TWI491416B - 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 - Google Patents

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Katsuyasu Ishida
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Description

吸入用乾燥粉末醫藥組成物
本發明為有關以具有神經胺酸苷酶抑制活性之化合物為藥效成分，或更含有具有特定粒徑分布之賦形劑之用以治療或預防流行性感冒病毒感染症之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。本發明更有關將投與量‧投與回數特定之治療或預防流行性感冒病毒感染症之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
於專利第3209946號公報(專利文獻1)揭示含有如下式(I)化合物之呈示神經胺酸苷酶抑制作用之化合物。如下式(I)化合物呈示優異神經胺酸苷酶抑制作用，期待作為流行性感冒病毒感染症之治療藥及預防藥之有用性。於專利第4205314號公報(專利文獻2)揭示如下式(I)化合物於肺等之呼吸器組織濃度長期持續(專利文獻2)。
如下式(I)化合物投與受容者之呼吸器，滯留於受容者之呼吸器組織(上氣道、肺等)，則可發揮流行性感冒病毒感染症之治療/預防效果。故有必要將如下式(I)化合物不以經口吸收，而以非經口經路到達呼吸器組織之投與法及投與劑型。
以非經口經路投與之劑型有吸入劑。吸入劑有於加壓液化之噴射劑中分散藥劑而放出大氣壓中來吸引之加壓式定量噴霧吸入製劑，或乾燥粉末吸入製劑。但加壓式定量噴霧吸入製品因使用氯氟烷於噴射劑，故對使用氯氟烷之規範，或伴隨代替氯氟烷之呈示高溫室效果之對環境之影響，於1990年代，其使用急速由乾燥粉末吸入製劑來代替。作為乾燥粉末吸入製劑，可舉出例如與本發明之吸入用乾燥粉末醫藥組成物同樣，呈示神經胺酸苷酶抑制作用之抗流行性感冒藥之扎那米偉(Zanamiwir)(商標名：瑞樂沙，Relenza)(專利文獻3)。
乾燥粉末吸入製劑具體而言為由吸入用之粉末處方和吸入用之裝置而成。粉末處方乃收納於膠囊、貼劑、裝置內之保存器或投與器等容器，將1回份投與量之粉末依受容者本身之吸氣而由裝置吸入。可到達受容者呼吸器組織之粒徑為約2-4μm(非專利文獻1)。又具有4.7μm以下之粒徑之藥物量(fine particle dose)，與藥物到達肺之量有相關之報告(非專利文獻2)。故乾燥粉末吸入製劑有將藥物微細化之必要。
但微細化之藥物單獨則有流動性低劣，於製劑之製造工程則有不易操作之問題。又微細化之藥物因附著性高而附著於裝置，故也有發生噴霧性低劣之問題之情形。
對彼等之問題，迄今已知之改良方法有3種方法。其一為將具有比微細化藥物大之30-300μm粒徑之載體配合來改善微細化藥物之流動性和附著性之問題之方法。載體可使用乳糖、葡萄糖等。乳糖、葡萄糖等為於粒表面有表面能量高之部分，附著於此部分之微細化藥物難由載體脫離。於是以乳糖、葡萄糖等為載體時，採用將表面能量高之部分先以微細化粒子被覆，次將微細化藥物混合之製造方法(順序混合法)(非專利文獻3、4)。
另一為將微細藥物粒子單獨，或與同粒徑之載體粒子混合，而緩和結合，作成較大粒徑之凝集塊之方法。
另一為利用多孔性粒子具有比幾何學粒徑小之空氣力學粒徑之原理，使藥劑呈空隙率大之多孔性粒子之方法。藉作成多孔性粒子，而呈示雖於流動性和附著性之點不易發生問題之水準之粒徑，仍於吸引時呈示比美微細化粒子之至肺之到達性之例報告(非專利文獻5)。
就呈示優異神經胺酸苷酶抑制作用，而期待作為流行性感冒病毒感染症之治療藥及預防藥之有用性之如下式(I)化合物，迄今，仍未找出投與受容者而到達呼吸器組織之適宜劑型。殷望開發為到達呼吸器組織之適宜投與法及投與劑型。
與如下式(I)化合物同樣，作為呈示神經胺酸苷酶抑制作用之抗流行性感冒藥之既存藥，可舉出奧斯他偉(Oseltamivir)磷酸鹽(商標名：克流感(Tamiflu)、專利文獻4)和扎那米偉(商標名：Relenza、專利文獻3)。彼等既存藥為治療必須1日2回反覆投與5日。若由於彼等之既存藥而可減少投與回數，則可改善服用時之便利性。又由肺或器官等之於病毒增殖部位之長期滯留之特性，投與1回或2回後，也可期待抑制病毒之感染擴大，阻止二次被害之利點。殷望開發能發揮與既存藥同等或其以上之神經胺酸苷酶抑制作用，並比既存藥服用時之便利性優異，抑制感染擴大也優異之能以投與量及投與回數投藥之抗流行性感冒藥。
先行技術文獻
[專利文獻1]專利第3209946號公報(美國專利第6340702號說明書、歐洲專利第823428號說明書)
[專利文獻2]專利第4205314號公報
[專利文獻3]國際公開第91/16320號小冊
[專利文獻4]國際公開第96/26933號小冊
[非專利文獻1]Thorax、51、pp977-980(1996)
[非專利文獻2]Interpharm Press,pp273-281(1996)
[非專利文獻3]J.Pharm Pharmacol,34,pp141-145(1982)
[非專利文獻4]Powder Technol,11,pp41-44(1975)
[非專利文獻5]Science,276,pp1868(1997)
本發明者等就治療/預防流行性感冒病毒感染症之藥劑長年致力檢討。結果，發現以如下式(I)，而具有神經胺酸苷酶抑制活性之化合物為藥效成分，或更含有賦形劑，而使藥效成分、賦形劑各別之粒徑分布於特定之範圍，可有效地到達受容者之呼吸器組織(上氣道、肺等)(即呼吸器到達性優異)，且流動性、充填性、分散性、吸入性優異，作成吸入用乾燥粉末醫藥組成物，終於完成本發明。本發明者更就本發明之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，找出優異投與量‧投與回數而完成本發明。
本發明為
[1]　含有以如下式(I)：
化合物[但除式(I)化合物，更可包括式(II)
化合物]、其藥理容許鹽、或彼等之水合物為藥效成分之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[2]　含有以如[1]記載之式(I)化合物[但更可包括[1]記載之式(II)化合物]之水合物結晶為藥效成分之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[3]　含有以如[1]記載之式(I)化合物[但更可包括[1]記載之式(II)化合物]之1水合物結晶為藥效成分之經口吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[4]　以僅以如[1]至[3]中任一項記載之藥效成分而成之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[5]　藥效成分之雷射繞射散射式粒度分布測定法中50重量%之粒徑為3.2μm以下，且藥效成分之雷射繞射散射式粒度分布測定法中90重量%之粒徑為8.0μm以下之如[1]至[4]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[6]藥效成分之微粒化方法為由乾式粉碎法(該乾式粉碎法為由噴射磨法及針磨法而成之群選擇)、濕式粉碎法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之方法為特徴之如[1]至[5]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[7]藥效成分之微粒化方法為以噴射磨法為特徴之[1]至[5]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[8]更含有賦形劑之選擇自如[1]、[2]、[3]、[5]至[7]中任一項所記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[9]從賦形劑為糖(該糖為由乳糖、甘露糖醇、麥芽糖及葡萄糖而成之群選擇)、胺基酸(該胺基酸為由苯丙胺酸、白胺酸及甘胺酸而成之群選擇)、脂質(該脂質為由硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂醯鈉及卵磷脂而成之群選擇)、無機鹽(該無機鹽為由磷酸鈉、氯化鈉、第二磷酸鈣及第三磷酸鈣而成之群選擇)、高分子乳糖類(該高分子乳糖類為由聚乳糖及乳酸-乙醇酸共聚物而成之群選擇)及彼等之水合物而成之群選擇者為特徴之如[8]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[10]賦形劑為乳糖水合物之如[8]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[11]　賦形劑為1種類之乳糖水合物，或2種類具有不同粒徑分布之乳糖水合物之混合物之如[8]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[12]賦形劑為由粒徑分布可將(條件-1)或(條件-2)之任一滿足之乳糖水合物，與粒徑分布為可將(條件-3)或(條件-4)之任一滿足之乳糖水合物而成為特徴之如[8]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物：
(條件-1)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm-60μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50μm-110μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75μm-160μm。
(條件-2)：依氣流中飛散法之粒徑分布為32μm未滿之劃份(fraction)：5-10重量%、63μm未滿之劃份：70-100重量%、100μm未滿之劃份：100重量%。
(條件-3)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：3μm以下、50重量%之乳糖水合物之粒徑：20μm以下、90重量%之乳糖水合物之粒徑：54μm以下。
(條件-4)：依氣流中飛散法之粒徑分布為45μm未滿之劃份：90-100重量%、63μm未滿之劃份：98-100重量%、150μm未滿之劃份：100重量%、
[13]賦形劑為由滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，滿足(條件-1)之乳糖水合物更以滿足下述(條件-5)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物：(條件-5)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：19-43μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：53-66μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75-106μm、
