WO2013175781A1 - 吸入用である医薬組成物 - Google Patents

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WO2013175781A1
WO2013175781A1 PCT/JP2013/003249 JP2013003249W WO2013175781A1 WO 2013175781 A1 WO2013175781 A1 WO 2013175781A1 JP 2013003249 W JP2013003249 W JP 2013003249W WO 2013175781 A1 WO2013175781 A1 WO 2013175781A1
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crystal
pharmaceutical composition
powder
carrier particles
compound
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PCT/JP2013/003249
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覚 牛込
克也 大橋
渡 皆川
あきつ 田中
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杏林製薬株式会社
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
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    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to an inhalation powder containing a benz [d] [1,3] oxazine derivative as an active ingredient.
  • Human neutrophil elastase is a kind of serine hydrolase released from neutrophil granules that appear in the case of infection or inflammatory disease.
  • Neutrophil elastase is an enzyme that hydrolyzes elastin, collagen, proteoglycan, fibronectin, or other proteins that make up the interstitium of connective tissue in vivo such as lung, cartilage, blood vessel wall, or skin.
  • serine hydrolase such as neutrophil elastase maintains the homeostasis of the living body.
  • the activity of serine hydrolase is also controlled by endogenous proteinaceous inhibitors such as ⁇ 1-protease inhibitors, ⁇ 2-macroglobulins or secretory leukocyte protease inhibitors.
  • endogenous proteinaceous inhibitors such as ⁇ 1-protease inhibitors, ⁇ 2-macroglobulins or secretory leukocyte protease inhibitors.
  • emphysema acute respiratory distress syndrome, adult respiratory distress syndrome (ARDS), idiopathic interstitial pneumonia (IIP), cystic pulmonary fibrosis, chronic interstitial pneumonia, chronic bronchitis, Chronic respiratory tract infections, diffuse panbronchiolitis, bronchiectasis, asthma and the like can be mentioned.
  • an inhalant has been expected as an administration form capable of delivering a drug (serine hydrolase inhibitor) directly to the lower respiratory tract, which is a target site for a therapeutic or preventive agent for these diseases.
  • Examples of the dosage form of the inhalant include a nebulizer, a pressurized metered dose inhaler (Metered Dose Inhaler, MDI), and an inhaled powder (Dry Powder Inhaler, DPI).
  • a nebulizer is a dosage form in which a liquid containing a drug is nebulized and inhaled under the spontaneous breathing of a patient, but is generally expensive and inconvenient to carry.
  • the pressurized metered dose inhaler is a dosage form that discharges a liquid containing a drug in a mist form together with a propellant (gas) from a can filled with the drug.
  • the pressurized metered dose inhaler is generally cheaper to manufacture than the nebulizer and is advantageous for carrying.
  • the inhalable powder is a dosage form in which a powdered medicine is inhaled under the spontaneous breathing of a patient, and the medicine can be inhaled at a suitable timing of the patient.
  • the inhalable powder can be manufactured at a lower cost than a nebulizer and is easy to carry.
  • Inhaled powders use drugs as particles of about 0.5 to 5 ⁇ m in order to allow the active ingredient to reach the lower airways such as the trachea and bronchi (Non-Patent Documents 2 to 4, Patent Documents 3 to 7).
  • the drug particles have a property of easily aggregating and a property of easily adhering to a wall of a container in which the drug is stored for storage. Therefore, when the drug particles themselves are filled in the container alone, a large lump with agglomerated drug particles is formed, or the drug particles adhere to the wall of the container. Not released.
  • a granulation method and a carrier method are known.
  • the granulation method is a method of using a granulated product obtained by softly granulating drug particles.
  • the carrier method is a method using a mixture of drug particles and carrier particles such as lactose (carrier).
  • carrier particles such as lactose (carrier).
  • the carrier method is easier to manufacture than the granulation method, and is highly versatile.
  • the drug particles adhere to the carrier particles to form a stable mixture during production and storage in a container.
  • the drug particles must be easily detached from the carrier particles. If the drug particles do not leave the carrier particles, the drug particles remain attached to the carrier particles and deposit in the oral cavity, throat, etc. before reaching the lower airway, which is the target site. As a result, the rate at which the drug reaches the lower respiratory tract decreases.
  • the following methods are known as methods for improving inhalation characteristics and efficiently delivering a drug to a target site.
  • a method of using drug particles molded with a sphericity of 0.9 or more and optimizing the adhesion between the drug particles and the carrier particles Patent Document 3
  • a method of adding micronized lactose, stearate, or amino acid or polypeptide to a mixture of drug and carrier particles micronized lactose: Patent Documents 4 to 6, Non-Patent Documents 1 to 3, stearate : Patent Documents 7 to 9, Non-Patent Documents 3 to 4, Amino Acids and Polypeptides: Patent Document 10).
  • a method of coating carrier particles with an antistatic agent such as sorbitan fatty acid ester
  • a method of processing the surface of carrier particles Patent Document 12
  • An object of the present invention is to provide an inhalation powder having excellent inhalation characteristics, comprising a benz [d] [1,3] oxazine derivative as an active ingredient.
  • the inventors of the present invention are excellent in using a specific crystal of a maleate salt among benz [d] [1,3] oxazine derivatives.
  • the inventors have found that an inhalation powder having inhalation characteristics can be obtained and completed the present invention. That is, the gist of the present invention is as follows.
  • carrier particles A crystal of the compound represented by the formula (1) attached to the carrier particles, The crystal of the compound represented by the formula (1) includes a crystal having a characteristic peak at 8.4 ° in powder X-ray diffraction (diffraction angle: 2 ⁇ ⁇ 0.5 °), The powder X-ray diffraction (diffraction angle: 2 ⁇ ⁇ 0.5 °) has substantially no crystal of the compound represented by the formula (1) having a characteristic peak at 7.7 °, A pharmaceutical composition in which the cumulative 10% particle size of the carrier particles is 20 ⁇ m or more, and the dosage form is an inhalation powder.
  • the medicament according to [1], comprising a crystal having a powder X-ray diffraction pattern substantially the same as the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 2 as the crystal of the compound represented by the formula (1) Composition.
  • a novel inhalable powder having excellent inhalation characteristics comprising a benz [d] [1,3] oxazine derivative as an active ingredient.
  • 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of the crystal (Intact product A) obtained in Reference Example 1.
  • the vertical axis represents intensity [cps], and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ ) [°].
  • 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of the crystal (Intact product B) obtained in Reference Example 3.
  • the vertical axis represents intensity [cps], and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ ) [°].
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment for inhalation is in the form of a powder inhaler, and contains carrier particles and crystals of the compound represented by formula (1) attached to the carrier particles.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment is a crystal having a characteristic peak at 8.4 ° in powder X-ray diffraction (diffraction angle: 2 ⁇ ⁇ 0.5 °) as a crystal of the compound represented by formula (1).
  • the cumulative 10% particle size of is 20 ⁇ m or more.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment has excellent inhalation characteristics.
  • inhalation characteristics are properties relating to intrapulmonary distribution when administered as an inhaled powder.
  • the inhalation characteristics can be evaluated based on the ease of reaching the target site when the drug is inhaled by the patient. Specifically, for example, the inhalation characteristic is evaluated based on the measurement result when the pharmaceutical composition is supplied to the next generation impactor. it can.
  • Inhalation characteristics are related not only to aerodynamic particle size, but also to uniformity of drug content in the pharmaceutical composition.
  • Oxazin-4-one ⁇ 1 maleate (hereinafter also referred to as Compound 1) has a characteristic around 14.8 °, with a diffraction angle of 2 ⁇ ⁇ 0.5 ° in powder X-ray diffraction.
  • a crystal having a peak and a crystal having a characteristic peak around 10.8 ° are known (Patent Document 2, International Publication No. 2011/036895).
  • a crystal having a characteristic peak around 14.8 ° has a characteristic peak around 8.4 ° in addition to the peak.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystal is illustrated in FIG.
  • a crystal having a characteristic peak around 10.8 ° has a characteristic peak around 7.7 ° in addition to the peak. Since the former crystal has a higher melting point than the latter crystal, the former crystal is referred to as a high melting point crystal and the latter crystal is referred to as a low melting point crystal.
  • Compound 1 is a mixture of a high melting point crystal and a low melting point crystal
  • a powder X-ray diffraction pattern of the mixture is measured, and a peak intensity of 7.7 ° with respect to a peak intensity of 8.4 ° (derived from a high melting point crystal) It is possible to determine how much low melting point crystals are contained by the ratio of (from low melting point crystals).
