KR100849837B1 - 분말 제형의 제조방법 및 당해 방법으로 수득한 흡입 가능한 분말 - Google Patents

분말 제형의 제조방법 및 당해 방법으로 수득한 흡입 가능한 분말 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흡입용 분말 제제를 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
흡입용 분말 제제, 활성 물질, 부형제.

Description

분말 제형의 제조방법 및 당해 방법으로 수득한 흡입 가능한 분말{Method for producing powdery formulations and inhalable powders obtained by the same}
본 발명은 흡입용 분말 제제의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
다수의 질환, 특히 호흡기 질환을 치료하기 위해, 활성 물질을 흡입에 의해 투여하는 것이 유용하다. 치료학적 활성 화합물을 계량된 에어로졸 및 흡입 가능한 용액의 형태로 투여하는 것 이외에, 활성 물질을 포함하는 흡입 가능한 분말을 사용하는 것이 특히 중요하다.
특히 높은 효능을 갖는 활성 물질을 사용하여, 단일 투여량당 단지 소량의 활성 물질이 목적하는 치료학적 효과를 얻기 위해 필요하다. 이러한 경우, 활성 물질은 적절한 부형제로 희석하여 흡입 가능한 분말을 제조한다. 다량의 부형제로 인해 흡입 가능한 분말의 특성은 부형제의 선택에 의해 심각하게 영향을 받는다.
분말 혼합 기술에서, 희석 방법에 기초한 혼합방법을 사용하는 것이 통상적이다. 활성 물질 전부를 사용한 다음, 부형제를 1:1, 1:2 또는 1:4의 비율로 가하고, 이를 함께 혼합한다. 이어서, 보다 많은 부형제를 수득한 혼합물에 동등한 비율로 가한다. 이러한 과정은 대개 부형제 전부를 가할 때까지 반복된다. 이러한 형태의 과정의 결점은 몇몇의 경우 균질성의 문제이다. 이는 특히 물질이 광범위하게 변하는 입자 크기의 스펙트럼을 갖는 혼합물에서 발생한다. 이는 특히 보다 작은 입자 크기 분포를 갖는 물질인 활성 물질이 분말의 총량의 단지 매우 소량의 비율로 제조되는 분말 혼합물에서 명백하다.
따라서, 본 발명의 과제는 함량 균일성을 의미하는 고도의 균질성을 특징으로 하는 흡입 가능한 분말을 제조하는데 사용될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 상기한 과제는 보다 작은 입자 크기 분포를 갖는 물질을 입자 크기 분포가 보다 조악한 물질에 층화 혼합 방법으로 부가할 수 있는 방법을 통해 해결할 수 있다.
본 발명에 따른 흡입 가능한 분말의 제조방법은 보다 큰 입자 크기 분포를 갖는 물질의 실질적으로 동일한 분획물 N+m개 및 보다 작은 입자 크기 분포를 갖는 물질의 동일한 분획물 N개를 적합한 혼합 용기 속에서 교대층으로 위치[여기서, 보다 큰 입자 크기 분포를 갖는 물질의 분획물을 먼저 위치시키며, N은 0보다 큰 정수, 바람직하게는 5보다 큰 정수이고, m은 0 또는 1이다]시키고, 이들 모두를 가한 다음, 두 가지 성분의 2N+m개 층을 적합한 혼합기를 사용하여 함께 혼합함을 특징으로 한다.
바람직하게는, 개개의 분획물을 적합한 스크리닝 장치(screening apparatus)를 통하여 층으로 가한다. 경우에 따라, 혼합 공정이 종결되면, 전체 분말 혼합물을 하나 이상의 부가적인 스크리닝 공정에 적용할 수 있다. 본 발명에 따른 방법에서, N은 특히 생성되는 분말 혼합물의 총량에 실질적으로 좌우된다. 보다 작은 배치(batch)를 생성하는 경우, 함량 균일성을 의미하는 높은 균질성의 목적하는 효과를 보다 작은 N으로 성취할 수 있다. 대체로, 본 발명에 따라 N이 10 이상, 보다 바람직하게는 20 이상, 보다 우수하게는 30 이상인 경우가 바람직하다. N이 클수록 결과적으로 형성되는 분말 분획물의 층의 총 수가 많아지고, 분말 혼합물은 함량 균일성을 의미하는 균질성이 보다 높아진다.