[14]賦形劑為滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，滿足(條件-1)之乳糖水合物更以滿足下述(條件-6)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物：(條件-6)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：5-15μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50-100μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：120-160μm、
[15]賦形劑為滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，滿足(條件-1)之乳糖水合物更以滿足下述(條件-7)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物：(條件-7)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：30-60μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：70-110μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：110-150μm、
[16]賦形劑為滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，滿足(條件-3)之乳糖水合物更以滿足下述(條件-8)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物：(條件-8)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：1-3μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：11-20μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：37-54μm、
[17]賦形劑為滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，滿足(條件-3)之乳糖水合物更以滿足下述(條件-9)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物：(條件-9)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為50重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm以下、90重量%之乳糖水合物之粒徑：10μm以下、
[18]賦形劑為滿足(條件-2)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，滿足(條件-3)之乳糖水合物更以滿足[16]記載之(條件-8)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[19]賦形劑為滿足(條件-2)之乳糖水合物，與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[20]賦形劑為滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-1)之乳糖水合物為更以滿足[13]記載之(條件-5)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[21]賦形劑為滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，滿足(條件-1)之乳糖水合物為更以滿足[13]記載之(條件-5)之乳糖水合物、滿足(條件-3)之乳糖水合物為更以滿足[16]記載之(條件-8)之乳糖水合物為特徴之如[12]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[22]賦形劑為滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0為特徴之如[18]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[23]賦形劑為滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0為特徴之如[19]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[24]賦形劑為滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0為特徴之如[20]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[25]賦形劑為滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0為特徴之如[21]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[26]賦形劑為滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過、滿足(條件-8)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎為特徴之[18]或[22]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[27]賦形劑為滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過、滿足(條件-4)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎為特徴之[19]或[23]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[28]賦形劑為滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過、滿足(條件-4)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎為特徴之[20]或[24]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[29]賦形劑為滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過、滿足(條件-8)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎為特徴之如[21]或[25]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
[30]含有藥效成分換算為無水物為4重量%至30重量%之如[1]、[2]、[3]、[5]至[29]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[31]含有藥效成分換算為無水物為15重量%至25重量%之如[1]、[2]、[3]、[5]至[29]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[32]含有藥效成分換算為無水物為20重量%之如[1]、[2]、[3]、[5]至[29]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[33]依物理的混合方法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之方法製造之[1]至[32]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[34]物理的混合方法製造之[1]至[32]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[35]含有以如[1]記載之式(I)化合物[但更可包括[1]記載之式(II)化合物]、其藥理容許鹽、或彼等之水合物作為藥效成分，該藥效成分之用量換算為無水物為5至120mg，流行性感冒病毒感染症之發症前吸入人之呼吸器來投與之如[1]至[34]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[36]含有以如[1]記載之式(I)化合物[但更可包括[1]記載之式(II)化合物]、其藥理容許鹽、或彼等之水合物為藥效成分，該藥效成分之用量換算為無水物為5至120mg，流行性感冒病毒感染症發症時吸入人之呼吸器1回或分2回之吸入來投與之如[1]至[34]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[37]藥效成分之用量換算為無水物為20mg，吸入之投與回數為1回之如[35]或[36]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[38]藥效成分之用量換算為無水物為20mg，吸入之投與回數為2回之如[36]記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
[39]藥效成分之用量換算為無水物為40mg，吸入之投與回數僅1回之如[35]或[36]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、及
[40]藥效成分之用量換算為無水物為80mg、吸入之投與回數僅1回之如[35]或[36]中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
上述式(II)化合物(以下也稱化合物(II)。以下於本說明書中，其他化合物也同樣記載)為側鍵2位之醯氧基由分子內醯基轉移反應而轉移至側鍵3位，可變成化合物(I)。故合成化合物(I)之際，所得化合物與化合物(I)一起也可含有化合物(II)。
化合物(I)投與溫血動物時，側鍵3位之醯氧基經由水解等之代謝反應而變換為羥基所生成之化合物(III)：
已知呈示藥理活性(專利文獻1等)。又化合物(II)投與溫血動物時，側鍵2位之醯氧基經由水解等代謝反應而變換為羥基同樣生成化合物(III)。於溫血動物之活體內，化合物(I)及化合物(II)皆變換為活性代謝物之同一化合物(III)。
故化合物(I)及化合物(II)皆為本發明之吸入用乾燥粉末醫藥組成物之有效成分，化合物(I)及化合物(II)之混合物也為本發明之醫藥組成物之有效成分。
又如[1]記載之式(I)和式(II)可將2式合倂如下式(IV)
[式中，R1 及R2 任一方為氫原子，他方為式CH3 (CH2 )6 CO-之基]。
