностью смеси порошков. Такие проблемы возникают прежде всего при приготовлении смесей, в которых гранулометрический состав одного из ее компонентов существенно отличается от гранулометрического состава другого компонента. Наиболее явно подобная неоднородность проявляется у смесей порошков, в которых (смесях) на долю вещества с меньшей крупностью частиц, обычно действующего вещества, приходится лишь крайне малая часть от всего количества порошка.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения порошков для ингаляции с высокой степенью гомогенности с точки зрения равномерности распределения в таких порошках их компонентов.
Подробное описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше задачу удается решить с помощью способа, при осуществлении которого вещество, представленное в виде частиц меньшей крупности, наслаивают методом послойного смешения на вещество, представленное в виде частиц большей крупности.
В соответствии с этим предлагаемый в изобретении способ получения порошков для ингаляции отличается тем, что Ν+т примерно равных порций вещества, представленного в виде частиц большей крупности, и Ν равных порций вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, поочередно послойно подают в соответствующий смесительный резервуар и по завершении такой подачи 2N+т слоев обоих компонентов перемешивают с помощью соответствующего смесителя или мешалки, при этом первой в смесительный резервуар подают порцию вещества с большей крупностью частиц, причем Ν представляет собой целое число больше 0, предпочтительно больше 5, а т представляет собой число 0 или 1.
Послойную подачу отдельных фракций предпочтительно осуществлять через соответствующее просеивающее устройство или грохот. По завершении процесса смешения всю полученную смесь порошков можно при необходимости дополнительно подвергать грохочению или просеиванию в одну или несколько стадий. Очевидно, что в предлагаемом в изобретении способе величина Ν зависит помимо прочего от общего количества получаемой смеси порошков. При получении смеси порошков меньшими партиями требуемого эффекта, а именно, высокой степени гомогенности смеси порошков с точки зрения равномерности распределения в ней ее компонентов, удается достичь уже при меньшем значении Ν. В принципе же согласно изобретению предпочтительно, чтобы значение Ν составляло по меньшей мере 10 или более, наиболее предпочтительно 20 или более, особенно предпочтительно 30 или более. В целом, чем больше значение Ν и тем самым чем больше общее количество слоев, образованных фракциями порошков с различной крупностью частиц, тем выше степень гомогенности полученной смеси порошков с точки зрения распределения в ней ее компонентов.
Число т согласно предлагаемому в изобретении способу может иметь значение 0 или 1. Если т равно 0, то последней фракцией, подаваемой послойно в соответствующий смеситель, предпочтительно просеиванием или грохочением, является последняя порция вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности. И наоборот, если т равно 1, то последней фракцией, подаваемой послойно в соответст вующий смеситель, предпочтительно просеиванием или грохочением, является последняя порция вещества, представленного в виде частиц большей крупности. Последний вариант следует рассматривать как более предпочтительный, поскольку при т, равном 1, при подаче в смеситель последней порции вещества с частицами большей крупности, т.е. вспомогательного вещества, оно может захватывать возможно еще присутствующие в грохоте остатки последней фракции вещества с частицами меньшей крупности и тем самым принудительно проталкивать такие частицы в смеситель.
Согласно настоящему изобретению веществом с меньшей крупностью частиц, которое представлено в виде порошка тонкого помола и на долю которого приходится лишь крайне малая часть от общей массы полученной порошковой композиции, является, если не указано иное, действующее вещество. Соответственно веществом с большей крупностью частиц, которое представлено в виде порошка крупного помола и на долю которого приходится преобладающая часть от общей массы полученной порошковой композиции, согласно настоящему изобретению является, если не указано иное, вспомогательное вещество.
В настоящем изобретении предлагается прежде всего способ получения порошков для ингаляции, содержащих менее 5%, предпочтительно менее 2%, наиболее предпочтительно менее 1%, действующего вещества в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Согласно изобретению предпочтительным является способ получения порошков для ингаляции, содержащих от 0,04 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,64%, наиболее предпочтительно от 0,16 до 0,4% действующего вещества в смеси с физиологически приемлемым (безвредным) вспомогательным веществом.
Средняя крупность частиц используемого действующего вещества составляет согласно изобретению от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Средняя крупность частиц вспомогательного вещества, используемого при осуществлении предлагаемого в изобретении способа, предпочтительно составляет от 10 до 100 мкм, более предпочтительно от 15 до 80 мкм, наиболее предпочтительно от 17 до 50 мкм. Наиболее предпочтительным является согласно изобретению способ получения порошков для ингаляции, в которых средняя крупность частиц входящего в их состав вспомогательного вещества составляет от 20 до 30 мкм. Оба компонента смеси предпочтительно подавать в смеситель через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм.