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment contains the above-mentioned high-melting crystal as a crystal of the compound represented by formula (1), which is an active ingredient, and substantially does not contain a low-melting crystal.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment has a peak characteristic of 8.4 ° in powder X-ray diffraction (diffraction angle: 2 ⁇ ⁇ 0.5 °) as a crystal of the compound represented by formula (1).
  • a crystal having a characteristic peak at 7.7 ° in powder X-ray diffraction (diffraction angle: 2 ⁇ ⁇ 0.5 °).
  • powder X-ray diffraction can be measured based on the measurement conditions described in the Example mentioned later, for example.
  • substantially free of crystals having a characteristic peak at 7.7 ° means that 7.7 when measuring the powder X-ray diffraction pattern of the compound 1 crystals contained. It means that the peak intensity at ° is 0.25 or less with respect to the peak intensity at 8.4 °.
  • the content of crystals having a characteristic peak at 8.4 ° is higher. Therefore, in the powder X-ray diffraction (diffraction angle: 2 ⁇ ⁇ 0.5 °), the peak intensity of 7.7 ° (derived from the low melting point crystal) is 0. It is more preferably 15 or less, even more preferably 0.05 or less, and particularly preferably 0.01 or less.
  • crystallization of the compound 1 which concerns on this embodiment can be obtained by the method of patent document 2, for example.
  • the crystal of Compound 1 contained in the pharmaceutical composition of the present embodiment has a particle frequency in the range of 0.5 to 5.0 ⁇ m. Is preferably 65% or more. More preferably, the particle frequency in the range of 0.5 to 5.0 ⁇ m is 75% or more and 100% or less.
  • the particle frequency in the range of 0.5 to 5.0 ⁇ m is 65% by a simple operation such as jet mill grinding, bead mill grinding, ball mill grinding, hammer mill grinding, etc.
  • the crystals of compound 1 as described above can be obtained. Among milling, jet milling is preferable.
  • the cumulative 50% particle size of crystals of Compound 1 contained in the pharmaceutical composition of this embodiment is 3 ⁇ m or less. It is preferable.
  • the cumulative 50% particle size is more preferably 3 ⁇ m or less and 0.5 ⁇ m or more, and even more preferably 2.5 ⁇ m or less and 0.5 ⁇ m or more.
  • a crystal of Compound 1 having a cumulative 50% particle size of 3 ⁇ m or less can be obtained by a simple operation such as mill milling exemplified by jet mill milling, bead mill milling, ball mill milling, and hammer mill milling. it can. Among milling, jet milling is preferable.
  • the carrier particle refers to a core particle to which a crystal of the active compound 1 is attached.
  • the carrier particles include sugars such as lactose, glucose, sucrose, maltose, trehalose, dextran, or sugar alcohols such as mannitol, xylitol, erythritol, etc. Among these, one or two or more kinds are arbitrarily used as carrier particles. Can be selected.
  • the carrier particles are preferably sugars such as lactose, glucose, sucrose, maltose, trehalose, dextran, and more preferably lactose.
  • the carrier particles contained in the pharmaceutical composition of the present embodiment preferably have a cumulative 10% particle size of 20 ⁇ m or more.
  • a pharmaceutical composition excellent in content uniformity can be obtained.
  • carrier particles having a cumulative 10% particle size of 20 ⁇ m or more and a cumulative 50% particle size of 150 ⁇ m or less and even more preferably, a cumulative 10% particle size of 20 ⁇ m or more and 55 ⁇ m or less and a cumulative 50% particle size.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment may contain fine particles having a cumulative 50% particle size of 10 ⁇ m or less in addition to the crystal of active compound 1 and carrier particles.
  • the fine particles play a role as, for example, adhesion adjusting particles that adjust the adhesion force of the crystals of Compound 1 to the carrier particles.
  • adhesion adjusting particles include fine particles having a cumulative 50% particle size of 5 ⁇ m or less, more preferably 3 ⁇ m or less, and particularly preferably 3 ⁇ m or less and 0.5 ⁇ m or more.
  • the adhesion adjusting particles can be obtained, for example, by subjecting the raw material to a pulverization treatment so that the cumulative 50% particle diameter is 10 ⁇ m or less.
  • the adhesion adjusting particles are not particularly limited as long as the adhesion force between the carrier particles and the compound 1 crystal can be adjusted.
  • Examples of the adhesion adjusting particles include sugars such as lactose, glucose, sucrose, maltose, trehalose, dextran, and sugar alcohols such as mannitol, xylitol, erythritol, etc.
  • the particles can be arbitrarily selected.
  • the adhesion-adjusting particles preferably include sugars such as lactose, glucose, sucrose, maltose, trehalose, dextran, and more preferably lactose.
  • the adhesion adjusting particles may be the same type of saccharide or sugar alcohol as the carrier particles.
  • the adhesion force of the compound 1 crystals to the carrier particles is weakened by adding adhesion adjusting particles. For this reason, for example, when the pharmaceutical composition of the present embodiment is released from an inhaler, the crystals of Compound 1 are easily detached from the carrier particles. Therefore, deposition of the crystal of compound 1 on the oral cavity, throat, and the like can be further suppressed, so that the rate at which compound 1 reaches the lower airway that is the target site can be further increased.
  • cumulative 50% particle size (d 50 ) is assumed to be a group of one powder, its particle size distribution is obtained by laser diffraction method, and the total volume of the group of powder is 100%. When the cumulative curve is obtained, it means the particle diameter at the point where the cumulative curve is 50%.
  • cumulative 10% particle size (d 10 ) is assumed to be a group of one powder, its particle size distribution is obtained by laser diffraction method, and the total volume of the group of powder is 100%. When the cumulative curve is obtained, it means the particle diameter at which the cumulative curve becomes 10%.
  • “cumulative 50% particle diameter of compound 1 crystal” and “cumulative 10% particle diameter of compound 1 crystal” are particle diameter measurement methods by laser diffraction, which are listed in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. (Measurement equipment: particle size distribution meter, manufactured by Nikkiso, Microtrac MT3300EX).
  • “cumulative 50% particle diameter of carrier particles”, “cumulative particle diameter of 10% of carrier particles”, “cumulative particle diameter of 50% of adhesion adjusting particles” and “cumulative particle diameter of 10% of adhesion adjusting particles” Means a value measured by a laser diffraction method (Sympatec Laser Diffraction).
  • particle frequency in the range of 0.5 to 5.0 ⁇ m refers to the frequency (%) determined by the particle size measurement method by laser diffraction, which is listed in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. This is the sum of frequencies (%) in the range of 0.5 to 5.0 ⁇ m in diameter category. (Measuring instrument: Particle size distribution meter, Nikkiso, Microtrac MT3300EX).
  • the manufacturing method is not specifically limited.
  • it can be produced by mixing the crystal of compound 1 (high melting point crystal), carrier particles, and adhesion adjusting particles contained as necessary.
  • the crystal of compound 1 adheres to the carrier particles by electrostatic force or the like.
  • the order of mixing the components and the apparatus used for mixing are not particularly limited, and can be appropriately set by those skilled in the art.
  • the ratio of the crystals of compound 1 and carrier particles in the pharmaceutical composition of the present embodiment is not particularly limited.
  • the carrier particles are 20 parts by mass or more and 200 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of compound 1 crystals. be able to.
  • the ratio of the carrier particles is 30 to 150 parts by mass, and more preferably 40 to 110 parts by mass with respect to 1 part by mass of the compound 1 crystal.
  • the ratio is not particularly limited.
  • the adhesion adjusting particles are 0.05 parts by mass or more and 0.2 parts by mass or less, more preferably 1 part by mass of the carrier particles. It can be 0.08 parts by mass or more and 0.12 parts by mass or less.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment can be used as an inhalation powder.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment is filled and accommodated in containers such as capsules, blisters, and reservoirs.
  • the container containing the pharmaceutical composition of the present embodiment is attached to the inhaler, and then the container is pierced or a fixed amount is measured, and the medicament of the present embodiment is obtained by the patient's spontaneous breathing.
  • the content of Compound 1 per pharmaceutical composition can be appropriately determined according to the type of disease and the medical condition of the patient. For example, the weight of Compound 1 in the total weight of the composition is 0.01% by mass or more and 5% by mass.
  • administration conditions are not particularly limited, and for example, administration can be divided into 1 to several times a day.
  • the inhaler is not particularly limited and can be appropriately set by those skilled in the art.
  • a handy hairer registered trademark, the same shall apply hereinafter manufactured by Boehringer Ingelheim can be exemplified.