含有以如下記載之式(IV’)化合物、式(IV’)化合物之混合物、彼等之藥理容許鹽、或彼等之水合物為藥效成分之吸入用乾燥粉末醫藥組成物也包括於本發明。即
(1)含有如下式(IV’)：
[式中，R1 及R2 任一方為氫原子、他方為如下式CH3 (CH2 )6 CO-基]之化合物，與如下式(IV’)化合物之混合物、彼等之藥理容許鹽、或彼等之水合物為藥效成分之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(2)含有如上述(1)記載之式(IV’)化合物或式(IV’)化合物之混合物之水合物結晶為藥效成分之經口吸入用乾燥粉末醫藥組成物
(3)僅由上述(1)或(2)記載之藥效成分而成之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(4)藥效成分之50重量%的粒徑為3.2μm以下，且藥效成分之90重量%的粒徑為8.0μm以下之上述(1)至(3)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(5)藥效成分之微粒化方法為乾式粉碎法(該乾式粉碎法為噴射磨法及針磨法而成之群選擇)、濕式粉碎法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之方法為特徴之上述(1)至(4)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(6)藥效成分之微粒化方法為噴射磨法為特徴之上述(1)至(4)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(7)更含有賦形劑之選擇自上述(1)、(2)、(4)、(5)及(6)中任一項所記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(8)賦形劑為由糖(該糖為由乳糖、甘露糖醇、麥芽糖及葡萄糖而成之群選擇)、胺基酸(該胺基酸為由苯丙胺酸、白胺酸及甘胺酸而成之群選擇)、脂質(該脂質為由硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂醯鈉及卵磷脂而成之群選擇)、無機鹽(該無機鹽為由磷酸鈉、氯化鈉、第二磷酸鈣及第三磷酸鈣而成之群選擇)、高分子乳糖類(該高分子乳糖類為由聚乳糖及乳酸-乙醇酸共聚物而成之群選擇)及彼等之水合物而成之群選擇為特徴之請求項7記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(9)賦形劑為乳糖水合物之上述(7)記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(10)賦形劑為具有1種類之乳糖水合物，或2種類之不同粒徑分布之乳糖水合物之混合物之上述(7)記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(11)賦形劑為由粒徑分布滿足(條件-A)或(條件-B)之任一之乳糖水合物，與粒徑分布滿足(條件-C)或(條件-D)之任一之乳糖水合物而成為特徴之上述(7)記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物：(條件-A)：32μm未滿之劃份：5重量%-10重量%、63μm未滿之劃份：70重量%-100重量%、100μm未滿之劃份：100重量%、(條件-B)：10重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm-15μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50μm-100μm90重量%之乳糖水合物之粒徑：120μm-160μm、(條件-C)：45μm未滿之劃份：90重量%-100重量%63μm未滿之劃份：98重量%-100重量%150μm未滿之劃份：100重量%、(條件-D)：50重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm以下90重量%之乳糖水合物之粒徑：10μm以下。
(12)賦形劑為由滿足(條件-A)之乳糖水合物，與滿足(條件-C)之乳糖水合物而成為特徴之上述(11)記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(13)賦形劑為以由滿足(條件-A)之乳糖水合物和滿足(條件-C)之乳糖水合物而成，滿足(條件-A)之乳糖水合物與滿足(條件-C)之乳糖水合物之重量組成比為75：25-100：0為特徴之上述(11)記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(14)賦形劑為以由滿足(條件-A)之乳糖水合物和滿足(條件-C)之乳糖水合物而成，滿足(條件-A)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過、滿足(條件-C)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎為特徴之上述(11)至(13)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(15)含有藥效成分4重量%至30重量%之上述(1)、(2)、(4)至(14)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(16)含有藥效成分15重量%至25重量%之上述(1)、(2)、(4)至(14)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、
(17)依由物理的混合方法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之方法製造之上述(1)至(16)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物、及、
(18)依物理的混合方法製造之上述(1)至(16)中任一項記載之吸入用乾燥粉末醫藥組成物。
又藥效成分之50重量%的粒徑和90重量%的粒徑為依雷射繞射散射式粒度分布測定法測定。
上述(1)記載之「式(IV’)化合物之混合物」乃指化合物(I)與化合物(II)之混合物。
本發明更提供以將吸入用乾燥粉末醫藥組成物投與受容者之呼吸器，將具有神經胺酸苷酶抑制活性之化合物到達受容者之呼吸器組織(上氣道、肺等)而滯留為特徵之流行性感冒病毒感染症之治療/預防方法。
於此，神經胺酸苷酶抑制活性乃指抑制增殖流行性感冒病毒所須酵素之神經胺酸苷酶(本酵素也稱唾液酸酶)之機能之作用。
本發明之吸入用乾燥粉末醫藥組成物(以下也稱本發明之醫藥組成物)之藥效成分為化合物(I)，即(2R,3R,4S)-3-乙醯胺基-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸[但除式(I)化合物，更可含有如[1]記載之化合物(II)，即(2R,3R,4S)-3-乙醯胺基-4-胍基-2-[(1S,2R)-3-羥基-1-甲氧基-2-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸]、其藥理容許鹽、或彼等之水合物。更宜為化合物(I)[但更可含有化合物(II)]之水合物結晶。更宜為化合物(I)[但更可含有化合物(II)]之1水合物結晶。
化合物(I)及化合物(II)因於分子內具有胍基基及羧基，故可與無藥理毒性之酸或鹼結合而形成藥理容許鹽。化合物(I)及化合物(II)之「其藥理容許鹽」乃指如此鹽。
「藥理容許鹽」可為例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽等烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、普魯卡因鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、哌鹽、四甲銨鹽等有機胺或有機銨鹽等、宜為鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；乙酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；或鹽酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽。
化合物(I)、化合物(II)及其藥理容許鹽放置於大氣中或與水混和，則吸收水而形成水合物情形。化合物(I)、化合物(II)或其藥理容許鹽之水合物乃指如此水合物。
化合物(I)：(2R,3R,4S)-3-乙醯胺基-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸之水合物結晶揭示於專利第3920041號公報(美國專利6844363號公報，相當於歐洲專利1277750號公報)，於銅之Kα線之照射所得粉末X線繞射，於面間隔為4.0、4.4、4.7、7.5及10.2顯示主峰之水合物結晶。
於此主峰為將顯示面間隔d=4.7之峰之強度為100時之相對強度為80以上之峰。
面間隔d(單位：)可於式2dsinθ=nλ中以n=1算出。
至於本發明之醫藥組成物之藥效成分之粒徑分布，依雷射繞射散射式粒度分布測定法之50重量%之粒徑D50為3.2μm以下，且依雷射繞射散射式粒度分布測定法之90重量%之粒徑D90為8.0μm以下較佳。若此範圍，則本發明之藥效成分特於吸入性優異，具有高呼吸器到達性，可通過咽頭到達肺深部，結果，發揮高且長期抗流行性感冒活性。
本發明之醫藥組成物雖可僅由藥效成分構成，但除藥效成分，也可含有賦形劑。
賦形劑可與藥效成分混合，使藥效成分載持於賦形劑之表面，而達成輸送藥效成分之載體功能。又與藥效成分混合，可防止本發明之醫藥組成物之凝集。
賦形劑為由糖(該糖為由乳糖、甘露糖醇、麥芽糖及葡萄糖而成之群選擇)、胺基酸(該胺基酸為由苯丙胺酸、白胺酸及甘胺酸而成之群選擇)、脂質(該脂質為由硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂醯鈉及卵磷脂而成之群選擇)、無機鹽(該無機鹽為由磷酸鈉、氯化鈉、第二磷酸鈣及第三磷酸鈣而成之群選擇)、高分子乳糖類(該高分子乳糖類可由聚乳糖及乳酸-乙醇酸共聚物而成之群選擇)及彼等之水合物而成之群選擇。
其中宜為糖，更宜為乳糖，尤宜為乳糖水合物。一般，乳糖水合物為結晶狀。
乳糖水合物為於日本藥典第15改正中定義為「β-D-Galactopyranosyl-(1→4)-α-glucopyranose之一水合物」，也稱為α乳糖水合物。也即乳糖水合物與α乳糖水合物為同義。
賦形劑可用1種類之賦形劑，但也可將2種類以上之賦形劑混合使用。又1種類之賦形劑之中，也可將2種類以上具有不同粒徑分布之賦形劑混合使用。
尤其以將2種類具有不同粒徑分布之乳糖水合物混合使用較佳。將具有2種類以上之不同粒徑分布之賦形劑混合，則附著於賦形劑表面之藥效成分被受容者之吸氣活動而由吸入器排出之際，易由賦形劑分散而較佳。
具有2種類之不同粒徑分布之乳糖水合物，以由其粒徑分布滿足如下示(條件-1)或(條件-2)之任一之乳糖水合物、和粒徑分布滿足(條件-3)或(條件-4)之任一之乳糖水合物而成較佳：