Первой в смеситель предпочтительно загружать первую из Ν+т порций вспомогательного вещества и лишь затем подавать в него первую из Ν порций действующего вещества. Несмотря на то, что согласно предлагаемому в изобретении способу каждый из отдельных компонентов обычно подают в смеситель примерно равными порциями, тем не менее при определенных условиях может оказаться предпочтительным, чтобы первая из Ν+т порций вспомогательного вещества, загружаемого в смеситель первым, имела больший объем по сравнению с последующими его порциями, подаваемыми в смеситель. Оба компонента смеси предпочтительно подавать в смеситель через грохот попеременно и послойно более чем 20, предпочтительно более чем 25, особенно предпочтительно более чем 30 слоями. Так, например, для получения партии готового порошка общей массой 30-35 кг с содержанием действующего вещества, например, 0,3-0,5% с применением традиционного вспомогательного вещества количество слоев каждого из обоих компонентов, подаваемых в смеситель просеиванием или грохочением, может составлять примерно по 30-60 слоев (Ν = 30-60). Ограничение максимального количества слоев указанным верхним пределом, равным 60 слоям, обусловлено лишь технико-экономическими причинами. Фактически же объем настоящего изобретения не ограничивается каким-либо конкретным максимально допустимым количеством слоев того или иного компонента смеси. Для специалистов в данной области очевидно, что для достижения требуемого эффекта, состоящего в получении смеси порошков с максимально высокой гомогенностью, Ν при осуществлении предлагаемого в изобретении способа может быть и больше 60.
В качестве вспомогательного вещества при необходимости можно также использовать смесь из вспомогательного вещества, представленного в виде более крупных частиц со средней крупностью от 15 до 80 мкм, и вспомогательного вещества, представленного в виде более мелких частиц со средней крупностью от 1 до 9 мкм, при этом на долю вспомогательного вещества, представленного в виде более мелких частиц, может приходиться от 1 до 20% от всего количества вспомогательного вещества. Если получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции содержат вспомогательное вещество в виде смеси фракций, одна из которых представлена в виде частиц большей крупности, а другая - в виде частиц меньшей крупности, то согласно изобретению предпочтительно получать такие порошки для ингаляции, в которых средний размер частиц вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, составляет от 17 до 50 мкм, наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкм, а средний размер частиц вспомога тельного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, составляет от 2 до 8 мкм, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мкм. При этом под средним размером, соответственно средней крупностью частиц в контексте настоящего изобретения подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности измеряли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. При использовании смеси вспомогательных веществ, одно из которых представлено в виде компонента с частицами большей крупности, а другое - в виде компонента с частицами меньшей крупности, предлагаемым в изобретении способом предпочтительно получать порошки для ингаляции, в которых на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, приходится от 3 до 15%, наиболее предпочтительно от 5 до 10%, от общего количества смеси вспомогательных веществ.
В контексте настоящего изобретения указанные в процентах данные представляют собой во всех случаях массовые проценты (мас.%).
Если в качестве вспомогательного вещества предполагается использовать одну из описанных выше смесей, состоящую из вспомогательного вещества с частицами большей крупности и вспомогательного вещества с частицами меньшей крупности, то такую смесь вспомогательных веществ согласно изобретению также целесообразно получать предлагаемым в нем способом из N примерно равных порций фракции вспомогательного вещества с частицами меньшей крупности и Ν+т примерно равных порций фракции вспомогательного вещества с частицами большей крупности. В этом случае рекомендуется сначала приготавливать указанную выше смесь вспомогательных веществ из их различных вышеописанных фракций и лишь затем получать из этой смеси предлагаемым в изобретении способом окончательную смесь с действующим веществом.
Смесь вспомогательных веществ можно получать с применением предлагаемого в изобретении способа, например, следующим путем. Оба компонента, соответственно обе фракции смеси, предпочтительно подавать в смеситель через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Первой в смеситель предпочтительно загружать первую из Ν+т порций той фракции вспомогательного вещества, которая представлена в виде частиц большей крупности, а затем подавать в него первую из N порций другой фракции вспомогательного вещества, которая представлена в виде частиц меньшей крупности действующего вещества. Оба указанных компонента, соответственно обе указанные фракции подают в смеситель попеременно путем их просеивания и на слаивания один на другой, соответственно одна на другую.
После приготовления смеси вспомогательных веществ из нее и требуемого действующего вещества с применением предлагаемого в изобретении способа получают порошок для ингаляции. При этом оба его компонента предпочтительно подавать в смеситель через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм.
Первой в смеситель предпочтительно загружать первую из Ν+т порций смеси вспомогательного вещества и лишь затем подавать в него первую из N порций действующего вещества. Оба компонента предпочтительно подавать в смеситель через грохот попеременно и послойно более чем 20, предпочтительно более чем 25, особенно предпочтительно более чем 30 слоями. Так, например, для получения партии готового порошка общей массой 30-35 кг с содержанием действующего вещества, например, 0,3-0,5% с применением традиционного вспомогательного вещества количество слоев каждого из обоих компонентов, подаваемых в смеситель просеиванием или грохочением, может составлять примерно по 30-60 слоев (Ν = 30-60). Для специалистов в данной области очевидно, что для достижения требуемого эффекта, состоящего в получении смеси порошков с максимально высокой гомогенностью, N при осуществлении предлагаемого в изобретении способа может быть и больше 60.