수 m은 본 발명에 따른 방법의 범위내에서 0 또는 1일 수 있다. m이 0인 경우, 층에서 혼합 장치에 가해지고 바람직하게는 스크리닝하여 가해진 최종 분획물이 보다 작은 입자 크기를 갖는 물질의 최종 분획물이다. m이 1을 나타내는 경우, 층에서 혼합 장치에 가해지고 바람직하게는 스크리닝하여 가해진 최종 분획물이 보다 큰 입자 크기 분포를 갖는 물질의 최종 분획물이다. 이는 m이 1인 경우, 스크리닝 장치에서 여전히 잔류하는 입자 크기 분포가 보다 미세한 물질의 최종 분획물의 임의의 잔류물이 부형제의 최종 분획물을 통하여 혼합 장치로 이송될 수 있어서 유리한 것으로 증명되었다.
본 발명의 범위내에서 달리 정의하지 않는 한, 매우 미분되고 수득된 분말 제형에 매우 작은 질량 분율로 존재하는 보다 작은 입자 크기 분포를 갖는 물질이 활성 물질을 나타낸다. 본 발명의 범위내에서 달리 정의하지 않는 한, 조악하게 연마되고 수득된 분말 제형에 큰 질량 분율로 존재하는 보다 큰 입자 크기 분포를 갖는 물질이 부형제를 나타낸다.
특히, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합된 활성 물질을 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만을 함유하는 흡입 가능한 분말의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 방법은 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합된 활성 물질을 0.04 내지 0.8%, 가장 바람직하게는 0.08 내지 0.64%, 보다 우수하게는 0.16 내지 0.4% 함유하는 흡입 가능한 분말의 제조방법이다.
본 발명에 따라 사용되는 활성 물질은 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 6㎛, 가장 바람직하게는 2 내지 5㎛이다. 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있는 부형제는 평균 입자 크기가 10 내지 100㎛, 바람직하게는 15 내지 80㎛, 가장 바람직하게는 17 내지 50㎛이다. 부형제의 평균 입자 크기가 20 내지 30㎛인, 본 발명에 따른 흡입 가능한 분말의 제조방법이 특히 바람직하다. 두 성분은 메쉬(mesh) 크기가 0.1 내지 2㎜, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1㎜, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6㎜인 스크리닝 과립화기를 통해 가하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 혼합 용기에 부형제의 N+m개의 분획물 중 제1 분획물을 먼저 위치시킨 다음, 활성 물질의 N개의 분획물 중 제1 분획물을 위치시킨다. 본 발명에 따른 방법의 범위내에서 개개의 성분은 대개 대략적으로 동등한 분량으로 가하는 반면, 혼합 장치에 가해진 부형제의 N+m개의 분획물 중 제1 분획물이 부형제의 후속적 분획물보다 큰 용적을 갖는 몇몇의 경우가 유리할 수 있다. 바람직하게는, 두 가지 성분을 스크리닝 장치를 통해 20개 이상, 바람직하게는 25개 이상, 가장 바람직하게는 30개 이상의 층으로 교대로 가한다. 예를 들면, 활성 물질 0.3 내지 0.5%를 포함하는 분말의 바람직한 총량이 30 내지 35㎏이고 일반적인 부형제는 사용하는 경우, 두 가지 성분을 각각 약 30 내지 60개의 층(N = 30 내지 60)으로 스크리닝할 수 있다. 상기한 상한 60개 층은 단순히 공정의 경제성의 관점에 의해 제공된다. 본 발명에 따른 가능한 층의 수를 제한하는 임의의 방식으로 간주해서는 안된다. 이는 당업자에게 명백하기 때문에, 당해 공정은 분말 혼합물의 최대 가능한 균질성의 목적하는 효과를 성취하기 위해 60을 초과하는 N으로 동등하게 잘 수행될 수 있다.
몇몇의 경우, 또한 부형제는 평균 입자 크기가 15 내지 80㎛인 보다 조악한 부형제 및 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 보다 미세한 부형제의 혼합물로 이루어지고, 부형제 총량에서 보다 미세한 부형제의 분율은 1 내지 20%일 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조할 수 있는 흡입 가능한 분말이 보다 조악한 부형제 분획물 및 보다 미세한 부형제 분획물의 혼합물을 포함하는 경우, 본 발명에 따라 흡입 가능한 분말을 제조하기에 바람직하고, 보다 조악한 부형제는 평균 입자 크기가 17 내지 50㎛, 가장 바람직하게는 20 내지 30㎛이고, 보다 미세한 부형제는 평균 입자 크기가 2 내지 8㎛, 가장 바람직하게는 3 내지 7㎛이다. 평균 입자 크기는 건조 분산 방법을 사용하는 레이저 회절 분석기로 측정한 용적 분포의 50% 값을 의미한다. 보다 조악한 부형제 분획물 및 보다 미세한 부형제 분획물의 부형제 혼합물의 경우, 본 발명에 따른 바람직한 방법은 보다 미세한 부형제 분획물이 부형제 총량의 3 내지 15%, 가장 바람직하게는 5 내지 10%인 흡입 가능한 분말을 제조하는 방법이다.