(條件-1)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm-60μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50μm-110μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75μm-160μm。
(條件-2)：依氣流中飛散法之粒徑分布為32μm未滿之劃份：5-10重量%、63μm未滿之劃份：70-100重量%、100μm未滿之劃份：100重量%。
(條件-3)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：3μm以下、50重量%之乳糖水合物之粒徑：20μm以下、90重量%之乳糖水合物之粒徑：54μm以下。
(條件-4)：依氣流中飛散法之粒徑分布為45μm未滿之劃份：90-100重量%、63μm未滿之劃份：98-100重量%、150μm未滿之劃份：100重量%。
於此，雷射繞射散射式粒度分布測定法(Particle size analysis. Laser diffraction methods)乃指於粒群照射雷射光，由此發出之繞射‧散射光之強度分布圖式計算來求出粒度分布之方法。測定方法乃於由國際標準化機構發行之ISO13320規定而國際標準化。將依雷射繞射散射式粒度分布測定法所得重量基準累積粒度分布曲線之10%、50%、90%中粒徑各作為10重量%粒徑、50重量%粒徑、90重量%粒徑。
氣流中飛散法為使用標準化之空氣噴射(air jet)將粉末邊攪拌邊用篩測定粒度分布之方法。氣流中飛散法為記載於日本藥典之「一般試驗法、3.粉體物性測定法、3.04粒度測定法　第2法　篩分法、(2)氣流中飛散法　空氣噴射法」(參照第十五改正日本藥典、廣川書店、158頁)。至於測定使用之篩，乃於第十五改正日本藥典作為「表3.04-1關係範圍中標準篩之孔大小」(154頁)，與日本藥典篩編號一起揭示對應之ISO公稱篩編號、USP篩編號、EP篩編號，係與美國或歐洲之粒度分布之試驗方法也可對應之測定方法。作為氣流中飛散法，具體而言，可使用例如第十五改正日本藥典解說書(廣川書店，2006)之「B.一般試驗法3.04粒度測定第2法篩分法　篩分法　2)氣流中飛散法　空氣噴射法及音波移動(sonic shifter)法」(B-421頁)之註20記載之ALPINE公司(德國)開發之粉體粒度測定器(Alpine airjet sieve)來測定。測定結果可正確量出殘留於篩上之試料之質量，作為篩徑範圍內之粉體之質量基準百分率(%)。例如篩徑為dμm時，通過篩之粉末重量之比例為A重量%時，粒徑dμm未滿之劃份之重量成為A重量%
滿足(條件-1)之粒徑分布之較佳例可為如下之(條件-5)、(條件-6)及(條件-7)。
(條件-5)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：19-43μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：53-66μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75-106μm。
(條件-6)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：5-15μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50-100μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：120-160μm。
(條件-7)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：30-60μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：70-110μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：110-150μm。
滿足(條件-3)之粒徑分布之較佳例可為如下之(條件-8)及(條件-9)。
(條件-8)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：1-3μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：11-20μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：37-54μm。
(條件-9)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為50重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm以下、90重量%之乳糖水合物之粒徑：10μm以下。
具有2種類不同粒徑分布之乳糖水合物之組合，以滿足(條件-1)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物之組合較佳，滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之組合更佳，滿足(條件-2)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物之組合更佳，滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之組合為特佳。
滿足(條件-2)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物之較佳組合，可為滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物、及滿足(條件-2)之乳糖水合物和滿足(條件-9)之乳糖水合物之組合。
滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之較佳組合，可為滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物、滿足(條件-6)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物、及滿足(條件-7)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之組合。
滿足(條件-1)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物之較佳組合，可為滿足(條件-5)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物、滿足(條件-6)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物、滿足(條件-7)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物、滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物、及滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-9)之乳糖水合物之組合。
彼等之組合中，滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物，以滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物、滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物、及滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物之組合特較佳。
若賦形劑之粒徑分布在此範圍，則本發明之醫藥組成物不易於吸入器內凝集，附著、流動性良好而較佳。由吸入器之噴霧性也良好而較佳。又附著於賦形劑表面之藥效成分，於依受容者吸氣活動之氣流中易從賦形劑剝離，由於受容者之呼吸器組織而有效到達故較佳。
賦形劑為由滿足(條件-1)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物而成，以滿足(條件-1)之乳糖水合物和滿足(條件-3)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0較佳，75：25-100：0更較佳。
再者，賦形劑為由滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，以滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0、或賦形劑為由滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，以滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0、或賦形劑為由滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，以滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0、賦形劑為由滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，以滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0更較佳。
若賦形劑之含有比率在此範圍，則本發明之醫藥組成物之流動性良好，充填於膠囊或吸入劑之際，充填容易而較佳。又由受容者之吸入性也良好。
本發明之醫藥組成物含有藥效成分，換算為無水物以4重量%至30重量%較佳，含有藥效成分換算為無水物以15重量%至25重量%更較佳。若在此範圍，則本發明之醫藥組成物流動性優異，藥效成分與賦形劑可均勻混合，於吸入器之填充也可以高精度施行。又在此範圍，則吸入器內之流動性也優異，由吸入器放出時，藥效成分易從賦形劑剝離，可將藥效成分以較大比例到達呼吸器組織。
本發明之醫藥組成物由於受容者之吸氣活動而吸入受容者之呼吸器組織。呼吸器組織為由口腔咽頭、喉頭等上氣道、氣管、支氣管、細支氣管、呼吸細支氣管、至肺深部之下氣道而成。本發明之吸入用乾燥粉末醫藥組成物乃由吸入而收入受容者之呼吸器組織，附著於上氣道或下氣道之上皮，於是藥效成分被水解而吸收至細胞內，發揮經由病毒增殖抑制之抗流行性感冒作用。
本發明之醫藥組成物為使以一定用量供給之形投與，也可予以包裝。包裝可為硬質明膠膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊等膠囊、藥筒或貼劑包。又於供投與之吸入器，也可將本發明之醫藥組成物之一定量直接填充。因本發明之醫藥組成物為乾燥粉末，故所用吸入器一般可利用分類為乾粉吸入器(DPI)之吸入器。