В состав получаемых предлагаемым в изобретении способом порошков для ингаляции в принципе могут входить все те действующие вещества, введение которых путем ингаляции представляется целесообразным с терапевтической точки зрения. Предпочтительно при этом применять действующие вещества, выбранные, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды и агонисты допамина.
В качестве бета-миметиков при этом предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, мабутерол,
4- гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)про- пил] сульфонил } этил] амино } этил]-2(3 Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол, 1 - [2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-ил] -2-[3 -(4-Ы,№диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-
5- гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-[3(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,
Ί
1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино] этанол, 1 - [2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-
1.4- бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифе- нил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей и гидратов. В качестве бетамиметиков более предпочтительно применять действующие вещества, выбранные из группы, включающей фенотерол, формотерол, салметерол, мабутерол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил |-2-|3-(4-Ν.Νдиметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1 - [2Н-5 -гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2пропиламино] этанол, 1 - [2Н-5-гидрокси-3 -оксо-4Н-
1.4- бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-
1.2.4- триазол-3 -ил]-2-метил-2-бутиламино }этанол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Среди указанных выше бета-миметиков особенно предпочтительными являются соединения формотерол и салметерол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Согласно изобретению предпочтительными кислотно-аддитивными солями бета-миметиков являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат и ксинафоат. В случае салметерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и ксинафоат, из которых наиболее предпочтительны сульфаты и ксинафоаты. Согласно изобретению, особенно предпочтительны салметеролх1/2+Н28О4 и ксинафоат салметерола. В случае формотерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и фумарат, из которых наиболее предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Согласно изобретению, особенно предпочтителен фумарат формотерола.
В качестве антихолинергических средств при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать соли, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия и соли ипратропия, из которых наиболее предпочтительны при этом соли тиотропия и ипратропия. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы тиотропий, окситропий и ипратропий. Под применяемыми согласно настоящему изобретению солями подразумеваются соединения, которые помимо тиотропия, окситропия или ипратропия содержат в качестве противоиона (аниона) хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат. Согласно настоящему изобретению из числа всех солей указанных выше антихолинергических средств предпочтительны метансульфонат, хлорид, бромид или йодид, при этом особо предпочтительны метансульфонат или бромид. Наиболее важное значение придается согласно изобретению антихолинергическим средствам, выбранным из группы, включающей тиотропийбромид, окситропийбромид и ипратропийбромид. Наиболее предпочтительным при этом является тиотропийбромид. Вышеуказанные антихолинергические средства при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В случае тиотропийбромида особое значение в соответствии с изобретением имеет, например, моногидрат тиотропийбромида.
В контексте настоящего изобретения под кортикостероидами подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, Ον 215864, К8В 592, 8Т-126 и дексаметазон. Предпочтительные согласно настоящему изобретению кортикостероиды выбраны из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и дексаметазон, среди которых наиболее предпочтительны будесонид, флутиказон, мометазон и циклесонид, прежде всего будесонид и флутиказон. В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия кортикостероиды используется также только понятие стероиды. При упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также соли или производные, которые могут быть образованы из стероидов. В качестве примера подобных возможных солей или производных можно назвать натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. При определенных условиях кортикостероиды могут быть также представлены в виде их гидратов.
В контексте настоящего изобретения под агонистами допамина подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Предпочтительными для применения согласно настоящему изобретению агонистами допамина являются прамипексол, талипексол и виозан, из которых наиболее предпочтительным является прамипексол. Под указанными выше агонистами допамина в контексте настоящего изобретения подразумеваются также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и при определенных условиях их гидраты. Под физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями, которые могут быть образованы из вышеописанных агонистов допамина, подразумеваются, например, фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты.
Предлагаемый в изобретении способ получения предназначенных для ингаляции смесей порошков может использоваться для получения ингаляционных порошков, в состав которых входит одно или несколько вышеуказанных действующих веществ. Так, например, при необходимости получения ингаляционных порошков, фармацевтически активными компонентами которых являются два различных действующих вещества, такие порошки можно получать предлагаемым в изобретении способом, например, путем послойной и попеременной подачи просеиванием в смеситель Ν+т примерно равных порций вспомогательного вещества или смеси вспомогательных веществ, О примерно равных порций одного из действующих веществ и Р примерно равных порций другого действующего вещества. При этом количество порций Р и О каждого из индивидуальных действующих веществ можно, например, подбирать с таким расчетом, чтобы суммарное количество таких порций Р + О равнялось Ν. Если предлагаемым в изобретении способом предусматривается получать ингаляционные порошки, содержащие, например, два действующих вещества, то в этом случае в качестве примера возможной и одновременно предпочтительной комбинации действующих веществ следует назвать комбинацию одного из указанных выше антихолинергических средств с одним из указанных выше кортикостероидов или комбинацию одного из указанных выше антихолинергических средств с одним из указанных выше бета-миметиков.