  • a novel inhalable powder agent having compound 1 as an active ingredient and excellent in inhalation characteristics.
  • Compound 1 is an excellent serine hydrolase inhibitor. Therefore, according to this embodiment, emphysema, acute respiratory distress syndrome, adult respiratory distress syndrome (ARDS), idiopathic interstitial pneumonia (IIP), cystic pulmonary fibrosis, chronic interstitial pneumonia, chronic bronchitis, An inhalation powder that can be used as a therapeutic or prophylactic agent for chronic respiratory tract infection, diffuse panbronchiolitis, bronchiectasis, asthma and the like can be provided.
  • powder X-ray diffraction was measured under the following conditions.
  • the sample was filled in the filling part of the silicon non-reflective sample plate.
  • the powder X-ray diffraction of the sample was measured using a Rigaku Denki RINT2200 type powder X-ray diffractometer.
  • an unground product was pulverized in an agate mortar and used for the measurement.
  • pulverization in an agate mortar was not performed, and the measurement was performed in the state of the pulverized product.
  • Tube current 40 mA
  • Tube voltage 40 kV Scanning speed: 2 ° / min
  • X-ray CuK ⁇
  • Divergent slit 1 / 2deg
  • Receiving slit 0.15 mm Scattering slit: 1 / 2deg
  • Counter cathode Copper scanning range: 5-40
  • the container in which the maleic acid was accommodated was washed with 20 mL of acetone and united with the reaction solution. While stirring the reaction solution, the reaction product (1 maleate) was crystallized. The reaction solution containing the crystallized reaction product was stirred for 10 minutes, t-butyl methyl ether (200 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was further heated and stirred at an internal temperature of 45 to 50 ° C. for 1 hour. The reaction solution was stirred while cooling, and further stirred for 10 minutes at an internal temperature of 15 ° C. or lower (up to an internal temperature of 6 ° C.). The precipitated crystals were collected by filtration and washed with t-butyl methyl ether (50 mL).
  • the maleate was gradually crystallized by stirring the mixture while cooling.
  • T-Butyl methyl ether 200 mL was added dropwise to the mixture, followed by stirring with heating, and stirring at an internal temperature of 40 to 45 ° C. for 30 minutes. Subsequently, the mixture was gradually cooled and stirred for 30 minutes at an internal temperature of 15 ° C. or less (up to an internal temperature of 7 ° C.). The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 50 mL of t-butyl methyl ether. The obtained wet crystals were blown and dried at 40 to 50 ° C.
  • Reference Example 2 The intact product A (10 g) obtained in Reference Example 1 was pulverized using a super jet mill (SJ-100GMP, manufactured by Nissin Engineering Co., Ltd.) to obtain 4.2 g of a pulverized product.
  • Mill product A the pulverized material obtained here is referred to as Mill product A.
  • Crushing conditions Crushing pressure (MPa): 0.44 to 0.46 MPa Supply amount (g / hr): 6.45
  • Intact product B Production of high-melting crystal of Compound 1 (hereinafter Intact product B)
  • Intact product A (12 g) obtained in Reference Example 1 was weighed into a brown bottle, and then a constant temperature incubator (manufactured by Yamato Kagaku, set at 130 ° C.) DNF600 type) was exposed for 4 hours to obtain a high melting point crystal of Compound 1 (hereinafter referred to as Intact product B).
  • a powder X-ray diffraction pattern is shown in FIG.
  • Test Example 1 SEM Observation The crystals or pulverized products obtained in Reference Examples 1 to 4 were each observed with SEM (manufactured by KEYENCE, real surface view microscope). The observation results are shown in Table 1 and FIGS.
  • Test Example 2 Particle size distribution measurement The particle size distribution of the pulverized product obtained in Reference Example 2 and Reference Example 4 was determined using a particle size distribution meter (manufactured by Nikkiso, Microtrac MT3300EX) under the following measurement conditions. The results are shown in Table 2. Measurement condition Sample amount: 100mg Measurement mode: Dry measurement Measurement time: 10 seconds Number of measurements: 1 Transmission: Refractive index of transmitted particles: 1.81 Shape: non-spherical compressor pressure: 15 psi Dispersion pressure: 3
  • Mill product A or Mill product B and carrier particles were mixed to produce a pharmaceutical composition.
  • Table 3 shows the particle size distribution of the carrier particles (lactose) used (Non-Patent Document 1).
  • Example 1 5000 mg of lactose (Repitose SV003, manufactured by DFE Pharm) was weighed into a brown bottle and stirred for 1 minute using a vortex mixer. The weighed Mill product B (50 mg) was added to the above brown bottle and mixed for 15 minutes using a vortex mixer to obtain the pharmaceutical composition of Example 1.
  • Example 2 5000 mg of lactose (Repitose SV010, manufactured by DFE Pharm) was weighed into a brown bottle and stirred for 1 minute using a vortex mixer. The weighed Mill product B (50 mg) was added to the above brown bottle and mixed for 15 minutes using a vortex mixer to obtain the pharmaceutical composition of Example 2.
  • Example 3 Lactose (Repitose SV003, manufactured by DFE Pharm) (5000 mg) was weighed in a brown bottle. Next, 500 mg of micronized lactose (Repitose MC001, manufactured by DFE Pharm) as adhesion adjusting particles was added to the above brown bottle, and then stirred for 10 minutes using a vortex mixer. 3000 mg of the resulting mixture was weighed into a brown bottle. 50 mg of Mill product B was added to the brown bottle and mixed for 15 minutes using a vortex mixer to obtain the pharmaceutical composition of Example 3.
  • Comparative Example 1 In a brown bottle, 5000 mg of lactose (Repitose ML001, manufactured by DFE Pharm) was weighed and stirred for 1 minute using a vortex mixer. The weighed Mill product B (50 mg) was added to the above brown bottle and mixed for 15 minutes using a vortex mixer to obtain a pharmaceutical composition of Comparative Example 1.
  • Comparative Example 2 In a brown bottle, 5000 mg of lactose (Repitose MC001, manufactured by DFE Pharm) was weighed and stirred for 1 minute using a vortex mixer. The weighed Mill product B (50 mg) was added to the above brown bottle and mixed for 15 minutes using a vortex mixer to obtain a pharmaceutical composition of Comparative Example 2.
  • Comparative Example 3 5000 mg of lactose (Repitose SV003, manufactured by DFE Pharm) was weighed into a brown bottle and stirred for 1 minute using a vortex mixer. 50 mg of the weighed Mill product A was added to the above brown bottle and mixed for 15 minutes using a vortex mixer to obtain a pharmaceutical composition of Comparative Example 3.
  • HPLC measurement condition A Separation column: reverse phase column (Inertsil ODS-3V, manufactured by GL Sciences) filled with 5 ⁇ m octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography in a stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm Column temperature: 35 ° C
  • Mobile phase dilute phosphoric acid (1 ⁇ 1000) was added to 1.08 g of sodium 1-octanesulfonate to make 1000 mL. 200 mL of acetonitrile for liquid chromatography was added to 300 mL of the solution to obtain a mobile phase.
  • diluted phosphoric acid (1 ⁇ 1000) means that 1 mL of phosphoric acid is dissolved in water to 1000 mL.
  • Flow rate 0.9mL / min
  • Detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 240 nm)
  • Injection volume 20 ⁇ L
  • Area measurement range 8 minutes
  • Retention time 5 minutes
  • Comparative Example 1 using Repitose ML001 as carrier particles and Comparative Example 2 using Repitose MC001 were incompatible with the content uniformity test. From the data in Table 3 and the results in Table 4, it is considered that if the cumulative 10% particle size of the carrier particles used is too small, it does not meet the content uniformity test. Therefore, it is preferable that the cumulative 10% particle size of the carrier particles used is 20 ⁇ m or more.
  • a handy heller was connected to the NGI with an adapter, and a hole filled with the pharmaceutical composition of the example or the comparative example was punched with a needle attached to the handy heller. Suction was performed for 5.9 seconds at a flow rate of 40.8 L / min.
  • Handy Heller, capsule, mouthpiece and NGI fractions (induction port, pre-separator, stages 1-7, MOC) were washed with water / methanol mixture for liquid chromatography (4/1) and compounds in each fraction The concentration of 1 was determined by HPLC measurement, and the deposition rate of Compound 1 was calculated. In the HPLC measurement, the measurement was performed based on the above-described HPLC measurement condition A.
  • the amount of all collected compounds was calculated as AD (Actual Dose), and the amount of compound released from the capsule and the device was calculated as ED (Emitted Dose).
  • the total amount of compound 1 distributed on the stage of 0.5 to 5 ⁇ m was defined as FPD (Fine Particle Dose), and FPF AD was calculated as the ratio of FPD to AD , and FPF ED was calculated as the ratio of FPD to ED .
  • FPD Frine Particle Dose
  • FPF AD was calculated as the ratio of FPD to AD
  • FPF ED was calculated as the ratio of FPD to ED .
  • Patent Document 3 There is no need for a step of forming a spherical shape as in the conventional method (Patent Document 3) in which the particles of Compound 1 are formed into a spherical shape by performing spray drying or the like, and can be easily and inexpensively produced.
  • the content in the pre-separator fraction is about 50%.
  • the content in the pre-separator fraction is up to 18.9%.
  • a decrease in the content of the pre-separator fraction means that the amount of Compound 1 deposited on the pre-target site organ is small.
  • the pre-target-site organ is an organ before reaching the lower airway, which is the target site, and means the oral cavity, the pharynx, or the like.
  • the HPLC measurement when Comparative Example 4 was used for the test was performed based on HPLC measurement condition B.
  • the HPLC measurement when Comparative Example 5 was used for the test was performed based on HPLC measurement condition C.
  • the amount of compound 1 released from the capsule and device was calculated as ED.
  • the FPF ED was calculated as the ratio of FPD to ED, with the cumulative amount of compound 1 distributed on the stage of 0.5-5 ⁇ m or less as FPD. The results are shown in Table 7.
  • HPLC measurement condition B Separation column: a reverse phase column in which a stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm is filled with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
  • Guard column A reverse phase column in which a stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 5 mm is filled with 3 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
  • HPLC measurement condition C Separation column: a reverse phase column in which a stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm is filled with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
  • Guard column A reverse phase column in which a stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 5 mm is filled with 3 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
  • Example 3 The FPF ED of Example 3 is as high as 36.2%, and the highest comparative example 5 (flow rate 60 L / min, interle) among the inteles (Comparative Example 5) and fulltide (Comparative Example 6) distributed in the market. ), The value was 1.4 times higher. It can be seen that Example 3 is a useful inhalation powder with high inhalation characteristics.

Abstract

　【課題】　ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体を有効成分とした、吸入特性の優れた新規な吸入粉末剤を提供する。　【解決手段】　担体粒子と、担体粒子に付着している式（１）で表される化合物の結晶とを含有し、式（１）で表される化合物の結晶として、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において８．４°に特徴的なピークを有する結晶を含み、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において７．７°に特徴的なピークを有する式（１）で表される化合物の結晶は実質的に含まず、担体粒子の累積１０％粒子径が２０μｍ以上である、その剤形が吸入粉末剤である医薬組成物。　

Description

吸入用である医薬組成物
　本発明は、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体を有効成分として含む吸入粉末剤に関する。
　ヒト好中球エラスターゼは、感染症又は炎症性疾患の場合に出現する好中球の顆粒から放出されるセリンヒドロラーゼの一種である。好中球エラスターゼは、エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、又は肺、軟骨、血管壁もしくは皮膚のような生体内の結合組織の間質を構成する他のタンパク質を加水分解する酵素である。
　生体において、好中球エラスターゼのようなセリンヒドロラーゼは生体のホメオスタシスを維持する。また、セリンヒドロラーゼの活性は、α１-プロテアーゼインヒビター、α２-マクログロブリン又は分泌型白血球プロテアーゼインヒビターのような内在性タンパク質性インヒビターによって制御される。しかしながら、好中球エラスターゼと内在性インヒビター間の平衡が、炎症部位における好中球エラスターゼの過剰な放出、あるいはインヒビターレベルの低下によって失われた場合、好中球エラスターゼ活性の制御を維持することができず、組織が損なわれる。
　セリンヒドロラーゼが関与する疾患としては、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性間質性肺炎(ＩＩＰ)、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息等が挙げられる。また、これらの疾患の治療剤または予防剤の標的部位である気道下部に、直接的に薬物（セリンヒドロラーゼ阻害剤）を送達できる投与形態として、吸入剤が期待されていた。
　吸入剤の剤形として、ネブライザー、加圧式定量噴霧吸入器（Ｍｅｔｅｒｅｄ　Ｄｏｓｅ　Ｉｎｈａｌｅｒ，ＭＤＩ）及び吸入粉末剤（Ｄｒｙ　Ｐｏｗｄｅｒ　Ｉｎｈａｌｅｒ，ＤＰＩ）が挙げられる。ネブライザーは、薬物を含む液体を霧状にしたものを患者の自発呼吸下で吸入するタイプの剤形であるが、一般に高価で携帯に不便である。加圧式定量噴霧吸入器は、薬物を含む液体をそれが充填されている缶（ボンベ）から噴射剤（ガス）とともに霧状にして放出するタイプの剤形である。加圧式定量噴霧吸入器は、ネブライザーよりも一般に安価に製造でき携帯にも有利であるが、噴霧と吸気を同調させる必要があり、吸入技術が必要となる。また、噴射剤として、オゾン層の破壊や地球温暖化の原因となるフロン類を使用しており、地球環境上好ましくない。一方、吸入粉末剤は、粉末状の薬剤を患者の自発呼吸下で吸入するタイプの剤形であり、患者の好適なタイミングで薬剤を吸い込むことができる。また、吸入粉末剤は、ネブライザーに比べ安価に製造でき、持ち運びも容易である。
　吸入粉末剤は、有効成分である薬物を気管、気管支等の気道下部に到達させるため、薬物を０．５～５μｍ程度の粒子として用いる（非特許文献２乃至４、特許文献３乃至７）。しかし、当該薬物の粒子は、凝集しやすい性質や、当該薬物が保管のために収容される容器の壁に付着しやすい性質を有する。そのため、薬物の粒子そのものを単独で容器に充填すると、薬物の粒子が凝集した粒子径の大きな塊が生成されたり、容器の壁へ薬物の粒子が付着するなどして、効率よく薬物の粒子が放出されない。
　これらの問題を解決する手段として、造粒法とキャリア法が知られている。
　造粒法とは、薬物の粒子を柔らかく造粒した造粒物を使用する方法である。容器内から当該造粒物が放出されて患者に吸入されると、造粒物から薬物の粒子が離脱し、離脱した薬物の粒子が標的部位まで到達し、薬効を示す。
　一方、キャリア法は、薬物の粒子と乳糖等の担体粒子（キャリア）の混合物を使用する方法である。容器内では、薬物の粒子は担体粒子に付着しているが、患者に吸入されると、薬物の粒子は担体粒子から離脱する。そして、離脱した薬物の粒子が標的部位まで到達し、薬効を示す。一般にキャリア法は、造粒法よりも製造方法が容易であり、汎用性が高い。
　吸入粉末剤のキャリア法においては、製造の際及び容器内に保存されている際には、薬物の粒子が担体粒子に付着し、安定な混合物を形成することが重要である。その一方で、吸入の際には、薬物の粒子が容易に担体粒子から離脱する必要がある。薬物の粒子が担体粒子から離脱しないと、薬物の粒子は担体粒子に付着した状態のまま、標的部位である気道下部に到達する前に、口腔、咽喉等に沈着してしまう。その結果、薬物の気道下部への到達率が低下してしまう。
　吸入粉末剤のキャリア法において、吸入特性を上げ、効率的に標的部位に薬物を送達する方法として、例えば以下の方法が知られている。
　具体的には、球形度０．９以上に成型した薬物の粒子を使用し、薬物の粒子と担体粒子間の付着力を最適化する方法（特許文献３）が挙げられる。また、薬物と担体粒子の混合物に微粉化乳糖、ステアリン酸塩、またはアミノ酸やポリペプチドを添加する方法も挙げられる（微粉化乳糖：特許文献４～６、非特許文献１～３、ステアリン酸塩：特許文献７～９、非特許文献３～４、アミノ酸やポリペプチド：特許文献１０）。また、担体粒子をソルビタン脂肪酸エステルなど帯電防止剤でコートする方法（特許文献１１）や、担体粒子表面を加工する方法（特許文献１２）も知られている。
国際公開２００８／０３６３７９号 国際公開２０１１／０３６８９５号 特開平１１－１７１７６０号公報 国際公開２００１／０２６６３０号　パンフレット 特開２００１－７２５８６号公報 特表平８－５０１０５６号 特表２００７－５０９１２４号 特表２００７－５１１５０２号 特表２００３－５３０４２５号 特表平１０－５１３１７４号 特表平８－５００１０９号 特表平９－５０７０４９号
製剤機械技術研究会誌，２００８，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３，２４９－２５４． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９９，１８２，１３３－１４４． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９８，１７６，９９－１１０． ＰＨＡＲＭ　ＴＥＣＨ　ＪＡＰＡＮ，２００４，ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．６，１７－２５（１０４５－１０５３）．
　優れたセリンヒドロラーゼ阻害剤として、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体が知られている（特許文献１）。
　本発明は、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体を有効成分とした、吸入特性の優れた吸入粉末剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体のうち、そのマレイン酸塩の特定の結晶を使用することにより、優れた吸入特性を有する吸入粉末剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
〔１〕　担体粒子と、
　前記担体粒子に付着している式（１）で表される化合物の結晶とを含有し、
　前記式（１）で表される化合物の結晶として、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において８．４°に特徴的なピークを有する結晶を含み、
　前記粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において７．７°に特徴的なピークを有する前記式（１）で表される化合物の結晶は実質的に含まず、
　前記担体粒子の累積１０％粒子径が２０μｍ以上である、その剤形が吸入粉末剤である医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
〔２〕前記式（１）で表される化合物の結晶として、図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶を含む、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕前記式（１）で表される化合物の結晶の０．５～５．０μｍの範囲にある粒子頻度が６５％以上である、〔１〕または〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕前記式（１）で表される化合物の結晶の累積５０％粒子径が３μｍ以下である、〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔５〕累積５０％粒子径が１０μｍ以下である微粒子をさらに含有する〔１〕乃至〔４〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔６〕前記微粒子の累積５０％粒子径が５μｍ以下である、〔５〕に記載の医薬組成物。〔７〕前記微粒子が乳糖である、〔５〕または〔６〕に記載の医薬組成物。
〔８〕前記担体粒子が乳糖である、〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　本発明によれば、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体を有効成分とした、吸入特性の優れた新規な吸入粉末剤を提供することができる。
参考例１で得られた結晶（Ｉｎｔａｃｔ品Ａ）の、粉末Ｘ線回折パターンを示す。なお、縦軸は、強度〔ｃｐｓ〕を示し、横軸は回折角（２θ）〔°〕を示す。 参考例３で得られた結晶（Ｉｎｔａｃｔ品Ｂ）の、粉末Ｘ線回折パターンを示す。なお、縦軸は、強度〔ｃｐｓ〕を示し、横軸は回折角（２θ）〔°〕を示す。 参考例１で得られた結晶（Ｉｎｔａｃｔ品Ａ）のＳＥＭ観察結果である。 参考例２で得られた粉砕物（Ｍｉｌｌ品Ａ）のＳＥＭ観察結果である。 参考例３で得られた結晶（Ｉｎｔａｃｔ品Ｂ）のＳＥＭ観察結果である。 参考例４で得られた粉砕物（Ｍｉｌｌ品Ｂ）のＳＥＭ観察結果である。
　以下、本実施形態の医薬組成物について詳細に説明する。
　吸入用である本実施形態の医薬組成物は、その剤形が粉末吸入剤であり、担体粒子と、担体粒子に付着している式（１）で表される化合物の結晶とを含有する。
　本実施形態の医薬組成物は、式（１）で表される化合物の結晶として、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において８．４°に特徴的なピークを有する結晶を含み、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において７．７°に特徴的なピークを有する式（１）で表される化合物の結晶を実質的に含まず、担体粒子の累積１０％粒子径が２０μｍ以上である。
　本実施形態の医薬組成物は、優れた吸入特性を有する。本明細書において、吸入特性とは、吸入粉末剤として投与されるときの肺内分布に関する性質である。吸入特性は、薬物が患者に吸入されたときの標的部位への到達しやすさに基づき評価でき、具体的には、例えばネクストジェネレーションインパクターに医薬組成物を供したときの測定結果に基づき評価できる。吸入特性には、空気力学的な粒度などに加えて、医薬組成物における薬物の含量均一性なども関与する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式（１）で表される２－{２－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル}－５－エチル－７－メトキシ－４Ｈ－ベンズ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン－４－オン・１マレイン酸塩（以下、化合物１とも称す）には、粉末Ｘ線回折において回折角を２θ±０．５°として、１４．８°付近に特徴的なピークを有する結晶と、１０．８°付近に特徴的なピークを有する結晶が知られている（特許文献２、国際公開第２０１１／０３６８９５号）。
　なお、１４．８°付近に特徴的なピークを有する結晶は、当該ピークの他に、８．４°付近にも特徴的なピークを有する。当該結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２に例示する。また、１０．８°付近に特徴的なピークを有する結晶は、当該ピークの他に、７．７°付近にも特徴的なピークを有する。前者の結晶は後者の結晶に比べ、融点が高いため、前者の結晶を高融点結晶、後者の結晶を低融点結晶と称する。
　化合物１が、高融点結晶と低融点結晶の混合物である場合、当該混合物の粉末Ｘ線回折パターンを測定し、８．４°のピーク強度（高融点結晶由来）に対する７．７°のピーク強度（低融点結晶由来）の割合により、低融点結晶がどれだけ含まれているのかを判別可能である。
　本実施形態の医薬組成物は、有効成分である式（１）で表される化合物の結晶として、上記の高融点結晶を含み、低融点結晶は実質的に含まない。換言すると、本実施形態の医薬組成物は、式（１）で現される化合物の結晶として、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において８．４°に特徴的なピークを有する結晶を含み、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において７．７°に特徴的なピークを有する結晶は実質的に含まない。
　なお、粉末Ｘ線回折は、例えば後述する実施例において記載した測定条件に基づき測定することができる。
　本明細書において、「７．７°に特徴的なピークを有する結晶は実質的に含まない」とは、含有される化合物１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定した際に、７．７°のピーク強度が、８．４°のピーク強度に対し、０．２５以下であることを意味する。
　吸入特性の向上という観点から、８．４°に特徴的なピークを有する結晶（高融点結晶）の含有割合がより高い方が好ましい。そのため、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において７．７°のピーク強度（低融点結晶由来）が、８．４°のピーク強度（高融点結晶由来）に対し０．１５以下であることがより好ましく、さらにより好ましくは０．０５以下、特に好ましくは０．０１以下であることが挙げられる。
　なお、本実施形態に係る化合物１の高融点結晶は、例えば特許文献２に記載の方法により得ることができる。
　吸入特性を高め、より効率的に標的部位に化合物１を送達するためには、本実施形態の医薬組成物に含まれる化合物１の結晶は、０．５～５．０μｍの範囲にある粒子頻度が６５％以上であることが好ましい。より好ましくは当該０．５～５．０μｍの範囲にある粒子頻度が７５％以上１００％以下である。高融点結晶を使用した場合、ジェットミル粉砕、ビーズミル粉砕、ボールミル粉砕、ハンマーミル粉砕が例示されるミル粉砕等の簡便な操作により、０．５～５．０μｍの範囲にある粒子頻度が６５％以上である化合物１の結晶を得ることができる。ミル粉砕のうち、好ましくはジェットミル粉砕が挙げられる。
　また同様に、吸入特性を高め、より効率的に標的部位に化合物１を送達するためには、本実施形態の医薬組成物に含まれる化合物１の結晶の累積５０％粒子径が３μｍ以下であることが好ましい。当該累積５０％粒子径が３μｍ以下０．５μｍ以上であることがより好ましく、さらにより好ましくは２．５μｍ以下０．５μｍ以上である。
　高融点結晶を使用した場合、ジェットミル粉砕、ビーズミル粉砕、ボールミル粉砕、ハンマーミル粉砕が例示されるミル粉砕等の簡便な操作により累積５０％粒子径が３μｍ以下の化合物１の結晶を得ることができる。ミル粉砕のうち、好ましくはジェットミル粉砕が挙げられる。
　本明細書において、担体粒子とは、有効成分である化合物１の結晶を付着させる核粒子をいう。担体粒子として、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マルトース、トレハロース、デキストランなどの糖、または、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどの糖アルコールが挙げられ、このうち１種または２種以上を担体粒子として任意に選択することができる。担体粒子として、好ましくは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マルトース、トレハロース、デキストランなどの糖が挙げられ、さらに好ましくは乳糖が挙げられる。
　本実施形態の医薬組成物に含まれる担体粒子は、累積１０％粒子径が２０μｍ以上であることが好ましい。当該担体粒子として累積１０％粒子径が２０μｍ以上であるものを用いた場合、含量均一性に優れた医薬組成物が得られる。より好ましくは、累積１０％粒子径が２０μｍ以上でかつ累積５０％粒子径が１５０μｍ以下である担体粒子、さらにより好ましくは累積１０％粒子径が２０μｍ以上５５μｍ以下で、かつ累積５０％粒子径が５５μｍより大きく１２０μｍ以下である担体粒子、特に好ましくは累積１０％粒子径が２５μｍ以上３５μｍ以下で、かつ累積５０％粒子径が４５μｍ以上７０μｍ以下である担体粒子が挙げられる。
　また、本実施形態の医薬組成物は、有効成分である化合物１の結晶、担体粒子に加えて、累積５０％粒子径が１０μｍ以下である微粒子を含有してもよい。当該微粒子は、例えば、化合物１の結晶の担体粒子への付着力を調整する付着調整粒子としての役割を担う。
　以下、当該累積５０％粒子径が１０μｍ以下である微粒子を、付着調整粒子とも称す。
　付着調整粒子として、好ましくは累積５０％粒子径が５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下、特に好ましくは３μｍ以下０．５μｍ以上である微粒子が挙げられる。付着調整粒子は、例えば、その原料について累積５０％粒子径が１０μｍ以下となるように粉砕処理を行なうことで得ることができる。
　付着調整粒子としては、担体粒子と化合物１の結晶との付着力を調整できるものであれば特に制限されない。付着調整粒子として、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マルトース、トレハロース、デキストランなどの糖、または、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコール類が挙げられ、このうち１種または２種以上を付着調整粒子として任意に選択することができる。付着調整粒子として、好ましくは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マルトース、トレハロース、デキストランなどの糖が挙げられ、さらに好ましくは乳糖が挙げられる。また、付着調整粒子は、上記担体粒子と同一種類の糖類又は糖アルコール類を用いることができる。
　付着調整粒子を添加することにより、化合物１の結晶の担体粒子への付着力が弱まる。このため、例えば吸入器から本実施形態の医薬組成物が放出されると、化合物１の結晶が担体粒子から離脱しやすくなる。そのため、化合物１の結晶の口腔、咽喉等への沈着をより抑えることができるので、標的部位である気道下部に化合物１が到達する割合をより高めることができる。
　本明細書において「累積５０％粒子径（d50）」とは、１つの粉体の集団を仮定し、その粒度分布をレーザー回折法により求め、その粉体の集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが５０％となる点の粒子径を意味する。
　本明細書において「累積１０％粒子径（d１0）」とは、１つの粉体の集団を仮定し、その粒度分布をレーザー回折法により求め、その粉体の集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが１０％となる点の粒子径を意味する。
　本明細書において「化合物１の結晶の累積５０％粒子径」及び「化合物１の結晶の累積１０％粒子径」とは、第１６改正日本薬局方に収載されているレーザー回折による粒子径測定法に準拠し、測定した値を意味する（測定機器：粒度分布計、日機装製、マイクロトラックＭＴ３３００ＥＸ)。
　本明細書において「担体粒子の累積５０％粒子径」、「担体粒子の累積１０％粒子径」、「付着調整粒子の累積５０％粒子径」及び「付着調整粒子の累積１０％粒子径」とは、レーザー回折法(Ｓｙｍｐａｔｅｃ　Ｌａｓｅｒ　Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ)により測定した値を意味する。
　本明細書において、「０．５～５．０μｍの範囲にある粒子頻度」とは、第１６改正日本薬局方に収載されているレーザー回折による粒子径測定法により頻度（％）を求め、粒子径区分０．５～５．０μｍの範囲の頻度（％）を和したものである。（測定機器：粒度分布計、日機装製、マイクロトラックＭＴ３３００ＥＸ)。
　本実施形態の医薬組成物については、その製造方法は特に限定されない。
　例えば、化合物１の結晶（高融点結晶）、担体粒子、必要に応じて含有される付着調整粒子を混合することで製造することができる。化合物１の結晶を担体粒子と混合することで、静電力などにより、化合物１の結晶が担体粒子に付着する。各構成成分を混合する順序や混合に使用する装置などは特に限定されず、当業者が適宜設定できる。
　本実施形態の医薬組成物における化合物１の結晶、および担体粒子の比率は、特に限定されないが、例えば担体粒子は、化合物１の結晶１質量部に対し、２０質量部以上２００質量部以下とすることができる。好ましくは、担体粒子の比率を、化合物１の結晶１質量部に対し、３０質量部以上１５０質量部以下、さらにより好ましくは４０質量部以上１１０質量部以下とすることが挙げられる。また、付着調整粒子が含有される場合も、その比率は特に限定されないが、例えば付着調整粒子は、担体粒子１質量部に対し、０．０５質量部以上０．２質量部以下、より好ましくは０．０８質量部以上０．１２質量部以下とすることができる。
　本実施形態の医薬組成物は、その剤形を吸入粉末剤とすることができる。例えば、本実施形態の医薬組成物は、カプセル、ブリスター、リザーバー等の容器に充填されて収容される。患者への投与のときには、本実施形態の医薬組成物が収容された容器を吸入器具に装着した後、容器に穴を開けるか、又は定量を量り取り、患者の自発呼吸により本実施形態の医薬組成物を吸入する。　化合物１の医薬組成物当たりの含有量は疾病の種類や患者の病状に応じて適宜決定することができるが、例えば組成物全重量中化合物１の重量が、０．０１質量％以上５質量％以下、より好ましくは０．０５質量％以上２質量％以下とすることができる。また、具体的な投与条件についても特に限定されず、例えば１日１～数回に分けて投与するようにすることができる。
　吸入器具についても特に限定されず、当業者が適宜設定できる。吸入器具として、例えば、ベーリンガーインゲルハイム社製のハンディへラー（登録商標、以下同じ）等を挙げることができる。
　本実施形態によれば、化合物１を有効成分とした、吸入特性に優れた新規な吸入粉末剤を提供することができる。
　化合物１は、優れたセリンヒドロラーゼ阻害剤である。そのため、本実施形態によれば、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性間質性肺炎(ＩＩＰ)、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息等の治療または予防剤として使用できる吸入粉末剤を提供することができる。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　なお、以下の実施例において、粉末Ｘ線回折は、以下の条件により測定した。
　試料をシリコン無反射試料板の充填部に充填した。次いで、理学電機ＲＩＮＴ２２００型粉末Ｘ線回折装置を用いて試料の粉末Ｘ線回折を測定した。測定に使用する試料は、未粉砕品については、メノウ乳鉢で粉砕し、測定に供した。粉砕品については、メノウ乳鉢での粉砕は行わず、粉砕品の状態でそのまま測定を行った。
管電流：４０　ｍＡ
管電圧：４０　ｋＶ
走査速度：２°／ｍｉｎ
Ｘ線：ＣｕＫα
発散スリット：１／２deg
受光スリット：０．１５　ｍｍ
散乱スリット：１／２deg
対陰極：銅
走査範囲：５～４０
（参考例１）
　化合物１の低融点結晶と高融点結晶の混在品（以下、Ｉｎｔａｃｔ品Ａと称する）の製造
　２－{２－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル}－５－エチル－７－メトキシ－４Ｈ－ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン－４－オン（１０．０ｇ）のアセトン（１８０ｍＬ）溶液を外温３０℃で撹拌した。その溶液に、内温３０℃でマレイン酸３．０９ｇを投入し、反応液とした。また、マレイン酸が収容されていた容器をアセトン２０ｍＬで洗い込み、反応液に合一した。反応液を撹拌しながら、反応生成物（１マレイン酸塩）を晶析させた。
　晶析した反応生成物を含む反応液を１０分間撹拌した後、ｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を反応液に加え、さらに内温４５～５０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を冷却しながら撹拌し、さらに内温１５℃以下で１０分間撹拌した（内温６℃まで）。析出結晶をろ取し、ｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿潤結晶を５０℃で送風乾燥し、白色綿状晶の２－{２－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル}－５－エチル－７－メトキシ－４Ｈ－ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン－４－オン・１マレイン酸塩１１．７ｇ（収率９１％）を得た。
　得られた当該マレイン酸塩（１０．０ｇ）にアセトン（２００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、外温４５℃で撹拌しながら溶解させた。この溶液を熱時ろ過した。また、アセトン（３０ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）の混合溶媒でろ過器を洗浄し、ろ液に合一した。ろ液を外温４５℃で撹拌しながら、ｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を当該ろ液に加え、冷却しながら撹拌し、１マレイン酸塩を晶析させた（晶析開始温度：内温２７℃）。析出した１マレイン酸塩を含む混合液を内温２３～２７℃で３０分間撹拌した後、加熱しながら撹拌した。これにより、析出結晶の大部分を混合液に溶解させた（内温３７℃）。
　次に、混合液を冷却しながら撹拌することにより、徐々に１マレイン酸塩を晶析させた。混合液にｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を滴下した後、加熱しながら撹拌し、内温４０～４５℃で３０分間撹拌した。続いて、混合液を徐々に冷却し、内温１５℃以下で３０分間撹拌した（内温７℃まで）。析出結晶をろ取し、ｔ－ブチルメチルエーテル５０ｍＬで洗浄した。得られた湿潤結晶を４０～５０℃で送風乾燥し、白色綿状晶の２－{２－（（Ｓ）－３－ジメチルアミノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル}－５－エチル－７－メトキシ－４Ｈ－ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン－４－オン・１マレイン酸塩８．３６ｇ（Ｉｎｔａｃｔ品Ａ、収率８４％）を得た。粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。なお、Ｉｎｔａｃｔ品Ａの粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．７°のピーク強度は、８．４°のピーク強度に対し、３．０である。
融点（熱板法）：１５３～１６３℃（融解）
（参考例２）
　参考例１で得られたＩｎｔａｃｔ品Ａ（１０ｇ）をスーパージェットミル（ＳＪ－１００ＧＭＰ、日清エンジニアリング製）を用いて粉砕し、粉砕物４．２ｇを得た。以下、ここで得られた粉砕物を、Ｍｉｌｌ品Ａと称する。
 
粉砕条件
粉砕圧（ＭＰａ）　　　：０．４４～０．４６ＭＰａ
供給量（ｇ／ｈｒ）　　：６．４５
（参考例３）
化合物１の高融点結晶（以下Ｉｎｔａｃｔ品Ｂ）の製造
　参考例１で得られたＩｎｔａｃｔ品Ａ（１２ｇ）を褐色びんに秤量し、次に１３０℃に設定した送風定温恒温器（ヤマト科学製、ＤＮＦ６００型）に４時間曝露し、化合物１の高融点結晶（以下、Ｉｎｔａｃｔ品Ｂと称す）を得た。粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
（参考例４）
　参考例３で得られたＩｎｔａｃｔ品Ｂ（１０ｇ）をスーパージェットミル（ＳＪ－１００ＧＭＰ、日清エンジニアリング製）を用いて粉砕し、粉砕物６．４ｇを得た。以下、ここで得られた粉砕物を、Ｍｉｌｌ品Ｂと称する。
 
粉砕条件
粉砕圧（ＭＰａ）　　：０．４４～０．４６ＭＰａ
供給量（ｇ／ｈｒ）　：１０．００
（試験例１）ＳＥＭ観察
　参考例１～４で得られた結晶または粉砕物を、それぞれ、ＳＥＭ（ＫＥＹＥＮＣＥ製、リアルサーフェスビュー顕微鏡）により観察した。観察結果を表１及び図３～６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（試験例２）粒度分布測定
　参考例２及び参考例４で得られた粉砕物の粒度分布を粒度分布計（日機装製、マイクロトラックＭＴ３３００ＥＸ）を用いて、以下の測定条件により求めた。結果を表２に示す。
 
測定条件
サンプル量：１００ｍｇ
測定モード：乾式測定
測定時間：１０秒
測定回数：１回
透過性：透過
粒子屈折率：１．８１
形状：非球形
コンプレッサー圧：１５ｐｓｉ
分散圧：３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　Ｍｉｌｌ品ＡまたはＭｉｌｌ品Ｂと担体粒子を混合し、医薬組成物を製造した。表３に、使用した担体粒子（乳糖）の粒度分布を示す（非特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（実施例１）
　褐色びんに乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＳＶ００３、ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍ製）５０００ｍｇを秤量し、ボルテックスミキサーを用いて１分間攪拌した。秤量したＭｉｌｌ品Ｂ５０ｍｇを上述の褐色びんに添加してボルテックスミキサーを用いて１５分間混合し、実施例１の医薬組成物を得た。
（実施例２）
　褐色びんに乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＳＶ０１０、ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍ製）５０００ｍｇを秤量し、ボルテックスミキサーを用いて１分間攪拌した。秤量したＭｉｌｌ品Ｂ５０ｍｇを上述の褐色びんに添加してボルテックスミキサーを用いて１５分間混合し、実施例２の医薬組成物を得た。
（実施例３）
　褐色びんに乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＳＶ００３、ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍ製）５０００ｍｇを秤量した。次に、付着調整粒子である微粉化乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＭＣ００１、ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍ製）５００ｍｇを上述の褐色びんに添加し、次いでボルテックスミキサーを用いて１０分間攪拌した。得られた混合物３０００ｍｇを褐色びんに秤量した。Ｍｉｌｌ品Ｂ５０ｍｇを当該褐色びんに添加してボルテックスミキサーを用いて１５分間混合し、実施例３の医薬組成物を得た。
（比較例１）
　褐色びんに乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＭＬ００１、ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍ製）５０００ｍｇを秤量し、ボルテックスミキサーを用いて１分間攪拌した。秤量したＭｉｌｌ品Ｂ５０ｍｇを上述の褐色びんに添加してボルテックスミキサーを用いて１５分間混合し、比較例１の医薬組成物を得た。
（比較例２）
　褐色びんに乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＭＣ００１、ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍ製）５０００ｍｇを秤量し、ボルテックスミキサーを用いて１分間攪拌した。秤量したＭｉｌｌ品Ｂ５０ｍｇを上述の褐色びんに添加してボルテックスミキサーを用いて１５分間混合し、比較例２の医薬組成物を得た。
（比較例３）
　褐色びんに乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＳＶ００３、ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍ製）５０００ｍｇを秤量し、ボルテックスミキサーを用いて１分間攪拌した。秤量したＭｉｌｌ品Ａ５０ｍｇを上述の褐色びんに添加してボルテックスミキサーを用いて１５分間混合し、比較例３の医薬組成物を得た。
（試験例３）含量均一性試験
０．０１、０．０２、０．１０、０．２０、１．００、２．０１、５．０２、１０．０３、２０．０６及び２４．０７μｇ／ｍｌの化合物１濃度を含む一連の標準溶液を調製した。なお、化合物１としてＭｉｌｌ品Ａを用いた。希釈溶媒は水/液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）を用いた。これらの標準溶液を使用して化合物１のピーク面積に対しての化合物１濃度の検量線を作成した。当該検量線は、０．０１０～２４μｇ／ｍｌの範囲で直線性良好であった。 
ＨＰＬＣ測定条件Ａ:
分離カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした逆相カラム(ジーエルサイエンス製、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３Ｖ）
カラム温度：３５℃
移動相：１－オクタンスルホン酸ナトリウム１．０８ｇに薄めたリン酸（１→１０００）を加え１０００ｍＬとした。当該溶液３００ｍＬに液体クロマトグラフィー用アセトニトリル２００ｍＬを加え、移動相とした。
ここで、薄めたリン酸(1 → 1000)とは、リン酸１ｍＬを水に溶解し１０００ｍＬとした意味である。
流量：０．９ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
注入量：２０μＬ
面積測定範囲：８分間
保持時間：５分間
　実施例１～３及び比較例1～３の医薬組成物について、それぞれ６サンプルを無作為に抽出した。各サンプル２０ｍｇに、水／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）１５ｍＬを加えて室温で１０分間攪拌した後、水／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４：１）を加えて２０ｍＬとし、遠心分離器を用いて遠心分離を行った（３０００回転、１０分間）。得られた上澄み液のＨＰＬＣ測定を行い、サンプル量を測定した（ＨＰＬＣ測定条件Ａで測定を行った）。化合物１含量の相対標準偏差を使用して混合物の均一性を評価した。なお、化合物１の平均含量が９０～１１０％であり、かつ相対標準偏差が１５％以下の混合品を含量均一性が得られたと判断した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　化合物１の担体粒子として、ＲｅｓｐｉｔｏｓｅＳＶ００３またはＲｅｓｐｉｔｏｓｅＳＶ０１０を使用した実施例1～３及び比較例３は、含量均一性試験に適合した。一方、担体粒子としてＲｅｓｐｉｔｏｓｅＭＬ００１を使用した比較例１、およびＲｅｓｐｉｔｏｓｅＭＣ００１を使用した比較例２の場合は、含量均一性試験に不適合であった。表３のデータ及び表４の結果から、使用する担体粒子の累積１０％粒子径が小さすぎると、含量均一性試験に適合しないものと考えられる。従って、使用する担体粒子の累積１０％粒子径が２０μｍ以上であることが好ましい。
（試験例４）吸入特性評価試験
　ハンディヘラー（日本ベーリンガーインゲルハイム製）に空のカプセルを入れ、ハンディヘラー付属の針で当該カプセルに穴をあけた。当該ハンディヘラーをネクストジェネレーションインパクター（ＮＧＩ：次世代カスケードインパクター、Ｃｏｐｌｅｙ製）にアダプターで接続し、圧力損失が４ｋＰａになる流速（４０．８Ｌ／ｍｉｎ）を求めた。
　実施例１～３及び比較例３の医薬組成物から、それぞれ２０ｍｇを秤量し、硬カプセル（サイズ３、ゼラチンカプセル、カプスゲル・ジャパン製）に充填した。硬カプセルをハンディヘラー（日本ベーリンガーインゲルハイム製）に入れた。
　ハンディヘラーをＮＧＩにアダプターで接続し、ハンディヘラー付属の針で実施例または比較例の医薬組成物が充填されているカプセルに穴をあけた。４０．８Ｌ／ｍｉｎの流速で５．９秒吸引した。ハンディヘラー、カプセル、マウスピース及びＮＧＩの各分画（インダクションポート、プレセパレーター、ステージ１～７、ＭＯＣ）を水／液体クロマトグラフィー用メタノール混液（４／１）で洗い込み、各分画における化合物１の濃度をＨＰＬＣ測定により求め、化合物１の沈着割合を計算した。ＨＰＬＣ測定においては、上述のＨＰＬＣ測定条件Ａに基づき測定を行なった。
　回収された全化合物１量をＡＤ(Actual Dose)として、カプセル及びデバイスから放出された化合物１量をＥＤ(Emitted Dose)として算出した。０．５～５μｍのステージに分布した化合物１量の累計をＦＰＤ（Ｆｉｎｅ　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｄｏｓｅ）とし、ＡＤに対するＦＰＤの割合としてＦＰＦＡＤ、ＥＤに対するＦＰＤの割合としてＦＰＦＥＤを算出した。結果を表５及び６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　Ｍｉｌｌ品Ｂを使用した実施例１及び２の、ＦＰＦＡＤ及びＦＰＦＥＤの値は、Ｍｉｌｌ品Ａを使用した比較例３と比べ、当該数値が２倍以上となっている。そのため、比較例３と比較して、実施例１及び２において吸入特性が有意に改善されていることが分かる。Ｍｉｌｌ品Ｂは、Ｍｉｌｌ品Ａに比べ、球形に近い形をしており（図４及び図６参照）、０．５～５．０μｍの範囲にある粒子頻度が高いことから（表２参照）、高い吸入特性を示したと考えられる。Ｍｉｌｌ品Ｂは、参考例４に示した通り、Ｉｎｔａｃｔ品Ｂをジェットミル粉砕することで容易に入手可能である。噴霧乾燥法等を行い、化合物１の粒子を球形に成型する従来法（特許文献３）のような球形に成型する工程は不要であり、簡便で安価に製造が可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　さらに、実施例１及び２においては、プレセパレーター分画での含量が５０％程度であるが、微粉化乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ　ＭＣ００１）を添加混合した場合、プレセパレーター分画の含量が１８．９％まで低下した（実施例３）。プレセパレーター分画の含量低下は、標的部位前器官への化合物１沈着量が少ないことを意味する。ここで標的部位前器官とは、標的部位である気道下部に到達する前の器官であり、口腔や咽頭等を意味する。標的部位前器官からの化合物１の吸収が抑えられることにより、粉末吸入製剤の投与における副作用を抑えることが可能となる。さらに、標的部位前器官への化合物１の沈着量が少ないことで、標的部位への化合物１の到達率が向上しており、実施例３の吸入特性は、ＦＰＦＡＤが２０．６％まで、ＦＰＦEＤは３６．２％まで向上している。 
（比較例４）
　インタールカプセル外用２０ｍｇ（サノフィ・アベンティス株式会社）に充填されている粉末全量を３号ゼラチンカプセル（カプスゲル・ジャパン社製）に充填した。当該カプセルを、ハンディヘラー（日本ベーリンガーインゲルハイム社製）に入れた。
（比較例５）
　フルタイド２００ロタディスク（グラスソ・スミスクライン株式会社）に充填されている粉末を３号ゼラチンカプセル（カプスゲル・ジャパン社製）に充填した。当該カプセルを、ハンディヘラー（日本ベーリンガーインゲルハイム社製）に入れた。
（試験例５）吸入特性評価試験（３０ｍＬ／ｍｉｎ）
　比較例４及び５のハンディへラーをそれぞれ、ＮＧＩにアダプターで接続し、ハンディへラー付属の針でカプセルに穴を開けた。３０Ｌ／ｍｉｎの流速で８秒間吸引した。ハンディヘラーを薄めたリン酸（１→１０００）で洗いこみ、カプセル及びＮＧＩの各分画（インダクションポート、プレセパレーター、ステージ１～７、ＭＯＣ）をアセトニトリル／薄めたリン酸（１→１０００）混液（１／１）で洗い込み、各分画における化合物１濃度をＨＰＬＣ測定により求め、化合物１の沈着割合を計算した。比較例４を試験に供したときのＨＰＬＣ測定は、ＨＰＬＣ測定条件Ｂに基づき行なった。また、比較例５を試験に供したときのＨＰＬＣ測定は、ＨＰＬＣ測定条件Ｃに基づき行なった。カプセル及びデバイスから放出された化合物１量をＥＤとして算出した。０．５～５μｍ以下のステージに分布した化合物１量の累計をＦＰＤとし、ＥＤに対するＦＰＤの割合としてＦＰＦＥＤを算出した。結果を表７に示す。
ＨＰＬＣ測定条件Ｂ：
分離カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした逆相カラム。（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－２）
ガードカラム：内径４．６ｍｍ、長さ５ｍｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした逆相カラム。（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３）
移動相：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／薄めたリン酸（１→１０００）混液（７：３）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：３２７ｎｍ)
注入量：１０μＬ
面積測定範囲：５分間
保持時間：３．５分
ＨＰＬＣ測定条件Ｃ：
分離カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした逆相カラム。（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－２）
ガードカラム：内径４．６ｍｍ、長さ５ｍｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした逆相カラム。（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３）
移動相：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／薄めたリン酸（１→１０００）混液（７：３）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：２３７ｎｍ)
注入量：１００μＬ
面積測定範囲：５分間
保持時間：３．４分
（試験例６）吸入特性評価試験（６０ｍＬ／ｍｉｎ）
　６０Ｌ／ｍｉｎの流速で４秒間吸引した以外は試験例５と同様な操作で、比較例５及び比較例６のハンディへラーについて、それぞれ試験を行った。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　実施例３のＦＰＦEＤは３６．２％と高く、市場で流通しているインタール（比較例５）やフルタイド（比較例６）のうち、最も高い比較例５（流速６０Ｌ／ｍｉｎ、インタール）と比較しても、１．４倍もの高い値を示した。実施例３が吸入特性の高い有用な吸入粉末剤であることが分かる。
　本発明により、優れた吸入特性を有する、ベンズ［ｄ］［１，３］オキサジン誘導体の吸入粉末剤の提供が可能となった。
 

Claims (8)

  1. 　担体粒子と、
    　前記担体粒子に付着している式（１）で表される化合物の結晶とを含有し、
    　前記式（１）で表される化合物の結晶として、粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において８．４°に特徴的なピークを有する結晶を含み、
    　前記粉末Ｘ線回折（回折角：２θ±０．５°）において７．７°に特徴的なピークを有する前記式（１）で表される化合物の結晶は実質的に含まず、
    　前記担体粒子の累積１０％粒子径が２０μｍ以上である、その剤形が吸入粉末剤である医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  2. 　前記式（１）で表される化合物の結晶として、図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶を含む請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記式（１）で表される化合物の結晶の０．５～５．０μｍの範囲にある粒子頻度が６５％以上である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記式（１）で表される化合物の結晶の累積５０％粒子径が３μｍ以下である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　累積５０％粒子径が１０μｍ以下である微粒子をさらに含有する請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記微粒子の累積５０％粒子径が５μｍ以下である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 　前記微粒子が乳糖である、請求項５または６に記載の医薬組成物。
  8. 　前記担体粒子が乳糖である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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