本發明之醫藥組成物有用於作為A型或B型流行性感冒感染症之治療藥及預防藥。
本發明之治療劑或預防劑之投與量乃依使用藥效成分之種類、流行性感冒之流行程度，投與患者之體重或年齡等狀態而不同，對人吸入投與時，以體重每kg、1回10μg至5mg之用量，以每週1～7回乃至每日1～3回之程度投與較佳。
特適宜之藥效成分之用量為含有化合物(I)[但更也可含有化合物(II)]、其藥理容許鹽、或彼等之水合物換算為無水物為5至120mg，含有前述之賦形劑(宜為前述之粒徑被控制之乳糖水合物)之本發明之醫藥組成物，作為流行性感冒病毒感染症之預防用，於流行性感冒病毒感染症之發症前之人之呼吸器，經由吸入而投與，作為流行性感冒病毒感染症之治療用，於流行性感冒病毒感染症之發症時之人之呼吸器，經由1回吸入或分2回吸入來投與。
本發明之醫藥組成物作為預防劑投與時，於流行性感冒病毒感染症之發症前之人之呼吸器組織間歇地投與。各投與時之投與回數為1回。投與間隔為例如5～10日，或1週。
於實際醫療之現場，不拘是否感染流行性感冒病毒，有以流行性感冒症狀發症前投與為預防投與之情形。本發明預防劑之投與時期不拘感染之有無，也包括發症前投與。
將本發明之醫藥組成物作為治療劑投與時，於流行性感冒病毒感染症發症後之人呼吸器組織，以1回之吸入或分2回吸入來投與。
於此，發症前乃指不拘病毒感染之有無，未認出流行性感冒症狀之狀態。
發症時乃指感染流行性感冒病毒，認出發熱等自覺症狀者。
流行性感冒症狀乃指頭痛、倦怠感、肌肉痛(或關節痛)、惡寒、發熱、發汗、鼻汁、喉痛、咳嗽、噴嚏等之症狀。
流行性感冒病毒感染症之預防劑更宜為上述藥效成分之用量換算為無水物20mg，以吸入投與回數1回投與；換算為無水物40mg，以吸入投與回數僅1回投與；或換算為無水物80mg，以吸入投與回數僅1回投與。彼等之中最較佳為上述藥效成分之用量換算為無水物40mg，以吸入投與回數僅1回投與。
流行性感冒病毒感染症之治療劑更宜為上述藥效成分之用量換算為無水物20mg，以吸入投與回數1回投與；換算為無水物40mg，以吸入投與回數1回，或將40mg分2回投與(即將20mg投與2回)；或換算為無水物80mg，以吸入投與回數僅1回投與。作為治療劑，彼等中最較佳為上述藥效成分之用量換算為無水物40mg，以吸入投與回數僅1回投與。
受容者宜為哺乳類等動物，更佳為人或屬於馬屬者，例如馬、驢或騾。最宜為人。
本發明之醫藥組成物流動性良好，故容易對吸引器充填為，且可高精度施行。本發明之醫藥組成物分散性高、吸引力通常之受容者和強之受容者為當然，吸引力弱之受容者也易吸引。
具有特定粒徑分布之本發明醫藥組成物可到達受容者之呼吸器組織，尤其上氣道或肺，故可提供高且長期之抗流行性感冒活性之效能。
本發明之醫藥組成物僅將特定之投與量以1回或2回之少回數投與，則呈示病毒增殖抑制作用、優異流行性感冒之治療/預防效果。
(實施發明之形態)
化合物(I)、化合物(II)、或其藥理容許鹽可依專利第3209946號公報(專利文獻1)揭示之方法或仿其方法製造。
化合物(I)、化合物(II)之結晶、及其水合物結晶可依特開2002-012590號公報(專利3920041公報、美國專利第6844363說明書、歐洲專利第1277750號說明書)揭示之方法或仿其方法製造。
本發明之醫藥組成物之藥效成分乃如前述，以依雷射繞射散射式粒度分布測定法之50重量%之藥效成分之粒徑為3.2μm以下，且依雷射繞射散射式粒度分布測定法之90重量%之藥效成分之粒徑為8.0μm以下較佳。
本發明之醫藥組成物之藥效成分之微粒化方法雖無特限，宜用由乾式粉碎法、濕式粉碎法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之方法。
依乾式粉碎法之微粒化手段雖無特限，宜用噴射磨等之氣流粉碎法、針磨法、錘磨法等之衝擊粉碎法、粉碎法等摩碎粉碎法等，更佳為噴射磨法。
依濕式粉碎法之微粉碎手段無特限，可用例如珠磨法、球磨法、超高壓噴射法等。
此中，珠磨法為將分散於溶劑之對象化合物之料漿，於充填由玻璃、氧化鋯、氧化鋁等而成之珠之容器中以回轉子邊攪拌邊使粒子通過，以與珠之衝突時之衝擊力及穿透與珠之間時之剪斷力來微粒化方法，一般於包括乾式‧濕式之粉碎法中最能使粒徑變小。
球磨法為於使用作為粉碎對象將粒分散於溶劑以外與乾式粉碎中球磨法相同之粉碎法。
珠磨、球磨法皆為使用成為粒以外之衝突媒體之媒體之方法，媒體可用珠磨法中為粒徑1μm～1mm程度之氧化鋯粉末、氧化鋁粉末、玻璃粉末、金屬粉末。又球磨法中可用粒徑1mm～數cm程度之氧化鋯球、氧化鋁球、耐龍球、金屬球等。
超高壓噴射法為將加速之粒彼此對向衝突來微粒化之方法。
噴霧乾燥法為將對象化合物之溶液噴霧成微小液滴狀，於此吹熱風而於短小時使溶劑蒸發而乾燥作成微粒化之方法。所用噴霧乾燥裝置可用依發生液滴之方式，例如回轉圓盤型式、壓力噴嘴、二流體噴嘴、加壓二流體噴嘴、四流體噴嘴等噴霧乾燥裝置。依噴霧乾燥法之微粒化手段無特限，也可用上述之任何噴霧乾燥裝置。宜為二流體噴嘴、加壓二流體噴嘴，或四流體噴嘴。
凍結乾燥法為將對象化合物之溶液於低溫急速冷却、急速凍結後，於減壓下將水分昇華來乾燥而微粒化之方法。或更於凍結乾燥後，加空氣衝擊來微粒化。
本發明之醫藥組成物之藥效成分之微粒化方法以乾式粉碎法較佳，以噴射磨法更較佳。依噴射磨法製造，則附著性不高，可得操作性優異之微粒而較佳。
本發明之醫藥組成物之賦形劑之粒徑控制法無特限，宜為由乾式粉碎法、濕式粉碎法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之微粒化方法，或由篩分級法及氣流式分級法而成之群選擇之分級法，或將微粒化法與分級法之組合使用。
滿足如下示(條件-1)或(條件-2)之任一之乳糖水合物之粒徑控制法以分級法較佳，滿足(條件-3)或(條件-4)之任一之乳糖水合物之粒徑控制法以乾式粉碎法等微粒化法較佳。
(條件-1)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm-60μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50μm-110μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75μm-160μm。
(條件-2)：依氣流中飛散法之粒徑分布為32μm未滿之劃份：5-10重量%、63μm未滿之劃份：70-100重量%、100μm未滿之劃份：100重量%。
(條件-3)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：3μm以下、50重量%之乳糖水合物之粒徑：20μm以下、90重量%之乳糖水合物之粒徑：54μm以下。
(條件-4)：依氣流中飛散法之粒徑分布為45μm未滿之劃份：90-100重量%、63μm未滿之劃份：98-100重量%、150μm未滿之劃份：100重量%。
供吸入之乾燥粉末之製法可分為將預先粒徑控制之藥效成分與預先粒徑控制之賦形劑混合之方法，和將藥效成分及賦形劑混合後予以微粒化之方法。
依前者之方法，先依乾式粉碎法、濕式粉碎法、噴霧乾燥法或凍結乾燥法來粒徑控制之藥效成分、和由乾式粉碎法、濕式粉碎法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之微粒化方法，或由篩分級法及氣流式分級法而成之群選擇之分級法，或依微粒化法和分級法之組合來粒徑控制之賦形劑分別製造。然後將粒徑控制之藥效成分單獨造粒，或將粒徑控制之藥效成分和粒徑控制之賦形劑依所定之比率混合、造粒來作成醫藥組成物。噴霧乾燥法可參照例如美國專利出願公開2008/0063722號說明書記載之方法。凍結乾燥法可參照例如國際公開第2002/102445號小冊記載之方法。
將藥效成分單獨造粒之方法有流動層造粒法、噴霧乾燥等。
將藥效成分與賦形劑混合來造粒之方法有用依整粒機或手篩之篩機、V型混合機、W型混合機、波列混合機、滾筒式混合機等容器回轉型混合機、帶攙合機或漢氏(Henschel)混合機等回轉羽根式混合機等之物理混合法，將藥效成分和賦形劑於適切之溶劑中溶解或分散來噴霧乾燥之噴霧乾燥法，依機械化學反應使藥效成分和賦形劑複合粒化之機械熔化法、及流動層造粒法。
在後者之方法，將藥效成分和賦形劑依所定之比率混合後，依由乾式粉碎法、濕式粉碎法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群選擇之微粒化方法同時施行粒徑控制。將賦形劑之種類、微粒化法及其條件適切地選擇而作成空隙率高之粒子，則可附與不發生凝集或附著，而具有流動性、操作性優異之大小之粒徑分布，然經口吸入時與微小粒子同樣可到達喉頭、上氣管、支氣管、肺深部之性質。
本發明之醫藥組成物之製造方法為在上述製造方法中，較佳為由物理混合方法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群所選擇之方法，更佳為物理混合方法。
預先粒徑控制之藥效成分與預先粒徑控制之賦形劑混合之前者之方法中，賦形劑為滿足前述(條件-1)或前述(條件-2)之任一之乳糖水合物，與滿足前述(條件-3)或前述(條件-4)之任一之乳糖水合物而成時，混合之順序以先將乳糖水合物彼此混合，其後加粒徑控制之藥效成分來混合較佳。依此順序，則附著於賦形劑表面之藥效成分於依受容者之吸氣活動之氣流中易由賦形劑剝離，由受容者之呼吸器組織有效到達而較佳。
本發明之醫藥組成物以溫度及濕度被控制之環境下製造較佳。溫度及濕度之最適範圍為依製造方法、機械、所用賦形劑之種類而不同。例如將依噴霧乾燥法來微粒化之藥效成分，與粒徑被控制之賦形劑依物理混合方法混合時，以控制溫度為19℃～27℃、相對濕度為30%RH-65%RH之範圍內較佳。
(實施例)
以下列示實施例、製劑例及試驗例，而更詳細說明本發明。
(製造例1) (2R,3R,4S)-3-乙醯胺基-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸一水合物結晶[化合物(I)]
(1)將專利第3209946號公報(專利文獻1)之實施例35(i)之化合物、5-乙醯胺基-4-(N,N’-雙-第三丁氧羰基)胍基-9-O-辛醯基-2,3,4,5-四去氧基-7-O-甲基-D-甘油醯基-D-半乳糖-酮-2-烯吡喃糖酸二苯甲酯(3.46g、4.1mmol)溶解於二氯甲烷(27ml)、三氟乙酸(14ml)，於室溫攪拌終夜。
將反應液減壓下濃縮乾涸後，以甲苯(5ml)共沸乾涸3回。將所得油狀物溶解於乙酸乙酯(10ml)。
另一方面將本溶液注入飽和碳酸氫鈉水(50ml)，加20%碳酸鈉水溶液作成pH8.5。
於室溫攪拌3小時後，以鹽酸(3ml)調整為pH5.0，於室溫攪拌1小時。
更於冰冷下攪拌1小時後，吸引過濾結晶，於外溫50℃真空乾燥10小時。
於空氣中放置1日，得標題目的化合物之結晶(0.97g、產率51%)。
但此結晶為與標題目的化合物(I)一起含有化合物(II)[(2R,3R,4S)-3-乙醯胺基-4-胍基-2-[(1S,2R)-3-羥基-1-甲氧基-2-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸一水合物]之結晶。
紅外線吸收譜(KBr)vmax cm-1 ：3412,2929,2856,1676,1401,1320,1285,1205,1137,722.