В качестве примера физиологически совместимых вспомогательных веществ, которые могут применяться при осуществлении предлагаемого в изобретении способа, можно назвать моносахариды (например глюкозу или арабинозу), дисахариды (например лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например декстраны), многоатомные спирты (например сорбит, маннит, ксилит), соли (например хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси таких вспомогательных веществ между собой. Пред почтительно при осуществлении предлагаемого в изобретении способа использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы.
Ингаляционные порошки, которые можно получать способом по изобретению, характеризуются исключительно высокой степенью гомогенности с точки зрения равномерности распределения в них их компонентов. Этот показатель составляет <8%, предпочтительно <6%, наиболее предпочтительно <4%. Гомогенность получаемых предлагаемым в изобретении способом ингаляционных порошков, с точки зрения точности разовой дозировки, при определенных условиях составляет даже <3%, а в некоторых случаях <2%. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются порошки для ингаляции как таковые, получаемые предлагаемым в изобретении способом.
Получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции можно вводить, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например согласно И8 4570630) или с помощью других устройств (например согласно ΌΕ 3625685 А). Однако получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции предпочтительно помещать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в XV О 94/28958. Если получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы (с получением ингалеток), то каждую капсулу целесообразно заполнять порошком для ингаляции в количестве от 3 до 10 мг, предпочтительно от 4 до 6 мг, при этом указанные количества в существенной степени могут зависеть от конкретно выбранного для использования действующего вещества. При использовании в качестве действующего вещества тиотропийбромида содержание катиона тиотропия в капсулах при заполнении каждой из них порошком в указанных выше количествах составляет от 1,2 до 80 мкг. При предпочтительном для тиотропийбромида содержании порошка для ингаляции в одной капсуле, составляющем от 4 до 6 мг, содержание тиотропия в такой капсуле составляет от 1,6 до 48 мкг, предпочтительно от 3,2 до 38,4 мкг, наиболее предпочтительно от 6,4 до 24 мкг. При этом содержание тиотропия, составляющее, например, 18 мкг, соответствует содержанию тиотропийбромида, равному приблизительно 21,7 мкг.
В соответствии с этим капсулы с содержанием порошка для ингаляции от 3 до 10 мг согласно изобретению содержат предпочтительно от 1,4 до 96,3 мкг тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле, составляющем от 4 до 6 мг, количество тиотропийбромида в ней составляет от 1,9 до 57,8 мкг, предпочтительно от 3,9 до 46,2 мкг, наиболее предпочтительно от 7,7 до 28,9 мкг. При этом содержание, например, 21,7 мкг тиотропийбромида соответствует содержанию моногидрата тиотропийбромида, равному приблизительно 22,5 мкг.
Следовательно, капсулы с содержанием порошка для ингаляции от 3 до 10 мг содержат предпочтительно от 1,5 до 100 мкг моногидрата тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле, составляющем от 4 до 6 мг, количество моногидрата тиотропийбромида в ней составляет от 2 до 60 мкг, предпочтительно от 4 до 48 мкг, наиболее предпочтительно от 8 до 30 мкг.
В приведенных ниже примерах рассмотрен один из возможных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа на примере смеси порошков, содержащей моногидрат тиотропийбромида. Для специалистов в данной области очевидно, что эта рассмотренная на конкретном примере методика может непосредственно использоваться и для получения порошков для ингаляции, содержащих одно или несколько других действующих веществ из числа описанных выше. В соответствии с этим представленные ниже примеры, которые носят лишь иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения лежащих в основе настоящего изобретения принципов и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.
Исходные материалы
В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, используют моногидрат лактозы (200М). В качестве последнего можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой ΌΜν 1п1етпа1юпа1, 5460 Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием Рйагта1оке 200Μ.
В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, используют моногидрат лактозы (5 мкм). Последний можно получать по обычным методам (микронизацией) из моногидрата лактозы 200М. В качестве моногидрата лактозы 200М можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой ΌΜν 1п1етпаИопа1 5460, Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием РйаттаФке 200М.
Получение моногидрата тиотропийбромида
В реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида, который можно получать по методу, описанному в ЕР 418716
А1. Смесь нагревают до 80-90°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90°С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 3-5°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (1015°С) и холодным ацетоном (10-15°С). Полученные кристаллы сушат при 25°С в течение 2 ч в токе азота.
Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропий-бромида (86% от теории).
Полученный таким путем кристаллический моногидрат тиотропийбромида микронизируют по известным методам с получением действующего вещества в виде частиц, средняя крупность которых соответствует указанным в изобретении характеристикам.
В контексте настоящего изобретения под средней крупностью частиц подразумевается выраженное в мкм значение, при котором 50% частиц, крупность которых удовлетворяет некоторому объемному распределению, имеют меньший по сравнению с указанным значением или тот же размер. Суммарное распределение частиц по крупности определяют по методу дифракции лазерного излучения/сухого диспергирования.
Ниже описана методика определения средней крупности частиц различных компонентов предлагаемой в изобретении композиции.
А. Определение гранулометрического состава тонкодисперсной лактозы
Измерительная аппаратура и настроечные параметры
С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации.
| Измерительный прибор: | Спектрометр типа НЕЬО8 для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма 8утраТес) |
| Диспергатор: | Диспергатор типа К.ОЭО8 для сухого диспергирования с нутчфильтром (фирма 8утраТее) |
| Масса образца: | Начиная со 100 мг |
| Подача продукта: | Виброжелоб типа νίΒΓΪ (фирма 8утраТее) |
| Частота вибраций виброжелоба: | С возрастанием от 40 до 100% |
| Длительность подачи продукта: | 1-15 с (при массе образца 100 мг) |
| Фокусное расстояние: | 100 мм (диапазон измерений от 0,9 до 175 мкм) |
| Продолжительность измерений: | Примерно 15 с (при массе образца 100 мг) |
| Продолжительность цикла: | 20 мс |
| Пуск/останов при: | 1% на канале 28 |
| Диспергирующий газ: | сжатый воздух |
| Давление: | 3 бара |
| Разрежение: | Максимальное |
| Режим обработки: | НКЬЭ (дифракция лазерного излучения высокого разрешения) |
Подготовка образцов/подача продукта
По меньшей мере 100 мг анализируемого вещества насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномерным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (начиная с расстояния приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу процесса измерения). Продолжительность подачи всего образца составляет 10-15 с.
Б. Определение гранулометрического состава моногидрата тиотропийбромида, микронизированного
Измерительная аппаратура и настроечные параметры
С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации.
| Измерительный прибор: | Спектрометр типа НЕЬО8 для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма 8утраТес) |
| Диспергатор: | Диспергатор типа К.ОЭО8 для сухого диспергирования с нутч-фильтром (фирма 8утраТес) |
| Масса образца: | 50-400 мг |
| Подача продукта: | Виброжелоб типа У1Ьп (фирма 8утраТес) |
| Частота вибраций виброжелоба | С возрастанием от 40 до 100% |
| Длительность подачи продукта: | 15-25 с (при массе образца 200 мг) |
| Фокусное расстояние: | 100 мм (диапазон измерений от 0,9 до 175 мкм) |
| Продолжительность измерений: | Примерно 15с (при массе образца 200 мг) |
| Продолжительность цикла: | 20 мс |
| Пуск/останов при: | 1% на канале 28 |
| Диспергирующий газ: | Сжатый воздух |
| Давление: | 3 бара |
| Разрежение: | Максимальное |
| Режим обработки: | НКЪЭ |
ным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (начиная с расстояния приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу процесса измерения). Подача образца должна быть по возможности непрерывной. При этом, однако, масса продукта не должна быть слишком большой для достижения требуемой степени диспергирования. Продолжительность подачи всего образца при его массе 200 мг составляет, например, приблизительно 15-25 с.
В. Определение гранулометрического состава лактозы 200М
Измерительная аппаратура и настроечные параметры
С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации.
| Измерительный прибор: | Спектрометр типа НЕИО8 для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма 8утраТес) |
| Диспергатор: | Диспергатор типа К.ОЭО8 для сухого диспергирования с нутч-фильтром (фирма 8утраТес) |
| Масса образца: | 500 мг |
| Подача продукта: | Виброжелоб типа У1Ьп (фирма 8утраТес) |
| Частота вибраций виброжелоба: | С возрастанием от 18 до 100% |
| Фокусное расстояние (1): | 200 мм (диапазон измерений от 1,8 до 350 мкм) |
| Фокусное расстояние (2): | 500 мм (диапазон измерений от 4,5 до 875 мкм) |
| Продолжительность измерения/ продолжительность интервала между операциями: | 10 с |
| Продолжительность цикла: | 10 мс |
| Пуск/останов при: | 1% на канале 19 |
| Давление: | 3 бара |
| Разрежение: | Максимальное |
| Режим обработки: | НКЬЭ |
Подготовка образцов/подача продукта
Приблизительно 500 мг анализируемого вещества насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок переносят в нутч-фильтр виброжелоба. При этом устанавливают расстояние между нутч-фильтром и виброжелобом от 1,2 до 1,4 мм. После начала измерения амплитуду колебаний виброжелоба увеличивают с 0 до 40% до достижения непрерывности движения потока продукта. После этого амплитуду понижают приблизительно до 18%. В конце измерения амплитуду повышают до 100%.