본 발명의 범위내에서 백분율은 항상 중량%이다.
사용되는 부형제가 상기한 보다 조악한 부형제 및 보다 미세한 부형제의 혼합물의 하나인 경우, 본 발명에 따른 부형제는 다시 보다 조악한 부형제 분획물의 대략적으로 동일한 분획물 N+m개와 함께 미세한 부형제 부분의 대략적으로 동일한 분획물 N개로부터 본 발명의 방법을 사용하여 부형제 혼합물을 제조할 수 있다. 이러한 경우, 상기한 부형제 혼합물을 상기한 부형제 분획물로부터 먼저 생성시킨 다음, 이로부터 본 발명의 방법을 사용하여 활성 화합물을 포함하는 전체 혼합물을 생성하는 것이 바람직하다.
예를 들면, 부형제 혼합물을 본 발명에 따른 하기의 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 두 가지 성분을 메쉬 크기가 0.1 내지 2㎜, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1㎜, 보다 더 바람직하게는 0.3 내지 0.6㎜인 스크리닝 과립화기를 통하여 가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 보다 조악한 부형제의 N+m개의 분획물 중 제1 분획물을 먼저 위치시킨 다음, 보다 미세한 부형제 부분의 N개의 분획물 중 제1 분획물을 혼합 용기에 가한다. 두 가지 성분을 스크리닝하여 층으로 교대로 가한다.
부형제 혼합물을 제조한 후, 흡입 가능한 분말을 본 발명에 따른 방법을 사용하여 혼합물 및 목적하는 활성 물질로부터 제조한다. 두 성분을 메쉬 크기가 0.1 내지 2㎜, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1㎜, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.6㎜인 스크리닝 과립화기를 통해 가하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 부형제 혼합물의 분획물 N+m개의 제1 분획물을 가한 다음, 활성 물질의 N개의 분획물 중 제1 분획물을 혼합 용기에 가한다. 두 가지 성분을 20층 초과, 바람직하게는 25층 초과, 가장 바람직하게는 30층 초과의 교대층으로 스크리닝 장치를 통해 가하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 활성 물질 0.3 내지 0.5%를 포함하는 30 내지 35㎏의 목적하는 분말의 총량 및, 예를 들면 일반적인 부형제를 사용하여 두 가지 성분을 각각 약 30 내지 60층(N = 30 내지 60)으로 스크리닝할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 것으로서, 당해 공정은 분말 혼합물의 가능한 균질성을 최대로 하는 목적하는 효과를 성취하도록 60을 초과하는 N으로 동등하게 잘 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 사용하여 수득할 수 있는 흡입 가능한 분말은 일반적으로 치료학적 목적으로 흡입에 의해 투여하는 것이 적당한 임의의 활성 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 활성 물질은 예를 들면, 베타미메틱(betamimetic), 콜린 억제제, 코르티코스테로이드 및 도파민 효능제로부터 선택된다.
사용할 수 있는 베타미메틱의 예는 바람직하게는 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥토프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, 마부테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[(4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올로부터 선택된 화합물, 및 임의의 이의 라세미체, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 뿐만 아니라, 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 수화물이다. 특히, 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 마부테롤, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올로부터 선택되는 이러한 종류의 활성 물질 및 이의 라세미체, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 뿐만 아니라, 임의의 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 수화물의 형태를 베타미메틱으로서 바람직하게 사용한다. 상기한 베타미메틱에서, 화합물 포르모테롤 및 살메테롤을 임의의 이의 라세미체, 이의 거울상이성체, 이의 부분입체이성체 뿐만 아니라, 임의의 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 수화물의 형태가 특히 바람직하다.
하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트 및 지나포에이트로부터 선택되는 베타미메틱의 산 부가 염이 본 발명에 따라 바람직하다. 살메테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트 및 지나포에이트로부터 선택되는 염이 특히 바람직하고, 특히 설페이트 및 지나포에이트이다. 본 발명에 따라 상당한 중요하게는, 살메테롤 ×½H2SO4 및 살메테롤 지나포에이트이다. 포르모테롤의 경우, 하이드로클로라이드, 설페이트 및 푸마레이트로부터 선택된 염이 특히 바람직하고, 특히 하이드로클로라이드 및 푸마레이트이다. 포르모테롤 푸마레이트가 본 발명에 따라 상당히 중요하다.
