MXPA03003219A - Procedimiento para la preparacion de formulaciones de polvos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de formulaciones de polvos.

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Abstract

La invencion se refiere a un nuevo procedimiento para producir preparados en forma de polvo para la inhalacion.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE FORMULACIONES DE POLVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción de preparados en forma de polvos para la inhalació .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Para el tratamiento de una pluralidad de enfermedades, en particular en el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, se aconseja la aplicación por inhalación de la sustancia activa. Junto a la aplicación por inhalación de compuestos terapéuticamente activos en forma de aerosoles de dosificación y soluciones para la inhalación, le corresponde una importancia especial a la aplicación de polvos para inhalación que contienen sustancias activas. En el caso de sustancias activas, que presentan una actividad especialmente alta, se necesitan solamente pequeñas cantidades de la sustancia activa por cada dosis individual, para conseguir el deseado efecto terapéutico. En tales casos, para efectuar la preparación del polvo para la inhalación, es necesario diluir la sustancia activa con sustancias auxiliares apropiadas. Por causa de la elevada proporción de sustancia auxiliar, las propiedades del polvo para inhalación son influidas decisivamente por la elección de la sustancia auxiliar.
En la tecnología de la mezcla de polvos se emplean habitualmente procedimientos de mezcladura que se basan en el método de dilución. En este caso, se dispone todo el principio activo y, a continuación, se mezcla con sustancia auxiliar, por ejemplo en relaciones de 1:1, 1:2 ó 1:4, y se mezcla. A las mezclas, así obtenidas, se añade entonces de nuevo sustancia auxiliar en una relación equiparable. Este modo de proceder se repite habitualmente hasta que se haya entremezclado toda la porción de sustancia auxiliar. Los problemático de un modo de proceder de este tipo son los problemas de homogeneidad que resultan de ello bajo determinadas circunstancias. Estos se manifiestan particularmente en el caso de mezclas en las que las sustancias presentan un espectro del tamaño de partículas muy diferente. Además, esto se hace particularmente perceptible en el caso de mezclas de polvos en las que la sustancia con la menor distribución del tamaño de partícula, el principio activo, presenta sólo una muy pequeña proporción cuantitativa en la cantidad total de polvo. Por lo tanto, es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento que permita la preparación de polvos para inhalación que se caractericen por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la uniformidad de su contenido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se encontró que la misión mencionada al comienzo de esta descripción se resuelve mediante un procedimiento en el que la sustancia con la distribución menor del tamaño de partículas se extiende, mediante un procedimiento de mezcla en capas, sobre la sustancia con la distribución mayor del tamaño de partículas. El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de polvos para inhalación se caracteriza porque N+m porciones aproximadamente iguales de la sustancia con una mayor distribución del tamaño de partícula y N porciones iguales de la sustancia con menor distribución del tamaño de partícula se añaden alternativamente en forma estratificada a un recipiente de mezcladura adecuado y, después de completada la adición, las 2N+m capas de los dos componentes se mezclan mediante un mezclador adecuado, efectuándose primeramente la adición de una porción de la sustancia con un mayor tamaño de partícula, siendo N un número entero > 0, preferiblemente > 5, y significando m 0 ó 1. De manera preferida, la adición de forma estratificada de las distintas fracciones se efectúa a través de un dispositivo de tamizado adecuado. Eventualmente, toda la mezcla de polvos, después de finalizado el proceso de mezcladura, se somete de nuevo a uno o varios procesos de tamizado adicionales. En el procedimiento de acuerdo con la invención, N es, por naturaleza, dependiente, entre otros, de la cantidad total de la mezcla de polvos a preparar. En el caso de la preparación de cargas menores, puede lograrse ya con un N menor el efecto deseado de una elevada homogeneidad en el sentido de la uniformidad del contenido. En principio, se prefiere de acuerdo con la invención que N sea al menos 10 o mayor, de modo particularmente preferido 20 o mayor, adicionalmente de forma preferida 30 o mayor. Cuando mayor sea N y, ligado a ello, cuanto mayor sea el número total de las capas formadas de las fracciones de polvo, tanto más homogénea se convertirá la mezcla de polvo en el sentido de la uniformidad del contenido. El número m puede significar 0 ó 1 en el marco del procedimiento de acuerdo con la invención. Si m representa 0, la última fracción que se añade de modo estratificado al equipo de mezcladura adecuado, preferiblemente se incorpora por tamizado, es la última porción de la sustancia con una menor distribución del tamaño de partícula. Si m representa el número 1, como última fracción que se añade de modo estratificado al equipo de mezcladura adecuado, preferiblemente se incorpora por tamizado, es la última porción de la sustancia con una mayor distribución del tamaño de partículas. Esto se puede manifestar ventajoso en la medida que en el caso de que m=l mediante la última porción de sustancia auxiliar se pueden transportar eventualmente además los restos que se encuentren en la unidad de tamizado de la última fracción de la sustancia con una distribución más fina del tamaño de partícula a la unidad de mezcladura. En el marco de la presente invención, si no se define de otro modo, la sustancia con la menor distribución del tamaño de partícula, que se presenta en la formulación de polvo resultante de forma muy finamente molida y en una proporción másica muy pequeña, representa el principio activo. En el marco de la presente invención, si no se define de otro modo, la sustancia con la mayor distribución del tamaño de partícula que se presenta en la formulación de polvo resultante de forma toscamente molida y en una gran proporción másica, representa la sustancia auxiliar. La presen-e invención se refiere, ' en particular, a un procedimiento para la preparación de polvos para inhalación que contienen menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, de manera particularmente preferida menos de 1% de principio activo en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente compatible. Se prefiere de acuerdo con la invención un procedimiento para la preparación de polvos para inhalación en los que 0.04 a 0.8%, de modo particularmente preferido 0.08 a 0.64%, de modo particularmente preferido 0.16 a 0.4% de principio activo, están contenidos en mezcla con una sustancia auxiliar fisiológicamente inocua.
El principio activo utilizado presenta de acuerdo con la invención preferiblemente un tamaño medio de partícula de 0.5 a 10 um, preferiblemente de 1 a 6 µp?, de modo particularmente preferido de 2 a 5 pm. La sustancia auxiliar empleable en el procedimiento de acuerdo con la invención presenta preferiblemente un tamaño medio de partícula de 10 a 100 um, preferiblemente de 15 a 80 µ?t?, de modo particularmente preferido de 17 a 50 pm. Son particularmente preferidos de acuerdo con la invención procedimientos para la preparación de polvos de inhalación en los que la sustancia auxiliar presente un tamaño de partícula medio de 20-30 pm. La adición de los dos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador con tamiz con una anchura de malla de 0.1 a 2 mm, de modo particularmente preferido 0.3 a 1 mm, de modo sumamente preferido 0.3 a 0.6 mm. Preferiblemente, se dispone la primera porción de las N+m porciones de la sustancia auxiliar y, a continuación, la primera porción de las N porciones del principio activo se incorpora en el recipiente de mezcladura. Mientras que en el marco del procedimiento de acuerdo con la invención la adición de los componentes individuales se efectúa habitualmente en porciones aproximadamente iguales, puede ser eventualmente ventajoso que la primera de las N+m porciones de sustancia auxiliar, que se dispone en el equipo de mezcladura, presente un mayor volumen que las siguientes porciones de sustancia auxiliar. Preferiblemente, la adición de los dos componentes se efectúa a través de una unidad de tamizado de manera intermitente y a modo de capas en más de 20, preferiblemente más de 25, de modo particularmente preferido más de 30 capas. Por ejemplo, en el caso de una cantidad de polvo total deseada de 30-35 kg, que contiene por ejemplo 0.3-0.5% de principio activo, asi como utilizando sustancias auxiliares habituales, el tamizado de los dos componentes se puede efectuar en cada caso en aproximadamente 30 a 60 capas (N=30-60) . El dato precedente del limite superior de 60 capas se realiza únicamente desde un punto de vista de economia del procedimiento. De ningún modo ha de considerarse como una limitación de acuerdo con la invención el número de posibles capas. Es igualmente posible llevar a cabo el procedimiento con N>60, tal come resulta claramente previsible por el experto en la materia, con el fin de alcanzar el efecto deseado de una homogeneidad lo más elevada posible de la mezcla de polvos. Eventualmente, la sustancia auxiliar puede consistir también en una mezcla de sustancia auxiliar gruesa con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 µp? y sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 pm, pudiendo ascender la proporción de sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares a 1 hasta 20%. Si los 'polvos para inhalación preparables mediante el procedimiento de acuerdo con la invención contienen una mezcla a base de fracciones gruesas y finas de sustancia auxiliar, entonces se prefiere de acuerdo con la invención la preparación de polvos para inhalación en los que la sustancia auxiliar más gruesa presente un tamaño medio de partícula de 17 a 50 pm, de modo particularmente preferido de 20 a 30 µt?, y la sustancia auxiliar más fina presente un tamaño medio de partículas de 2 a 8 µ?t?, de modo particularmente preferido de 3 a 7 \i . En este caso, por el tamaño medio de partículas en el sentido aquí utilizado se entiende el valor al 50% de la distribución del volumen medida con un difractómetro láser según el método de dispersión en seco. En el caso de una mezcla de sustancias auxiliares a base de porciones gruesas y finas de sustancia auxiliar, se prefieren de acuerdo con la invención los procedimientos con los que se obtengan polvos de inhalación en los que la proporción de sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancia auxiliar ascienda a 3 a 15%, de modo particularmente preferido a 5 hasta 10%. En el caso de los datos porcentuales mencionados en el marco de la presente invención se trata siempre de porcentaje en peso. Si como sustancia auxiliar ha de pasar a emplearse una de las mezclas precedentemente mencionadas de sustancia auxiliar más gruesa con sustancia auxiliar más fina, se ofrece, de acuerdo con la invención, la posibilidad de preparar la mezcla de sustancias auxiliares asimismo mediante el procedimiento de acuerdo con la invención a base de N porciones aproximadamente iguales de la fracción de sustancia auxiliar más fina con N+m porciones aproximadamente iguales de la fracción de sustancia auxiliar más gruesa. En uno de estos casos, es aconsejable generar primeramente la mezcla de sustancias auxiliares precedentemente mencionada a partir de las fracciones de sustancia auxiliar mencionadas y a partir de la mezcla producir, a continuación, mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, la mezcla total con el principio activo. Por ejemplo, la mezcla de sustancias auxiliares puede obtenerse, utilizando el procedimiento de acuerdo con la invención, como sigue. La adición de los dos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador con tamiz con una anchura de malla de 0.1 a 2 mm, de modo particularmente preferido de 0.3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0.3 a 0.6 mm. Preferiblemente, se dispone la primera fracción de las N+m porciones de la sustancia auxiliar más gruesa y, a continuación, se incorpora la primera porción de las N porciones de la porción de sustancia auxiliar más fina en el recipiente de mezcladura. La adición de los dos componentes se efectúa alternativamente mediante la incorporación por tamizado en capas de los dos componentes.
Después de la preparación de la mezcla de sustancias auxiliares se efectúa a partir de éste y del principio activo deseado la preparación del polvo para inhalación con utilización del procedimiento de acuerdo con la invención. La adición de los dos componentes se efectúa preferiblemente a través de un granulador con tamiz con una anchura de malla de 0.1 a 2 mm, de modo particularmente preferido de 0.3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0.3 a 0.6 mm. Preferiblemente, se dispone la primera porción de las N+m porciones de la mezcla de sustancias auxiliares y, a continuación, se incorpora en el recipiente de mezcladura la primera porción de las N porciones del principio activo. Preferiblemente, la adición de los dos componentes se efectúa a través de una unidad de tamizado de forma alternativa y por capas en más de 20, preferiblemente en más de 25, de modo particularmente preferido más de 30 capas. Por ejemplo, en el caso de una cantidad total de polvo deseada de 30-35 kg, que contiene por ejemplo 0.3-0.5% de principio activo, asi como utilizando sustancias auxiliares habituales, puede efectuarse un tamizado de los dos componentes en cada caso en aproximadamente 30 a 60 capas (N = 30-60) . Asimismo, es posible una realización del procedimiento con N > 60, tal como resulta claramente evidente para el experto en la técnica, con el fin de alcanzar el efecto deseado de una homogeneidad lo más elevada posible de la mezcla de polvos.
Los polvos para inhalación obtenibles mediante el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención pueden contener en general todos los principios activos cuya aplicación parezca conveniente por via inhalativa desde un punto de vista terapéutico. En este caso, pasan a emplearse preferiblemente principios activos que se eligen, por ejemplo, del grupo consistente en betamiméticos , anticolinérgicos, corticoesteroides y agonistas de dopamina. Como betamiméticos pasan a emplearse en este caso preferiblemente compuestos que se eligen del grupo consistente en bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, mabuterol, 4-hidroxi-7- [2- { [2-{ [3- (2-feniletoxi) propil] -sulfonil } -etil] -amino } etil]-2- (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil ) -2- [4- (1-bencimidazolil ) -2-metil-2-butilamino] -etanol, 1- [3- ( 4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il ] -2- [3- (4-N, -dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [ 3-84-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] -etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -2- [3- ( 4-n-butiloxifenil ) -2-metil-2-propil-amino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] - 2- {4- [ (3 (4-metoxifenil) -1,2, 4-triazol-3-il] -2-metil-2-butil-aminojetanol, 5-hidroxi-8- (l-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1, -benzoxazin-3- ( H) -ona, 1- ( -amino-3-cloro-5-trifluoro-metilfenil) -2-ter-butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino- 3-ciano-5-fluorofenil-2- (ter-butilamino) etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De manera particularmente preferida, pasan a emplearse como betamiméticos principios activos que se eligen del grupo consistente en fenoterol, formoterol, salmeterol, mabuterol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, l-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilamino-fenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi~3-oxo-4H-1, 4-benzoxazin-8-il ] -2- [3- (4-metoxifenil ) -2-metil-2-propil-amino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- ( 4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil ) -1,2, 4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino } etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. De los betamiméticos precedentemente mencionados se les otorga en este caso una particular importancia a los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros ,- asi como eventualmente sus sales por adición de ácidos e hidratos farmacológicamente inocuos. Se prefieren de acuerdo con la invención .las sales por adición de ácidos de los betamiméticos elegidos del grupo consistente en clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato y xinafoato. Se prefieren particularmente las sales en el caso del salmeterol elegidas del clorhidrato, sulfato y xinafoato, de los que son particularmente preferidos los sulfatos y xinafoatos. De extraordinaria importancia de acuerdo con la invención son salmeterol x ½ H2SO4 y xinafoato de salmeterol. Se prefieren particularmente las sales en el caso del formoterol elegidas del clorhidrato, sulfato y fumarato, de las que son particularmente preferidos el clorhidrato y fumarato. Fumarato de formoterol es de extraordinaria importancia de acuerdo con la invención. Como anticolinérgicos pasan a emplearse en los procedimientos de acuerdo con la invención preferiblemente sales que se eligen del grupo consistente en sales de tiotropio, sales de oxitropio y sales de ipratropio, siendo en este caso particularmente preferidas sales de tiotropio e ipratropio. En las sales precedentemente mencionadas, los cationes tiotropio, oxitropio e ipratropio representan los componentes farmacológicamente activos. Por las sales empleables en el marco de la presente invención se han de entender los compuestos que, junto a tiotropio, oxitropio o ipratropio, contienen como ión conjugado (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o para-tolueno-sulfonato. En el marco de la presente invención se prefieren de todas las sales de los anticolinérgicos precedentemente mencionados el metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, otorgándosele una particular importancia al metanosulfonato o al bromuro. Son de extraordinaria importancia de acuerdo con la invención los anticolinérgicos elegidos del grupo consistente en bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio y bromuro de ipratropio. Se prefiere particularmente el bromuro de tiotropio. Los anticolinérgicos precedentemente mencionados pueden presentarse eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos . En el caso del bromuro de tiotropio se le otorga una particular importancia de acuerdo con la invención, por ejemplo al bromuro de tiotropio monohidrato. En el marco de la presente invención se entienden por corticoesteroides compuestos que se eligen del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 y dexaraetasona. Se prefieren en el marco de la presente invención los corticoesteroides elegidos del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona, otorgándosele una particular importancia en este caso a la budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, en particular a la budesonida y a la fluticasona. Eventualmente, en el marco de la presente solicitud de patente, en lugar de la denominación corticoesteroides se pueden utilizar también sólo la denominación esferoides. Una referencia a esferoides abarca en el marco de la presente invención una referencia a sales o derivados que pueden formarse por los esferoides. Como posibles sales o derivados se mencionan, por ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente, los corticoesteroides también pueden presentarse en forma de sus hidratos. En el marco de la presente invención se entienden por agonistas de dopamxna compuestos que se eligen del grupo consistente de bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidro-ergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozan. Preferiblemente, en el marco de la presente invención se emplean agonistas de dopamina que se eligen del grupo consistente en pramipexol, talipexol y viozan, otorgándosele una particular importancia a pramipexol. Una referencia a los agonistas de dopamina precedentemente mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, eventualmente existentes, y eventualmente a sus hidratos. Por las sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles que pueden formarse por los agonistas de dopamina precedentemente mencionados se entienden, por ejemplo, sales farmacéuticamente compatibles que se eligen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico. El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de mezclas de polvos para la inhalación puede encontrar utilización para la preparación de polvos para inhalación que contienen uno o varios de los principios activos precedentemente mencionados. Si se han de preparar, por ejemplo, polvos para inhalación, cuyos componentes farmacéuticamente activos se componen de dos principios activos distintos, entonces éstos se pueden garantizar mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, por ejemplo tamizando N+m porciones aproximadamente iguales de sustancia auxiliar o mezcla de sustancias auxiliares con 0 porciones aproximadamente iguales de uno de los componentes del principio activo y P porciones aproximadamente iguales del otro componente del principio activo · en forma de capas y alternativamente en el equipo de mezcladura. En este caso, el número de las fracciones P y 0 puede elegirse, por ejemplo, de modo que P+0 signifique N. Si el procedimiento de acuerdo con la invención ha de servir para la preparación de polvos para inhalación que contienen, por ejemplo, dos principios activos, entonces se deben mencionar como preferidas en este punto, como posibles combinaciones de principios activos, las de, por ejemplo, uno délos anticolinérgicos precedentemente mencionados con uno de los corticoesteroides precedentemente mencionados con uno de los betamiméticos precedentemente mencionados . Como sustancias auxiliares fisiológicamente inocuas que pueden pasar a emplearse en el marco del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención se pueden mencionar, por ejemplo, monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextrano) , polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita) , sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estas sustancias auxiliares entre si. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como particularmente preferido en el sentido de la invención pasa a emplearse lactosa, de forma sumamente preferida lactosa monohidrato en calidad de sustancia auxiliar. Los polvos para inhalación que pueden obtenerse de acuerdo con el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención se distinguen por una medida extraordinariamente elevada de homogeneidad en el sentido de la uniformidad del contenido. Esta uniformidad se encuentra en un intervalo de < 8%, preferiblemente < 6%, de modo particularmente preferido < 4%. Los polvos para inhalación preparables mediante el procedimiento de acuerdo con la invención presentan eventualmente incluso homogeneidades en el sentido de la precisión de dosificación individual que ascienden a < 3%, eventualmente a < 2%. .Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se dirige a polvos para inhalación como tales que se pueden obtener mediante el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención. Los polvos para inhalación obtenibles mediante el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una cámara de medición (por ejemplo, de acuerdo con el documento US 4570630A) o a través de otros dispositivos (por ejemplo de acuerdo con el documento DE 36 25 685 A) . Preferiblemente, los polvos para inhalación obtenibles mediante el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención se envasan, no obstante, en cápsulas (para formar las denominadas "inhaletas") que pasan a emplearse en inhaladores tales como, por ejemplo, se describen en el documento WO 94/28958. Si el polvo para inhalación obtenible mediante el procedimiento de acuerdo con la invención ha de envasarse, en el sentido de la aplicación preferida preferentemente mencionada en cápsulas (inhaletas), se ofrecen cantidades de carga de 3 a 10 mg, preferiblemente de 4 a 10 mg de polvo de inhalación, pudiendo depender esta cantidad de carga en gran medida de la elección del principio activo utilizado. En el caso del principio activo bromuro de tiotropio, las cápsulas contienen, en el caso de las cantidades de carga precedentemente mencionadas, entre 1.2 y 80 pg de catión tiotropio. En el caso de una cantidad de carga preferida para el bromuro de tiotropio de 4 a 6 mg de polvo para inhalación por cápsula, están contenidos entre 1.6 y 48 pg, preferiblemente entre 3.2 y 38.4 pg, de modo particularmente preferido entre 6.4 y 24 pg de tiotropio por cápsula. En este caso, un contenido de, por ejemplo, 18 pg de tiotropio corresponde a un contenido de aproximadamente 21.7 pg de bromuro de tiotropio. Por consiguiente, cápsulas con una cantidad de carga de 3 a 10 mg de polvos para inhalación contienen, de acuerdo con la invención, preferiblemente entre 1.4 y 96.3 pg de bromuro de tiotropio. En el caso de una cantidad de carga preferida de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula, están contenidos entre 1.9 y 57.8 pg, preferiblemente entre 3.9 y 46.2 pg, de modo particularmente preferido entre 7.7 y 28.9 pg de bromuro de tiotropio por cápsula. En este caso, un contenido de, por ejemplo, 21.7 pg de bromuro de tiotropio corresponde a un contenido de aproximadamente 22.5 pg de bromuro dé tiotropio monohidrato. Por consiguiente, cápsulas con una cantidad de carga de 3 a 10 mg de polvo para inhalación contienen preferiblemente entre 1.5 y 100 pg de bromuro de tiotropio monohidrato. En el caso de una cantidad de carga preferida de 4 a 6 mg de polvo para inhalación por cápsula, están contenidos entre 2 y 60 pg, preferiblemente entre 4 y 48 pg, de modo particularmente preferido entre 8 y 30 pg de bromuro de tiotropio monohidrato. En los siguientes ejemplos se describe un posible modo de proceder para llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención en el ejemplo de una mezcla de polvos que contiene bromuro de tiotropio monohidrato. Para el experto en la técnica resulta evidente la transferencia directa de este procedimiento explicado a titulo de ejemplo para la preparación para polvos de inhalación que contienen uno o varios de los otros principios activos precedentemente mencionados. De modo correspondiente, los siguientes ejemplos sirven únicamente para una explicación más detallada de la presente invención sin limitar el alcance de la invención a las formas de realización descritas a titulo de ejemplo.
Materiales de partida En los siguientes Ejemplos, como sustancia auxiliar más gruesa se utiliza el monohidrato de lactosa (200M) . Éste se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel/NL (= Holanda) bajo la denominación de producto Pharmatose 200M. En los siguientes Ejemplos, como sustancia auxiliar más fina se utiliza el monohidrato de lactosa (de 5 µ??) . Éste se puede obtener por procedimientos corrientes (desmenuzamiento a tamaños de micrómetros = micronización) a partir de monohidrato de lactosa 200 M. El monohidrato de lactosa 200 M se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel/NL bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
Preparación del monohidrato de bromuro de tiotropio En un apropiado recipiente de reacción se incorporan 15.0 kg de bromuro de tiotropio, que puede prepararse como se da a conocer en el documento EP 418 716 Al, en 25.7 kg de agua. La mezcla se calienta a 80-90°C y se agita a temperatura constante, hasta tanto que resulte una solución transparente. Carbón activo (0.8 kg) , humedecido con agua, se suspende en 4.4 kg de agua, esta mezcla se introduce en la solución que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con 4.3 kg de agua. La mezcla asi obtenida se agita a 80-90 °C durante por lo menos 15 minutos y a continuación se filtra a través de un filtro caliente en un aparato previamente calentado a una temperatura de la envoltura de 70 °C. El filtro se enjuaga posteriormente con 8.6 kg de agua. El contenido del aparato se enfria a 3-5 °C por 20 minutos hasta llegar a una temperatura de 20-25°C. Mediando enfriamiento con agua fría, el aparato se enfria adicionalmente a 10-15 °C y la cristalización se completa mediante agitación posterior durante por lo menos una hora. El material cristalizado se aisla a través de un secador con filtro de succión, la papilla cristalina aislada se lava con 9 1 de agua fría (a 10-15°C) y de acetona fría (a 10-15°C) . Los cristales obtenidos se secan a 25°C durante 2 horas en una corriente de nitrógeno. Rendimiento: 13.4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86 % del teórico) . El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, asi obtenido, se desmenuza a tamaños de micrómetros de acuerdo con procedimientos conocidos, a fin de poner a disposición la sustancia activa en forma del tamaño medio de partículas que corresponde a las especificaciones conforme a la invención. En el sentido de la presente invención, por tamaño medio de particular se ha de entender el valor en µp? en el que el 50% de las partículas de la distribución de volumen poseen un tamaño de partícula menor o igual en comparación con el valor indicado. Para la distribución de la distribución de la suma de la distribución del tamaño de partícula se utiliza como método de medición la difracción ,por láser/dispersión en seco. Seguidamente se describe cómo se puede efectuar la determinación del tamaño medio de partículas de los diferentes constituyentes de la formulación conformes a la invención.
A) Determinación del tamaño de partículas de la lactosa finamente dividida: Aparato de medición y ajustes La manipulación de los aparatos se efectúa en concordancia con las instrucciones de manipulación del fabricante .
Aparato de medición: espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (Sympa Tec) Unidad para dispersar: aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración (Sympa Tec) Cantidad de las muestras: a partir de 100 mg Aportación del producto: en un canal vibratorio Vibri, de la entidad Sympa Tec Frecuencia del canal vibratorio : aumentando desde 40 hasta 100 % Duración de la aportación de las muestras: de 1 a 15 s (en el caso de 100 mg) Distancia focal: 100 mm (margen de medición: 0.9 - 175 um) Tiempo de medición: aproximadamente 15 s (en el caso de 100 mg) Tiempo del ciclo: 20 ms Iniciación/detención a: 1 % en el canal 28 Gas dispersador: aire a presión: Presión: 3 bar Depresión: máxima Modalidad de evaluación: HRLD Preparación previa de las muestras y aportación de los productos Por lo menos 100 mg de la sustancia de ensayo se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se esparce luego de modo distribuido finamente sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de alrededor de 1 cm del borde delantero) . Después del comienzo de la medición se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40 % hasta 100 % (hacia el final de la medición) . El tiempo, durante el que se aporta en cada caso la muestra total, es de 10 a 15 s (segundos) .
B) Determinación del tamaño de partículas del monohidrato de bromuro de tiotropio, micronizado: Aparato de medición y ajustes La manipulación de los aparatos se efectúa en concordancia con las instrucciones de manipulación del fabricante: Aparato de medición: espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (Sympa Tec) Unidad para dispersar: aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración (Sympa Tec) Cantidad de las muestras: a partir de 50 mg - 400 mg Aportación del producto: en un canal vibratorio Vibri, de la entidad Sympa Tec Frecuencia del canal vibratorio : aumentando desde 40 hasta 100 % Duración de la aportación de las muestras: de 15 a 25 s (en el caso de 200 mg) Distancia focal: 100 mm (margen de medición: - 175 µp?) Tiempo de medición: aproximadamente 15 s (en caso de 200 mg) Tiempo del ciclo: 20 ms Iniciación y detención 1 % en el canal 28 Gas dispersador: aire a presión: Presión: 3 bar Depresión: máxima Modalidad de evaluación HRLD Preparación previa de las muestras y aportación de los productos Aproximadamente 200 mg de la sustancia de ensayo se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se esparce luego de modo distribuido finamente sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de alrededor de 1 cm del borde delantero) . Después del comienzo de la medición se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40 % hasta 100 % (hacia el final de la medición) . La aportación de la muestra debe ser en lo posible continua. La cantidad del producto no debe ser sin embargo tampoco demasiado grande, para que se consiga una dispersión suficiente. El periodo de tiempo durante el que se aporta la totalidad de la muestra es, para 200 mg, por ejemplo de aproximadamente 15 a 25 s.
C) Determinación del tamaño de partículas de la lactosa 200 M: Aparato de medición y ajustes La manipulación de los aparatos se efectúa en concordancia con las instrucciones de manipulación del fabricante .
Aparato de medición: espectrómetro por difracción de rayos láser HELOS (Sympa Tec) Unidad dispersadora aparato dispersador en seco RODOS con embudo de aspiración (Sympa Tec) Cantidad de las muestras 500 mg Aportación del producto: en un canal vibratorio del tipo VIBRI, Sympatec Frecuencia del canal vibratorio : aumentando de 18 a 100 % Distancia focal (1) : 200 mm (intervalo de medición 1.8 - 350 µp?) Distancia focal (2) 500 mm (intervalo de medición 4.5 - 875 pm) Tiempo de medición/ tiempo de espera 10 s Tiempo de un ciclo 10 ms Iniciación y detención a: 1 % en el canal 19 Presión: 3 bar Depresión: máxima Modalidad de evaluación: HRLD Preparación de las muestras y aportación de los productos Aproximadamente 500 mg de la sustancia de ensayo se pesan e incorporan sobre una tarjeta. Con una tarjeta adicional se desintegran todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se transfiere al embudo del canal vibratorio. Se ajusta una distancia de 1.2 a 1.4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Después del comienzo de la medición se aumenta el ajuste de amplitud del canal vibratorio desde 0 hasta 40 %, hasta que se ajuste un flujo continuo del producto. Después de ello se reduce a una amplitud de aproximadamente 18 %. Hacia el final de la medición se aumenta la amplitud a 100 %.
Acerca de los aparatos Para la producción de los polvos para inhalación conformes a la invención pueden encontrar utilización las máquinas y los aparatos siguientes: Recipiente mezclador o mezclador de polvos: Mezclador de ruedas gigantes 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricante: Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen, Alemania) .
Granulador con tamiz: Quadro Cornil: tipo: 197-S; entidad Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach, Alemania) .
Ejemplo 1: La realización de la etapa 1.1 seguidamente descrita para la preparación de una mezcla de sustancias auxiliares, en función de la elección del principio activo, puede también suprimirse. Si se pretende una mezcla de polvos que, junto al principio activo, contenga únicamente sustancia auxiliar de una distribución del tamaño de partícula más gruesa unitaria, se puede proceder directamente de acuerdo con la etapa 1.2. 1.1: Mezcla de sustancias auxiliares Como componente de sustancia auxiliar más gruesa se emplean 21.82 kg del monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) . Como componente de sustancia auxiliar más fina se emplean 1.68 kg del monohidrato de lactosa (de 5 µp?) . En los 33.5 kg de mezcla de sustancias auxiliares que se obtienen a partir de ellos, la proporción del componente de sustancia auxiliar más fina es de 5 % .
A través de un apropiado granulador con tamiz, provisto de un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.5 mm, se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado alrededor de 0.8 a 1.2 kg del monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) . A continuación, se incorporan con tamizado por capas de modo alternado el monohidrato de lactosa (de 5 µ??) en porciones de aproximadamente 0.05 a 0.07 kg y el monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) en porciones de 0.8 a 1.2 kg. El monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) y el monohidrato de lactosa (de 5 µp?) se añaden en 31 y 30 capas respectivamente (tolerancia ± 6 capas) . Los constituyentes incorporados con tamizado se mezclan a continuación con un mezclador de caida libre (mezclamiento : a 900 revoluciones). 1.2: Mezcla de polvos con contenido en principio activo Para la preparación de la mezcla final se emplean 32.87 kg de la mezcla de sustancias auxiliares (1.1) y 0.13 kg del monohidrato de bromuro de tiotropio, desmenuzado a tamaño de micrómetros . En los 33.0 kg del polvo para inhalación obtenido a partir de ello la proporción de sustancia activa es de 0.4 %. A través de un apropiado granulador con tamiz, provisto de un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.5 mm, se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado alrededor de 1.1 a 1.7 kg de la mezcla de sustancias auxiliares (1.1). A continuación se incorporan con tamizado por capas de modo alternado el monohidrato de bromuro de tiotropio en porciones de aproximadamente 0.003 kg y la mezcla de sustancias auxiliares (1.1) en porciones de 0.6 a 0.8 kg. La adición de la mezcla de sustancias auxiliares y la de la sustancia activa se efectúan en 46 y 45 capas respectivamente (tolerancia: ± 9 capas). Los constituyentes incorporados con tamizado se mezclan a continuación en un mezclador de caída libre (mezclamíento : a 900 revoluciones) . La mezcla final se hace pasar todavía dos veces más a través de un granulador con tamiz y a continuación se entremezcla en cada caso (mezclamíento: a 900 revoluciones).
Ejemplo 2 Con la mezcla obtenida según el Ejemplo 1 se obtienen cápsulas para inhalación (inhaletas) que tienen la siguientes composición: Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200 ) : 5.2025 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µ?a) 0.2750 mg Cápsulas de gelatina dura: 49.0 mg Total: 54.5 mg Ejemplo 3 Cápsulas para inhalación que tienen la composición: Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200M) : 4.9275 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µ??) 0.5500 mg Cápsulas de gelatina dura: 49.0 mg Total: 54.5 mg El polvo para inhalación necesario para la producción de las cápsulas se obtuvo por analogía al Ejemplo 1.
Ejemplo 4 ¦ Cápsulas para inhalación que tienen la composición: Monohidrato de bromuro de tiotropio: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200M) : 5.2025 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µp?) 0.2750 mg Cápsulas de gelatina dura: 100.0 mg Total: 105.50 mg El polvo para inhalación necesario para la producción de las cápsulas se obtuvo por analogía al Ejemplo 1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Procedimiento para la preparación de polvos para inhalación, caracterizado porque N+m porciones aproximadamente iguales de la sustancia con una mayor distribución del tamaño de partícula (sustancia auxiliar) y N porciones iguales de una sustancia con menor distribución del tamaño de partícula (principio activo) se añaden alternativamente en forma estratificada a un recipiente de mezcladura adecuado y, después de completada la adición, las 2N+m capas de los dos componentes se mezclan mediante un mezclador adecuado, efectuándose primeramente la adición de una porción de la sustancia con un mayor tamaño de partícula, siendo N un número entero > 0, preferiblemente > 5, y significando m 0 ó 1.
  2. 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la adición en capas de las distintas fracciones se efectúa a través de un dispositivo de tamizado.
  3. 3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque m representa el número 1.
  4. 4. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 6 3, caracterizado porque el polvo para inhalación contiene menos de 5%, preferiblemente menos de 2% de principio activo.
  5. 5. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el principio activo utilizado presenta un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µt , preferiblemente de 1 a 6 µt? .
  6. 6. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la sustancia auxiliar utilizada presenta un tamaño medio de partículas de 10 a 100 µ??, preferiblemente de 15 a 80 µt .
  7. 7. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la sustancia auxiliar se compone de sustancia auxiliar más gruesa con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 µta , y de sustancia auxiliar más fina con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 µt , siendo la proporción de sustancia auxiliar más fina en la cantidad total de sustancias auxiliares de 1 a 20 %.
  8. 8. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como principio activo están contenidos uno o varios compuestos elegidos del grupo compuesto de betamimeticos, anticolinérgicos , corticoesteroides y agonistas de dopamina.
  9. 9. Polvos para inhalación, caracterizados porque se obtienen según un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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