Оборудование
Для получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно применять, например, следующее оборудование:
Подготовка образцов/подача продукта
По меньшей мере 200 мг анализируемого вещества насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномер15
Смеситель, соответственно смеситель для порошков: смеситель КЪбигабшЦсйег объемом 200 л, тип ΌΡ^80Ν-4, производитель: фирма ЕпдеРтапп. Ό-67059 Людвигсхафен.
Ситовый гранулятор: Онабго СотП. тип 197-8, производитель: фирма 1о151еп & КеИепЬаит, Ό-51429 Бергиш-Гладбах.
Пример 1.
Необходимость в проведении описанной ниже стадии 1.1 получения смеси вспомогательных веществ может также отпасть, что определяется выбором действующего вещества. Если предполагается получение смеси порошков, в состав которой помимо действующего вещества входит только вспомогательное вещество однородного гранулометрического состава, представленное в виде частиц большей крупности, то можно сразу же перейти к проведению стадии 1.2.
1.1. Смесь вспомогательных веществ
В качестве фракции вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, используют предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200М) в количестве 31,82 кг. В качестве фракции вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, используют моногидрат лактозы (5 мкм) в количестве 1,68 кг. В полученной из указанных компонентов смеси вспомогательных веществ в количестве 33,5 кг на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, приходится 5%.
В соответствующий смеситель вначале через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм загружают приблизительно от 0,8 до 1,2 кг предназначенного для ингаляции моногидрата лактозы (200М). После этого попеременно просеиванием через сито послойно подают моногидрат лактозы (5 мкм) порциями приблизительно от 0,05 до 0,07 кг и предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200М) порциями от 0,8 до 1,2 кг. Количество слоев, которыми подают предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200М) и моногидрат лактозы (5 мкм), составляет 31 и 32 соответственно (допуск: ±6 слоев).
Просеянные таким путем компоненты затем перемешивают в смесителе со свободным падением (перемешивание: 900 оборотов).
1.2. Содержащая действующее вещество смесь порошков
Для получения конечной смеси используют 32,87 кг смеси вспомогательных веществ (со стадии 1.1) и 0,13 кг микронизированного моногидрата тиотропийбромида. В полученном из указанных компонентов порошке для ингаляции в количестве 33,0 кг на долю действующего вещества приходится 0,4%.
В соответствующий смеситель вначале через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм загружают при близительно от 1,1 до 1,7 кг смеси вспомогательных веществ (со стадии 1.1). После этого попеременно просеиванием через сито послойно подают моногидрат тиотропийбромида порциями приблизительно по 0,003 кг и смесь вспомогательных веществ (со стадии 1.1) порциями от 0,6 до 0,8 кг. Количество слоев, которыми подают смесь вспомогательных веществ и действующее вещество, составляет 46 и 45 соответственно (допуск: ±9 слоев).
Просеянные таким образом компоненты порошка для ингаляции затем перемешивают в смесителе со свободным падением (перемешивание: 900 оборотов). Полученную конечную смесь еще дважды пропускают через ситовый гранулятор и затем после каждого просеивания перемешивают (перемешивание: 900 оборотов).
Пример 2.
С использованием смеси, приготовленной согласно примеру 1, получают капсулы для ингаляции (ингалетки) следующего состава:
| Моногидрат тиотропийбромида | 0,0225 мг |
| Моногидрат лактозы (200М) | 5,2025 мг |
| Моногидрат лактозы (5 мкм) | 0,2750 мг |
| Твердожелатиновая капсула | 49,0 мг |
| Всего | 54,5 мг |
Пример 3. Капсула для ингаляции следующего состава:
| Моногидрат тиотропийбромида | 0,0225 мг |
| Моногидрат лактозы (200М) | 4,9275 мг |
| Моногидрат лактозы (5 мкм) | 0,5500 мг |
| Твердожелатиновая капсула | 49,0 мг |
| Всего | 54,5 мг |
Необходимый для получения капсулы порошок для ингаляции получали аналогично примеру 1.