본 발명에 따른 방법을 사용할 수 있는 콜린 억제제는 바람직하게는 티오트로피움 염, 옥시트로피움 염 및 이프라트로피움 염으로부터 선택되는 염이고, 티오트로피움 및 이프라트로피움 염이 특히 바람직하다. 상기한 염에서, 양이온 티오트로피움, 옥시트로피움 및 이프라트로피움은 약리학적으로 활성 성분이다. 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 염은 티오트로피움, 옥시트로피움 또는 이프라트로피움을 상대이온(음이온) 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 본 발명의 범위내에서, 상기한 콜린 억제제의 모든 염에서, 메탄설포네이트, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드가 바람직하고, 메탄설포네이트 또는 브로마이드가 특히 바람직하다. 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 이프라트로피움 브로마이드로부터 선택되는 항콜린성작용약이 본 발명에 따라 상당히 중요하다. 티오트로피움 브로마이드가 특히 바람직하다. 상기한 콜린 억제제는 임의로 이의 용매화물 또는 수화물의 형태로 적용할 수 있다. 티오트로피움 브로마이드의 경우, 예를 들면 티오트로피움 브로마이드 일수화물이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
본 발명의 범위내에서, 용어 코르티코스테로이드는 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 로플레포나이드, GW215864, KSR 592, ST-126 및 덱사메타손으로부터 선택된 화합물이다. 본 발명의 범위내에서 바람직한 코르티코스테로이드는 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드 및 덱사메타손으로부터 선택되고, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손 및 시클레소나이드, 특히 부데소나이드 및 플루티카손이 특히 중요하다. 용어 스테로이드는 본 특허 출원의 범위내에서 용어 코르티코스테로이드 대신에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 범위내에서 스테로이드의 임의의 기준은 스테로이드로부터 형성될 수 있는 염 또는 유도체의 기준을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예는 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디 하이드로겐 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함한다. 또한, 코르티코스테로이드는 임의로 이의 수화물의 형태일 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 용어 도파민 효능제는 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리서라이드, 페르고라이드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔으로부터 선택되는 화합물이다. 프라미펙솔, 탈리펙솔 및 비오잔으로부터 선택된 도파민 효능제를 사용하는 것이 본 발명의 범위내에서 바람직하고, 프라미펙솔이 특히 중요하다. 또한, 상기한 도파민 효능제의 임의의 기준은 본 발명의 범위내에서 약리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 존재할 수 있는 이의 수화물의 기준을 포함한다. 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염은, 예를 들면 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 설퍼르산, 포르포르산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미하는 상기한 도파민 효능제에 의해 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 흡입용 분말 혼합물의 제조방법은 상기한 활성 성분 하나 이상을 포함하는 분말을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 흡입 가능한 분말을 제조하는 경우, 약제학적 활성 성분은 두 개의 상이한 활성 물질로 이루어지고, 이는 예를 들면, 부형제의 대략적으로 동등한 N+m개의 분획물, 또는 하나의 활성 물질 성분의 대략적으로 동등한 분획물 O개 및 다른 활성 물질의 대략적으로 동등한 분획물 P개의 부형제 혼합물을 혼합 장치로 교차층으로 스크리닝하는 본 발명에 따른 방법을 사용하여 성취할 수 있다. 분획물 P 및 O의 수는 선택될 수 있고, 예를 들면 P+O = N이다. 본 발명에 따른 방법이 두 개의 활성 성분을 포함하는 흡입 가능한 분말을 제조하는데 사용하는 경우, 예를 들면 바람직하게는 활성 물질의 가능한 혼합은 임의의 상기한 콜린 억제제와 임의의 상기한 코르티코스테로이드와의 혼합 또는 임의의 상기한 콜린 억제제와 임의의 상기한 베타미메틱과의 혼합으로 이루어진다.
본 발명에 따른 흡입 가능한 분말을 제조하는데 사용할 수 있는 생리학적으로 허용되는 부형제의 예는, 예를 들면 모노삭카라이드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디삭카라이드(예: 락토스, 삭카로스, 말토스), 올리고 및 폴리삭카라이드(예: 덱스트레인), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘), 또는 이들 부형제와 다른 물질과의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 모노삭카라이드 또는 디삭카라이드가 사용되고, 락토스 또는 글루코스는 특히 이에 한정하는 것은 아니지만, 이의 수화물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제이고, 락토스 일수화물이 특히 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법으로 수득할 수 있는 흡입 가능한 분말은 함량 균일성을 의미하는 우수한 균질화도를 특징으로 한다. 이는 8% 미만, 바람직하게는 6% 미만, 가장 바람직하게는 4% 미만의 범위이다. 본 발명에 따라 제조할 수 있는 흡입 가능한 분말은 심지어 3% 미만, 가능하게는 2% 미만의 단일 투여량 정확도를 의미하는 균질화의 수준을 가질 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서 본 발명은 본 발명에 따른 제조방법으로 수득할 수 있는 흡입 가능한 분말에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법으로 수득할 수 있는 흡입 가능한 분말은, 예를 들면 측정 챔버(예: 미국 특허원 제4570630A호)를 통한 저장소로부터 단일 투여량을 계량하는 흡입기를 사용하여 또는 다른 방법(예: 독일 특허원 제36 25 685A호)으로 투여할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 본 발명에 따라 수득될 수 있는 흡입 가능한 분말은, 예를 들면 국제 특허공개공보 제94/28958호에 기재된 바와 같은 흡입기가 사용되는 캡슐[소위 인할렛(inhalettes)을 제조함]로 압축한다. 본 발명에 따른 방법으로 수득되는 흡입 가능한 분말을 상기한 바람직한 적용에 따라 캡슐(인할렛)로 압축되는 경우, 캡슐의 양이 캡슐 당 흡입할 수 있는 분말 3 내지 10㎎, 바람직하게는 4 내지 6㎎으로 채우는 것이 바람직하고, 이 양은 넓은 범위로 사용되는 활성 성분의 선택에 좌우된다. 활성 물질 티오트로피움 브로마이드의 경우, 캡슐은 티오트로피움 양이온을 상기한 충전 양으로 1.2 내지 80㎍를 포함한다. 캡슐 당 흡입 가능한 분말 4 내지 6㎎을 채운 경우, 티오트로피움 브로마이드의 바람직한 양, 캡슐 당 티오트로피움 함량은 1.6 내지 48㎍, 바람직하게는 3.2 내지 38.4㎍, 가장 바람직하게는 6.4 내지 24㎍이다. 티오트로피움 18㎍의 함량은, 예를 들면 티오트로피움 브로마이드 약 21.7㎍의 함량에 상응한다.
따라서, 흡입용 분말 3 내지 10㎎을 포함하는 캡슐은 바람직하게는 본 발명에 따라 티오트로피움 브로마이드 1.4 내지 96.3㎍을 포함한다. 캡슐 당 흡입 가능한 분말 4 내지 6㎎으로 충전하는 경우, 바람직하게는 각각의 캡슐은 티오트로피움 브로마이드를 1.9 내지 57.8㎍, 바람직하게는 3.9 내지 46.2㎍, 가장 바람직하게는 7.7 내지 28.9㎍을 함유한다. 티오트로피움 브로마이드 21.7㎍의 함량은 예를 들면, 티오트로피움 브로마이드 일수화물 약 22.5㎍의 함량에 상응한다.
따라서, 흡입용 분말 3 내지 10㎎을 포함하는 캡슐은 바람직하게는 티오트로피움 브로마이드 일수화물 1.5 내지 100㎍을 포함한다. 캡슐 당 흡입 가능한 분말 4 내지 6㎎으로 충전하는 경우, 바람직하게는 각각의 캡슐은 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 2 내지 60㎍, 바람직하게는 4 내지 48㎍, 가장 바람직하게는 8 내지 30㎍을 포함한다.
하기의 예는 예로서 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 포함하는 분말 혼합물을 수득하는 본 발명에 따른 방법을 수행하는 가능한 방법을 기술한다. 실시예의 방법으로 기술된 당해 방법은 상기한 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하는 흡입 가능한 분말을 제조하는데 직접 사용할 수 있는 사실은 당해 분야의 숙련가들에게 명백하다. 따라서, 하기의 예는 단지 본 발명을 추가로 설명하려는 것이며 실시예의 방법으로 본원에 제공된 양태의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
출발 물질
하기의 실시예에서, 락토스-일수화물(200M)이 보다 조악한 부형제로서 사용된다. 예를 들면, 네덜란드 베겔(5460 veghel/NL) 소재의 메설즈 DMV 인터내셔널(Messrs DMV International)로부터 제품명 파마토스(Pharmatose) 200M하에 입수할 수 있다.
하기의 예에서, 락토스-일수화물(5μ)은 보다 미세한 부형제로서 사용된다. 락토스-일수화물 200M은 통상적인 방법[미세화(micronising)]으로 수득할 수 있다. 락토스-일수화물 200M은 예를 들면, 네덜란드 베겔 소재의 메설즈 DMV 인터내셔널에서 제품명 파마토스 200M하에 입수할 수 있다.
티오트로피움 브로마이드 일수화물의 제조
유럽 특허공개공보 제418 716 A1호에 기재된 바와 같이 제조된 티오트로피움 브로마이드 15.0㎏을 적절한 반응 용기 중의 물 25.7㎏에 가한다. 혼합물을 80 내지 90℃까지 가열하고, 일정한 온도로 맑은 용액이 형성될 때까지 교반시킨다. 물로 가습한 활성탄(0.8㎏)을 물 4.4㎏에 현탁시키고, 이 혼합물을 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 용액에 가하고, 물 4.3㎏으로 세정한다. 이어서, 수득된 혼합물을 80 내지 90℃에서 15분 이상 동안 교반시킨 다음, 가열된 필터를 통해 외부 온도 70℃까지 예비 가열된 장치로 여과시킨다. 필터를 물 8.6㎏으로 세정한다. 장치의 내용물을 3 내지 5℃까지 20분마다 냉각시켜 20 내지 25℃까지 냉각시킨다. 추가로, 장치를 냉수를 사용하여 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 1시간 이상 교반하여 결정화를 종료시킨다. 결정은 흡입 건조기를 사용하여 분리하고, 분리된 결정 슬러리를 냉수 9ℓ(10 내지 15℃) 및 냉각된 아세톤(10 내지 15℃)으로 세척한다. 수득한 결정을 25℃에서 2시간에 걸쳐 질소 흐름 속에서 건조시킨다.
수율: 티오트로피움 브로마이드 일수화물 13.4㎏(이론치의 86%)
따라서, 수득된 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 미세화하여 본 발명의 명세서와 일치하는 평균 입자 크기로 활성 물질을 수득하는 공지된 방법으로 수득한다.
본 발명의 목적을 위해, 평균 입자 크기는 부피 분포로부터 입자의 50%가 구체적인 값보다 작거나 동일한 입자 크기를 갖는 ㎛ 단위의 값이다. 레이저 회절/건조 분산 측정방법은 입자 크기 분포의 총 분포를 측정하는데 사용된다.
본 발명에 따른 제형의 다양한 성분의 평균 입자 크기를 측정하는 방법은 하기와 같이 기술된다.
A) 미분된 락토스의 입자 크기 결정
측정 장치 및 설정
장치는 제조자의 지시에 따라 작동시킨다.
측정 장치: HELOS 레이저-회절 분광계, 심파텍(SympaTec)
분산 단위: 흡입 깔때기를 갖는 RODOS 건조 디스펜서, 심파텍
샘플의 양: 100㎎부터
생성물 공급: 비브리 진동 채널(Vibri Vibrating channel), 메설즈. 심파텍
진동 채널의 진동수: 40 내지 100%
샘플 공급의 지속: 1 내지 15초(100㎎의 경우)
초점 길이: 100㎜(측정 범위: 0.9 내지 175㎛)
측정 시간: 약 15초(100㎎의 경우)
주기: 20ms
시작/종료: 채널 28의 1%
분산 기체: 압축 공기
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HARD
샘플 제조/생성물 공급
시험 물질 100㎎ 이상을 하나의 카드(card) 조각 위로 계량한다. 다른 카드 조각을 사용하여 보다 큰 덩어리를 파괴한다. 이어서, 분말을 진동 채널의 앞부분 반에 걸쳐 미세하게 뿌린다(앞가장자리부터 약 1㎝에서 출발한다). 측정을 시작한 후, 진동 채널의 진동수는 약 40% 내지 100%로 가변적이다(측정장치의 말단으로 향함). 전체 샘플에 공급되는 시간은 10 내지 15초이다.
B) 미세화된 티오트로피움 브로마이드 일수화물의 입자 크기 결정
측정 장치 및 설정
장치는 제조자의 지시에 따라 작동시킨다.
측정 장치: 레이저 회절 분광계(HELOS), 심파텍
분산 단위: 흡입 깔때기를 갖는 RODOS 건조 디스펜서, 심파텍
샘플의 양: 50 내지 400㎎
생성물 공급: 비브리 진동 채널, 메설즈. 심파텍
진동 채널의 진동수: 40 내지 100%
샘플 공급의 지속: 15 내지 25초(200㎎의 경우)
초점 길이: 100㎜(측정 범위: 0.9 내지 175㎛)
측정 시간: 약 15초(200㎎의 경우)
주기: 20ms
시작/종료: 채널 28의 1%
분산 기체: 압축 공기
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HARD
샘플 제조/생성물 공급
시험 물질 약 200㎎을 하나의 카드 조각 위로 계량한다. 다른 카드 조각을 사용하여 보다 큰 덩어리 전부를 파괴한다. 이어서, 분말을 진동 채널의 앞부분 반에 걸쳐 미세하게 뿌린다(앞가장자리부터 약 1㎝에서 출발한다). 측정을 시작한 후, 진동 채널의 진동수는 약 40% 내지 100%로 가변적이다(측정장치의 말단으로 향함). 샘플은 가능한 연속적으로 공급되어야 한다. 그러나, 생성물의 양이 너무 많지 않아서 적절한 분산액은 성취될 수 없다. 전체 샘플이 공급되는 시간은 예를 들면, 200㎎에 대하여 약 15 내지 25초이다.
C) 락토스 200M 입자 크기의 결정
측정 장치 및 설정
장치는 제조자의 지시에 따라 작동시킨다.
측정 장치: 레이저 회절 분광계(HELOS), 심파텍
분산 단위: 흡입 깔때기를 갖는 RODOS 건조 디스펜서, 심파텍
샘플의 양: 500㎎
생성물 공급: 비브리 진동 채널, 메설즈. 심파텍
진동 채널의 진동수: 18 내지 100%
초점 길이(1): 200㎜(측정 범위: 1.8 내지 350㎛)
초점 길이(2): 500㎜(측정 범위: 4.5 내지 875㎛)
측정 시간: 약 10초
주기: 10ms
시작/종료: 채널 19의 1%
압력: 3bar
진공: 최대
평가방법: HARD
샘플 제조/생성물 공급
시험 물질 약 500㎎을 하나의 카드 조각 위로 계량한다. 다른 카드 조각을 사용하여 보다 큰 덩어리 전부를 파괴한다. 이어서, 분말을 진동 채널의 깔때기로 옮긴다. 1.2 내지 1.4㎜의 갭(gap)을 진동 채널과 깔때기 사이에 고정시킨다. 측정을 시작한 후, 진동 채널의 크기 설정을 생성물의 연속 유동이 수득될 때까지 0 내지 40%로 증가시킨다. 이어서, 약 18%까지 크기를 감소시킨다. 측정방법의 말단에서 크기를 100%로 증가시킨다.
장치
예를 들면, 하기의 기기 및 장치는 본 발명에 따른 흡입 가능한 분말을 제조하는데 사용할 수 있다.
혼합 용기 또는 분말 혼합기: 지로휠(Gyrowheel) 혼합기 200L; 유형: DFW80N-4; 제조원: 메설즈 엥겔스만(데-67059 루드비히샤펜 소재).
과립화 체(granulating sieve): 콰도로 코밀(Quadro Comil); 유형: 197-S; 제조원: 메설즈 조이스텐 & 케텐바움(Messrs Joisten & Kettenbaum)(데-51429 베르 기쉬-글라드바하 소재)
실시예 1
활성 물질의 선택에 따라, 부형제 혼합물을 제조하기 위한 하기의 단계 1.1은 필수적이지 않을 수 있다. 목적하는 분말 혼합물이 균일한 입자 크기 분포가 보다 조악한 유일한 부형제를 활성 물질과 함께 포함하는 경우, 과정은 단계 1.2에 따라 직접적으로 계속될 수 있다.
1.1: 부형제 혼합물
흡입용 락토스 일수화물(200M) 31.82㎏을 보다 조악한 부형제 성분으로서 사용한다. 락토스 일수화물(5㎛) 1.68㎏을 보다 미세한 부형제 성분으로서 사용한다. 수득한 부형제 혼합물 33.5㎏에서, 보다 미세한 부형제 성분의 비율은 5%이다.
흡입용 락토스 일수화물 약 0.8 내지 1.2㎏을 메쉬 크기가 0.5㎜인 적합한 과립화 체를 통해 적합한 혼합 용기에 가한다. 이어서, 약 0.05 내지 0.07㎏의 배치 중 락토스 일수화물(5㎛)과 0.8 내지 1.2㎏의 배치 중 흡입용 락토스 일수화물(200M)과의 교대층을 각각 31 및 30층으로 가한다(허용 오차: ±6층).
이어서, 체질된 당해 성분을 중력 혼합기를 사용하여 혼합한다(900rpm으로 혼합).
1.2 활성 물질을 포함하는 분말 혼합물
최종 혼합물을 제조하기 위해, 부형제 혼합물(1.1) 32.87㎏ 및 미세화된 티오트로피움 브로마이드 일수화물 0.13㎏을 사용한다. 수득한 흡입용 분말 33.0㎏ 중 활성 물질의 함량은 0.4%이다.
부형제 혼합물(1.1) 약 1.1 내지 1.7㎏을 메쉬 크기가 0.5㎜인 적합한 과립화 체를 통해 적합한 혼합 용기에 가한다. 이어서, 약 0.003㎏의 배치 중 티오트로피움 브로마이드 일수화물과 0.6 내지 0.8㎏의 배치 중 부형제 혼합물(1.1)과의 교대층을 체질한다. 부형제 혼합물 및 활성 물질을 각각 46 또는 45층으로 가한다(허용 오차: ±9층).
이어서, 체질된 성분을 중력 혼합기에서 함께 혼합(900rpm으로 혼합)한다. 최종 혼합물을 과립화 체를 2회 이상 통과시킨 다음, 혼합(900rpm으로 혼합)한다.
실시예 2
하기의 조성을 갖는 흡입용 캡슐(인할렛)을 실시예 1에 따라 수득된 혼합물을 사용하여 제조한다:
티오트로피움 브로마이드 일수화물: 0.0225㎎
락토스 일수화물(200M): 5.2025㎎
락토스 일수화물(5㎛): 0.2750㎎
경질 젤라틴 캡슐: 49.0㎎
합계: 54.5㎎
실시예 3
하기 조성을 갖는 흡입용 캡슐:
티오트로피움 브로마이드 일수화물: 0.0225㎎
락토스 일수화물(200M): 4.9275㎎
락토스 일수화물(5㎛): 0.5500㎎
경질성 젤라틴 캡슐: 49.0㎎
합계: 54.5㎎
캡슐을 제조하는데 필요한 흡입 가능한 분말을 실시예 1과 유사하게 수득하였다.
실시예 4
하기 조성을 갖는 흡입용 캡슐:
티오트로피움 브로마이드 일수화물: 0.0225㎎
락토스 일수화물(200M): 5.2025㎎
락토스 일수화물(5㎛): 0.2750㎎
폴리에틸렌 캡슐: 100.0㎎
합계: 105.50㎎
캡슐을 제조하는데 필요한 흡입 가능한 분말을 실시예 1과 유사하게 수득하 였다.

Claims (9)

  1. 평균 입자 크기가 활성 물질보다 큰 부형제의 실질적으로 동일한 분획물 N+m개 및 평균 입자 크기가 부형제보다 작은 활성 물질의 동일한 분획물 N개를 혼합 용기 속에서 교대층으로 위치시키고, 이들 모두를 가한 다음, 두 가지 성분의 2N+m개의 층을 혼합기를 사용하여 함께 혼합하는데, 여기서, 평균 입자 크기가 활성 물질보다 큰 부형제의 분획물을 먼저 위치시키며, N은 5보다 큰 정수이고, m은 0 또는 1임을 특징으로 하는, 흡입 가능한 분말의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 개개의 분획물이 스크리닝 장치(screening apparatus)를 통해 층으로 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5% 미만의 활성 물질을 포함하는 흡입 가능한 분말이 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 활성 물질의 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 부형제의 평균 입자 크기가 10 내지 100㎛임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제가, 평균 입자 크기가 15 내지 80㎛인 보다 조악한 부형제와 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 보다 미세한 부형제와의 혼합물로 이루어지고, 보다 미세한 부형제의 비율이 부형제 총량의 1 내지 20%임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 존재하는 활성 물질이 베타미메틱(betamimetic), 콜린 억제제, 코르티코스테로이드 및 도파민 효능제 중에서 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 따르는 방법으로 수득한 흡입 가능한 분말.
KR1020037005039A 2000-10-12 2001-10-09 분말 제형의 제조방법 및 당해 방법으로 수득한 흡입 가능한 분말 KR100849837B1 (ko)

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DE10050635.6 2000-10-12
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DE10138022.4 2001-08-10
PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) 2000-10-12 2001-10-09 Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen

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KR20030051706A KR20030051706A (ko) 2003-06-25
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