1 H核磁共振譜(400MHz,CD3 OD)δppm：5.88(1H,d,J=2.5Hz),4.45(3H,m),4.27(1H,dd,J=10.0Hz,10.0Hz),4.15(1H,m),3.47(2H,m),3.42(3H,s),2.37(2H,t,J=7.4Hz),2.10(3H,s),1.31(2H,m),1.20-1.40(8H,m),0.85-0.95(3H,m).
13 C核磁共振譜(100MHz,CD3 OD)δppm：176.5,173.7,164.7,158.9,146.7,108.7,80.1,78.0,69.3,66.8,61.4,52.4,35.1,32.8,30.2,30.1,26.0,23.7,22.8,14.4。
就本結晶，照射銅之Kα線(波長λ=1.54)所得粉末X線繞射圖式如第1圖。又粉末X線解析圖式之縱軸為將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸表示繞射角度2θ(度)。
下述實施例使用之乳糖水合物之粒徑分布如表1。下述實施例中使用之乳糖水合物如表1列示乳糖1至乳糖7。
(實施例1-6)
將依製造例1所得水合物結晶(以下稱藥效成分。以下之實施例7-43中也同樣)依噴射磨法(A-O JET MILL、Seisin企業公司)粉碎，得到具有不同粒徑分布之6種粉碎物。次將2800g乳糖1，與400g乳糖2以V型混合機(壽混合機VY-10＆5＆3、德壽工作所公司)物理混合，於所得乳糖混合粉末1.2g加入藥效成分之6種粉碎物0.3g，以Turbula混合機(TURBULA、Willy A. Bachofen AG、瑞士)物理混合，得到實施例1-6之醫藥組成物。配合於彼等醫藥組成物之藥效成分之粉碎物依雷射繞射散射式粒度分布測定法之10重量%粒徑、50重量%粒徑、及90重量%粒徑如表2。
(實施例7-26)
將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)依噴射磨法粉碎，得到表3所示粒徑分布之粉碎物。對此粉碎物按如表4-表5比例添加各種賦形劑，使藥效成分依無水物換算20重量%，而全量為10g，以Turbula混合機物理混合，得實施例7-26之醫藥組成物。
<配合於實施例7-26之藥效成分之粉碎物之粒徑分布>
(實施例27-34)
將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)依噴射磨法粉碎，得到表6所示粒徑分布之粉碎物(藥效成分9)。對此粉碎物，將各種賦形劑按表7所示比例添加，以Turbula混合機來物理混合，得到實施例27-34之醫藥組成物。
<配合於實施例7-26之藥效成分之粉碎物之粒徑分布>
(實施例35)
將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)依噴射磨法粉碎，得到表8所示粒徑分布之粉碎物。次將8400g乳糖1、和1200g乳糖2以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-60、德壽工作所公司)來物理混合，得乳糖混合粉末。對藥效成分之粉碎物，添加乳糖混合粉末，使藥效成分依無水物換算為20重量%，以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-60、德壽工作所公司)來物理混合，得到實施例27之醫藥組成物4000g。以上之製造工程為於溫度19℃～27℃、相對濕度30%RH～65%RH之範圍內控制之環境下實施。
(實施例36-40)
將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)依噴射磨法粉碎，得到表9所示粒徑分布之粉碎物5種。次將8400g乳糖1、和1200g乳糖2以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-60、德壽工作所公司)來物理混合，得到乳糖混合粉末。對藥效成分之粉碎物，添加乳糖混合粉末，使藥效成分依無水物換算為20重量%，以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-60、德壽工作所公司)來物理混合，得到實施例28～32之醫藥組成物3000g。以上之製造工程為於溫度19℃～27℃、相對濕度30%RH～65%RH之範圍內控制之環境下實施。
(實施例41)
將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)依噴射磨法粉碎，得到表10所示粒徑分布之粉碎物。次將5600g乳糖1、和800g乳糖2以手篩篩過後，以V型混合機(TCV-10、德壽工作所公司)來物理混合，得到乳糖混合粉末。對藥效成分之粉碎物，添加乳糖混合粉末，使藥效成分依無水物換算為20重量%，以手篩篩過後，以V型混合機(TCV-10、德壽工作所公司)來物理混合，得到實施例41之醫藥組成物1600g。以上之製造工程為於溫度19℃～27℃、相對濕度30%RH～65%RH之範圍內控制之環境下實施。
(實施例42)
將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)依噴射磨法粉碎，得到表10所示粒徑分布之粉碎物。次將5600g乳糖1、和800g乳糖2以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-10、德壽工作所公司)來物理混合，得到乳糖混合粉末。對藥效成分之粉碎物，添加乳糖混合粉末，使藥效成分依無水物換算為20重量%，以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-10、德壽工作所公司)來物理混合，得實施例42之醫藥組成物2000g。以上之製造工程為於溫度19℃～27℃、相對濕度30%RH～65%RH之範圍內控制之環境下實施。
(實施例43)
將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)依噴射磨法粉碎，得到表10所示粒徑分布之粉碎物。次將6000g乳糖1、和1000g乳糖2以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-60、德壽工作所公司)來物理混合，得到乳糖混合粉末。對藥效成分之粉碎物，添加乳糖混合粉末，使藥效成分依無水物換算為20重量%，以整粒機(Co-mill QC-U-10、Powrex公司)篩過後，以V型混合機(TCV-60、德壽工作所公司)來物理混合，得到實施例43之醫藥組成物3000g。以上之製造工程為於溫度19℃～27℃、相對濕度30%RH～65%RH之範圍內控制之環境下實施。
(試驗例1)藥劑之呼吸器到達性評價(主藥粒徑與FPF之關連性之檢討)
將吸入劑之呼吸器到達性於活體外簡易評價之方法，乃泛用依階式碰撞取樣器之微粒量測定法(參照例如USP 31,<601>Aerosol/Physical Tests，或European Pharmacopoeia 5.2,‘2.9.18 Preparations for inhalation：Aerodynamic Assessment of Fine Particles’)。
此方法使用將由吸入用器具仲介泵浦吸引導入階式碰撞取樣器內之藥劑粒分級之裝置。吸引之藥劑乃應粒徑而到達構成階式碰撞取樣器之12個另伴(口片接頭、預分離器、感應板、台階0～台階7、過濾器)之任一。未由賦形劑粒、賦形劑脫離之藥劑粒、凝集塊等大粒子乃捕集於口片接頭、預分離器、感應板。另一方面由賦形劑\脫離之藥劑粒雖到達台階0～過濾器之任一，但粒徑越小越到達編號越大之台階、通過台階7之藥劑粒乃捕集於過濾器。
到達某特定另伴之藥劑量，或其所所佔表示量之比例已知與臨床中藥劑之呼吸器到達性相關(參照例如USP 31,<601>Aerosol/Physical Tests)，前者乃稱微粒劑量(Fine Particle Dose，以下稱FPD)，後者乃稱微粒劃份(Fine Particle Fraction，以下稱FPF)。於本發明之醫藥組成物將表示量中由台階3到達過濾器之藥劑量定義為FPD，將其於表示量所佔比例定義為FPF，用彼等參數來評價呼吸器到達性。
使用粒徑分布之不同藥效成分之粉碎物調製之實施例1～6中FPF值如表11。
藥效成分之雷射繞射散射式粒度分布測定法中50重量%粒徑為3.2μm以下之實施例1～4，呈示比50重量%粒徑為3.2μm以上之實施例5或實施例6高之FPF值。
(試驗例2)種種賦形劑組成中FPF及噴霧效率
由吸入用噴霧之藥劑量之再現性(噴霧含量均勻性)為吸入劑中基本製劑特性之一，測定相對於由吸入用器具仲介泵浦噴霧於專用腔內之藥劑量之表示量之比例(噴霧效率)之方法收載於美國公定書(以下稱USP)(參照USP 31,<601>Aerosol/Physical Tests)。於本發明之醫藥組成物乃仿USP之方法評價噴霧效率(%)。
表4及表5所示實施例7至26中，就賦形劑組成不同之一部分醫藥組成物將FPF及噴霧效率列示於表12。任何實施例皆呈示30%以上之FPF及70%以上之噴霧效率，表示係能將式(I)化合物有效到達呼吸器組織之投與劑型。
(試驗例3)乳糖之粒徑、配合比率及藥效成分濃度與FPD之關係
就表7及表8所示實施例27至34之醫藥組成物，將FPD列示於表13。就乳糖之粒徑和配合比率，將乳糖1和乳糖2以重量比0：100-60：20配合者於藥效成分濃度10-30重量%呈示高FPD。
(試驗例4)成人患者對象之與奧斯他偉(Oseltamivir)磷酸鹽之比較試驗
以成人(20歳以上)之A型或B型流行性感冒病毒感染症患者為對象，將製造例1所得水合物結晶(藥效成分)單回吸入投與，以流行性感冒罹病時間為主要評價項目，由對奧斯他偉磷酸鹽之非劣性，檢討藥效成分之有效性。又投藥乃用依實施例43調製藥效成分與乳糖1及乳糖2之組成物，藥效成分之用量換算為無水物成20mg或40mg來投藥。將如此調製之本發明之醫藥組成物，注目於藥效成分之用量而記載為「藥效成分20mg」、「藥效成分40mg」等。以下試驗例5～8中也同。
奧斯他偉磷酸鹽為以1回75mg，1日2回反覆投與5日。
本試驗乃以對藥效成分之流行性感冒罹病時間之效果呈示，相對於奧斯他偉磷酸鹽不低劣18小時以上來檢証藥效成分之有效性作為非劣性試驗。若藥效成分各投與群與奧斯他偉磷酸鹽群之中央值之差之95%信頼區間之上限為18小時未滿時，判定為藥效成分為對流行性感冒病毒感染症有效之治療藥。又為調製多重性，判定乃由高用量依序逐次施行。
表14列示藥效成分於各用量之流行性感冒罹病時間之中央值，表15列示與奧斯他偉磷酸鹽群之中央值之差(95%信頼區間)。
藥效成分20mg群比奧斯他偉磷酸鹽群稍長，藥效成分40mg群則與奧斯他偉磷酸鹽群同程度。
與奧斯他偉磷酸鹽群之中央值之差(95%信頼區間)為任何投與群皆中央值之差之95%信頼區間之上限為未滿18小時。
由以上得知，藥效成分20mg及40mg之單回吸入投與，與奧斯他偉磷酸鹽1回75mg、1日2回投與5日比較，無遜色之結果，表示對流行性感冒病毒感染症為有效之治療藥。
(試驗例5)小兒患者對象之與奧斯他偉磷酸鹽之比較試驗
以小兒(9歳以下)之A型或B型流行性感冒病毒感染症患者為對象，將藥效成分20mg或40mg單回吸入投與，以流行性感冒罹病時間為主要評價項目，與奧斯他偉磷酸鹽比較，來檢討藥效成分之有效性。
投藥是使用依實施例43調製之組成物。
為檢討有效性，施行以奧斯他偉磷酸鹽為3群對照之無作為化雙重盲檢比較試驗。
奧斯他偉磷酸鹽為1回2mg/kg(體重換算)，1日2回，反覆投與5日。
表16列示各用量藥效成分之流行性感冒罹病時間之中央值，表17列示與奧斯他偉磷酸鹽群之中央值之差(95%信頼區間)。
藥效成分20mg群及藥效成分40mg群之任何投與群皆比奧斯他偉磷酸鹽群流行性感冒罹病時間短(一般化Wilcoxon檢定：P=0.0099[藥效成分20mg群]，P=0.0591[藥效成分40mg群])。
由以上得知，藥效成分20mg或40mg之單回吸入投與優於奧斯他偉磷酸鹽之結果，表示對小兒(9歳以下)之流行性感冒病毒感染症為有效之治療藥。
(試驗例6)成人患者對象之與奧斯他偉磷酸鹽之比較試驗
以A型或B型流行性感冒病毒感染症患者為對象，檢討將藥效成分20mg吸入投與2回時之藥效成分之有效性，施行以奧斯他偉磷酸鹽為對照之2群無作為化雙重盲檢比較試驗。有效性乃以流行性感冒罹病時間為主要評價項目，檢討藥效成分20mg吸入投與2回與奧斯他偉磷酸鹽之相對定位。
投藥是使用依實施例42調製之組成物。
奧斯他偉磷酸鹽為1回75mg，1日2回反復投與5日。
表18列示主要評價項目流行性感冒罹病時間之中央值，表19列示與奧斯他偉磷酸鹽群之中央值之差(95%信頼區間)。
藥效成分群和奧斯他偉磷酸鹽群兩群之流行性感冒罹病時間為同程度。
由以上暗示，藥效成分20mg‧2回吸入投與為對流行性感冒病毒感染症有效之用法‧用量
(試驗例7)健康成人男性對象之藥物動態之檢討試驗
以健康成人男性為對象，將藥效成分5mg、10mg、20mg、40mg單回吸入投與，檢討藥效成分及藥效成分之活性代謝物之前述之化合物(III)之藥物動態。
投藥是使用依實施例41調製之組成物。
於將藥效成分單回吸入投與時之血漿及尿中，確認出藥效成分和藥效成分之活性代謝物之前述化合物(III)。藥效成分之血漿中濃度於任何用量群中皆迅速上昇，投與24小時後降低至未滿定量下限，但活性代謝物‧化合物(III)之血漿中濃度，則比藥效成分緩和上昇後衰減，於最高用量之40mg群可定量至最終測定時點之投與144小時後，其消失半衰期(t1/2 )為63.99小時。
關於尿中排泄，雖藥效成分於投與24小時後幾乎未發現，但活性代謝物‧化合物(III)持續至投與後144小時。由活性代謝物‧化合物(III)之尿中排泄速度算出之消失半衰期為54.36～64.05小時。
就藥效成分之最高血中濃度(Cmax )、至定量可能之最終時點之血漿中濃度-時間曲線下面積值(AUC0-tz )、至無限大時間之血漿中濃度-時間曲線下面積值(AUC0-inf )、及至投與後144小時之累積尿中排泄量(Ae0-144h )、和活性代謝物‧化合物(III)之Cmax 及Ae0-144h ，認定各用量比例性。
由以上之藥物動態之結果，認定以藥效成分之單回投與伴隨投與量之增加而全身曝露，並呈示持續性藥效之可能性。
(試驗例8)健康成人男性對象之藥物動態之檢討試驗(高用量投與)
以健康成人男性為對象，檢討將藥效成分80mg或120mg單回吸入投與時之藥物動態。也測定藥效成分活性代謝物之前述之化合物(III)之藥物動態。
投藥是使用依實施例41調製之組成物。
於表16就最高血漿中濃度到達時間(tmax 、中央值)、消失半衰期(t1/2 、幾何平均值)、最高血中濃度(Cmax 、幾何平均值)、至無限大時間之血漿中濃度-時間曲線下面積值(AUC0-inf 、幾何平均值)、至投與後144小時之累積尿中排泄率(fe0-144h 、幾何平均值)列示所得結果。
於任何投與量皆顯示認定伴隨投與量之增加而全身曝露，並顯示持續性藥效之可能性。
(第1圖)第1圖為就製造例1所得(2R,3R,4S)-3-乙醯胺基-4-胍基-2-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲氧基-3-(辛醯氧基)丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸水合物結晶，以銅之Kα線(波長λ=1.54)之照射所得粉末X線繞射圖式。
粉末X線解析圖式之縱軸為將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸為表示繞射角度2θ(度)。
面間隔d()可於式2dsinθ=nλ中以n=1算出。

Claims (36)

  1. 一種吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其係含有以式(I)所示之化合物及以式(II)所示之化合物作為藥效成分，該藥效成分之依雷射繞射散射式粒度分布測定法之50重量%之粒徑為3.2μm以下，且依藥效成分之雷射繞射散射式粒度分布測定法之90重量%之粒徑為8.0μm以下；以及進一步含有賦形劑，該賦形劑係由粒徑分布滿足(條件-1)或(條件-2)之任一者的乳糖水合物，與粒徑分布滿足(條件-3)或(條件-4)之任一者的乳糖水合物而成， (條件-1)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm-60μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50μm-110μm、 90重量%之乳糖水合物之粒徑：75μm-160μm；(條件-2)：依氣流中飛散法之粒徑分布為32μm未滿之劃份：5-10重量%、63μm未滿之劃份：70-100重量%、100μm未滿之劃份：100重量%；(條件-3)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：3μm以下、50重量%之乳糖水合物之粒徑：20μm以下、90重量%之乳糖水合物之粒徑：54μm以下；(條件-4)：依氣流中飛散法之粒徑分布為45μm未滿之劃份：90-100重量%、63μm未滿之劃份：98-100重量%、150μm未滿之劃份：100重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之微粒化方法，係由選自噴射磨法及針磨法之乾式粉碎法、濕式粉碎法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群中所選擇之方法。
  3. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之微粒化方法為噴射磨法。
  4. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物， 其中更進一步含有選自由糖、胺基酸、脂質、無機鹽、高分子乳糖類及彼等之水合物而成之群之賦形劑，該糖選自由甘露糖醇、麥芽糖及葡萄糖而成之群，該胺基酸選自由苯丙胺酸、白胺酸及甘胺酸而成之群，該脂質選自由硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂醯鈉及卵磷脂而成之群，該無機鹽選自由磷酸鈉、氯化鈉、第二磷酸鈣及第三磷酸鈣而成之群，該高分子乳糖類選自由聚乳糖及乳酸-乙醇酸共聚物而成之群。
  5. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中由滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-1)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-5)之乳糖水合物：(條件-5)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：19-43μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：53-66μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75-106μm。
  6. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中由滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-1)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-6)之乳糖水合物： (條件-6)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：5-15μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：50-100μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：120-160μm。
  7. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中由滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-1)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-7)之乳糖水合物：(條件-7)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：30-60μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：70-110μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：110-150μm。
  8. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其由滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-3)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-8)之乳糖水合物：(條件-8)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：1-3μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：11-20μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：37-54μm。
  9. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中由滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-3)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-9)之乳糖水合物：(條件-9)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為50重量%之乳糖水合物之粒徑：5μm以下、90重量%之乳糖水合物之粒徑：10μm以下。
  10. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中由滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-3)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-8)之乳糖水合物：(條件-8)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：1-3μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：11-20μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：37-54μm。
  11. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-2)之乳糖水合物，與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成。
  12. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中由滿足(條件-1)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-1)之乳糖水合物，係 滿足下述(條件-5)之乳糖水合物：(條件-5)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：19-43μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：53-66μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75-106μm。
  13. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中由滿足(條件-1)之乳糖水合物，與滿足(條件-3)之乳糖水合物而成的賦形劑中，滿足(條件-1)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-5)之乳糖水合物，而滿足(條件-3)之乳糖水合物，係滿足下述(條件-8)之乳糖水合物：(條件-5)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：19-43μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：53-66μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：75-106μm；(條件-8)：依雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為10重量%之乳糖水合物之粒徑：1-3μm、50重量%之乳糖水合物之粒徑：11-20μm、90重量%之乳糖水合物之粒徑：37-54μm。
  14. 如申請專利範圍第10項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足 (條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0。
  15. 如申請專利範圍第11項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0。
  16. 如申請專利範圍第12項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0。
  17. 如申請專利範圍第13項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物之重量組成比為50：50-100：0。
  18. 如申請專利範圍第10或14項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過，滿足(條件-8)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎。
  19. 如申請專利範圍第11或15項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-2)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-2)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過，滿足(條件-4)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎。
  20. 如申請專利範圍第12或16項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-4)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過，滿足(條件-4)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎。
  21. 如申請專利範圍第13或17項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中賦形劑係由滿足(條件-5)之乳糖水合物與滿足(條件-8)之乳糖水合物而成，滿足(條件-5)之乳糖水合物之粒徑控制法為篩過，滿足(條件-8)之乳糖水合物之粒徑控制法為粉碎。
  22. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中含有藥效成分，換算為無水物為4重量%至30重量%。
  23. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中含有藥效成分，換算為無水物為15重量%至25重量%。
  24. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中含有藥效成分，換算為無水物為20重量%。
  25. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物， 其係以選自由物理混合方法、噴霧乾燥法及凍結乾燥法而成之群的方法製造。
  26. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其係以物理混合方法製造。
  27. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為5至120mg，係藉由使流行性感冒病毒感染症之發症前之人的呼吸器吸入來投與，用以預防流行性感冒病。
  28. 如申請專利範圍第27項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為20mg，藉由吸入之投與次數為1回。
  29. 如申請專利範圍第27項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為20mg，藉由吸入之投與次數為2回。
  30. 如申請專利範圍第27項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為40mg，藉由吸入之投與次數為1回。
  31. 如申請專利範圍第27項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為80mg，藉由吸入之投與次數為1回。
  32. 如申請專利範圍第1項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為5至120mg，係藉由使流行性感冒病毒感染症之發症時之人的呼吸器1回吸入或分為2回吸入來投與，用以治療流行性感冒病。
  33. 如申請專利範圍第32項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為20mg，藉由吸入之投與次數為1回。
  34. 如申請專利範圍第32項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為20mg，藉由吸入之投與次數為2回。
  35. 如申請專利範圍第32項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為40mg，藉由吸入之投與次數為1回。
  36. 如申請專利範圍第32項之吸入用乾燥粉末醫藥組成物，其中藥效成分之用量換算為無水物為80mg，藉由吸入之投與次數為1回。
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