Пример 4. Капсула для ингаляции следующего состава:
| Моногидрат тиотропийбромида | 0,0225 мг |
| Моногидрат лактозы (200М) | 5,2025 мг |
| Моногидрат лактозы (5 мкм) | 0,2750 мг |
| Полиэтиленовая капсула | 100,0мг |
| Всего | 105,50мг |
Необходимый для получения капсулы порошок для ингаляции получали аналогично примеру 1.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения порошков для ингаляции, отличающийся тем, что Ν+т примерно равных порций вещества, представленного в виде частиц большей крупности вспомогательного вещества, и Ν равных порций вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности действующего вещества, поочередно и послойно подают в соответствующий смесительный резервуар и по завершении такой пода17 чи 2Ν+111 слоев обоих компонентов перемешивают с помощью соответствующего смесителя или мешалки, при этом первой в смесительный резервуар подают порцию вещества с большей крупностью частиц, причем N представляет собой целое число больше 0, предпочтительно больше 5, а т равно 0 или 1.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что послойную подачу отдельных фракций осуществляют через соответствующий грохот.
- 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что т равно 1.
- 4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что получают порошок для ингаляции, содержание в котором действующего вещества составляет менее 5%, предпочтительно менее 2%.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что крупность частиц используемого действующего вещества составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что средняя крупность частиц ис пользуемого вспомогательного вещества составляет от 10 до 100 мкм, предпочтительно от 15 до 80 мкм.
- 7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь из более крупных частиц вспомогательного вещества со средней крупностью от 15 до 80 мкм и более мелких частиц этого вещества со средней крупностью от 1 до 9 мкм, при этом на долю вспомогательного вещества, представленного в виде более мелких частиц, приходится от 1 до 20% от всего количества вспомогательного вещества.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используют одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды и агонисты допамина.
- 9. Порошок для ингаляции, получаемый способом по любому из пп.1-8.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| DE2001138022 DE10138022A1 (de) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) | 2000-10-12 | 2001-10-09 | Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300429A1 EA200300429A1 (ru) | 2003-10-30 |
| EA004689B1 true EA004689B1 (ru) | 2004-06-24 |
Family
ID=26007343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300429A EA004689B1 (ru) | 2000-10-12 | 2001-10-09 | Способ получения порошковых композиций |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6585959B2 (ru) |
| EP (1) | EP1326585B2 (ru) |
| JP (2) | JP4986369B2 (ru) |
| KR (1) | KR100849837B1 (ru) |
| CN (1) | CN1269470C (ru) |
| AR (1) | AR034166A1 (ru) |
| AT (1) | ATE319422T1 (ru) |
| AU (2) | AU1822002A (ru) |
| BG (1) | BG66194B1 (ru) |
| BR (1) | BR0114316A (ru) |
| CA (1) | CA2425005C (ru) |
| CY (1) | CY1105037T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ300022B6 (ru) |
| DE (1) | DE50109178D1 (ru) |
| DK (1) | DK1326585T4 (ru) |
| EA (1) | EA004689B1 (ru) |
| EE (1) | EE05146B1 (ru) |
| EG (1) | EG24478A (ru) |
| ES (1) | ES2259046T5 (ru) |
| HK (1) | HK1060522A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20030277B1 (ru) |
| HU (1) | HU229512B1 (ru) |
| IL (2) | IL154919A0 (ru) |
| ME (1) | ME02762B (ru) |
| MX (1) | MXPA03003219A (ru) |
| MY (1) | MY155912A (ru) |
| NO (1) | NO333719B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ525781A (ru) |
| PE (1) | PE20020424A1 (ru) |
| PL (1) | PL204733B1 (ru) |
| PT (1) | PT1326585E (ru) |
| RS (1) | RS50495B (ru) |
| SA (1) | SA01220518B1 (ru) |
| SI (1) | SI1326585T2 (ru) |
| SK (1) | SK285841B6 (ru) |
| TW (1) | TWI283180B (ru) |
| UA (1) | UA75375C2 (ru) |
| UY (1) | UY26960A1 (ru) |
| WO (1) | WO2002030390A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200301349B (ru) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1210017C (zh) * | 2000-10-12 | 2005-07-13 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末 |
| US6443152B1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-09-03 | Becton Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device |
| WO2002096422A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| DE60308497T2 (de) * | 2002-04-04 | 2007-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverzubereitungen zur inhalation |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| AU2003269989B8 (en) * | 2002-08-21 | 2009-11-12 | Norton Healthcare Ltd. | Inhalation composition |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| DE10351663A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| DE10331350A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum |
| US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
| ATE498394T1 (de) | 2003-09-02 | 2011-03-15 | Norton Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung eines medikaments |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| UY28589A1 (es) | 2003-11-03 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen |
| PT1682541E (pt) | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
| EP1691783B1 (en) * | 2003-12-03 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| CN104177448A (zh) | 2005-02-10 | 2014-12-03 | 葛兰素集团有限公司 | 使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂 |
| GB0507835D0 (en) * | 2005-04-18 | 2005-05-25 | Solexa Ltd | Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide |
| ES2393794T3 (es) | 2005-05-02 | 2012-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| EP2011538B1 (en) | 2007-07-06 | 2016-02-17 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| WO2009016133A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Cargill, Incorporated | Micronization of polyols |
| EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
| EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| AU2009244058B2 (en) | 2008-05-09 | 2015-07-02 | Nuvaira, Inc | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| US8298616B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-10-30 | American Air Liquide, Inc. | Heteroleptic cyclopentadienyl transition metal precursors for deposition of transition metal-containing films |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
| EP2493408B1 (en) | 2009-10-27 | 2015-06-24 | Holaira, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| AU2010319477A1 (en) | 2009-11-11 | 2012-05-24 | Holaira, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
| WO2011152804A2 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| EP3166641B1 (en) | 2014-07-09 | 2018-09-12 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A process for the preparation of formulations for inhalation |
| EP3175842B1 (en) | 2015-12-03 | 2019-12-11 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Dry powder mixing process |
| EP3826620A4 (en) * | 2018-07-12 | 2023-03-08 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | INHALATION COMPOSITIONS CONTAINING DOPAMINE GONISTS |
| WO2022146255A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| BE891013A (fr) † | 1980-11-05 | 1982-05-05 | Fisons Ltd | Compositions pharmaceutique |
| JPS60150823A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-08 | Satake Eng Co Ltd | 穀物混合装置 |
| JPH0439388A (ja) * | 1990-06-04 | 1992-02-10 | Teijin Ltd | 土砂と繊維状物との混合方法 |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH06198156A (ja) * | 1993-01-06 | 1994-07-19 | Nagasaki Pref Gov | 噴霧積層混合器 |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| PT1283036E (pt) | 1998-11-13 | 2008-03-06 | Jagotec Ag | Inalador de pó seco de dose múltipla com um reservatório de pó |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-09-10 UA UA2003054184A patent/UA75375C2/uk unknown
- 2001-10-09 JP JP2002533833A patent/JP4986369B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 EA EA200300429A patent/EA004689B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 AU AU1822002A patent/AU1822002A/xx active Pending
- 2001-10-09 PT PT01986599T patent/PT1326585E/pt unknown
- 2001-10-09 NZ NZ525781A patent/NZ525781A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 BR BR0114316-6A patent/BR0114316A/pt active Pending
- 2001-10-09 AT AT01986599T patent/ATE319422T1/de active
- 2001-10-09 DK DK01986599.7T patent/DK1326585T4/da active
- 2001-10-09 EP EP01986599A patent/EP1326585B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 HU HU0301268A patent/HU229512B1/hu unknown
- 2001-10-09 CZ CZ20031024A patent/CZ300022B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 AU AU2002218220A patent/AU2002218220B2/en not_active Expired
- 2001-10-09 WO PCT/EP2001/011636 patent/WO2002030390A2/de active IP Right Grant
- 2001-10-09 ES ES01986599T patent/ES2259046T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 EE EEP200300170A patent/EE05146B1/xx unknown
- 2001-10-09 MX MXPA03003219A patent/MXPA03003219A/es active IP Right Grant
- 2001-10-09 IL IL15491901A patent/IL154919A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-09 RS YUP-274/03A patent/RS50495B/sr unknown
- 2001-10-09 PL PL362511A patent/PL204733B1/pl unknown
- 2001-10-09 ME MEP-2008-427A patent/ME02762B/me unknown
- 2001-10-09 CA CA 2425005 patent/CA2425005C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 KR KR1020037005039A patent/KR100849837B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-09 SK SK437-2003A patent/SK285841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 SI SI200130509T patent/SI1326585T2/sl unknown
- 2001-10-09 CN CNB01817146XA patent/CN1269470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 DE DE50109178T patent/DE50109178D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 TW TW090124981A patent/TWI283180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 UY UY26960A patent/UY26960A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 EG EG2001101063A patent/EG24478A/xx active
- 2001-10-10 MY MYPI20014704A patent/MY155912A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001002A patent/PE20020424A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-11 US US09/977,911 patent/US6585959B2/en not_active Ceased
- 2001-10-12 AR ARP010104784A patent/AR034166A1/es active Pending
- 2001-11-11 SA SA01220518A patent/SA01220518B1/ar unknown
-
2003
- 2003-02-19 ZA ZA2003/01349A patent/ZA200301349B/en unknown
- 2003-03-13 IL IL154919A patent/IL154919A/en unknown
- 2003-03-26 BG BG107673A patent/BG66194B1/bg active Active
- 2003-04-10 HR HR20030277A patent/HRP20030277B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 NO NO20031692A patent/NO333719B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-28 US US10/766,748 patent/USRE38912E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-20 HK HK04103581A patent/HK1060522A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-19 CY CY20061100654T patent/CY1105037T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-08 JP JP2009136927A patent/JP2009197025A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004689B1 (ru) | Способ получения порошковых композиций | |
| US20070231272A1 (en) | Process for Preparing Inhalable Powders | |
| US6905239B2 (en) | Sprinkling method for preparing powder formulations | |
| DE10138022A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |