RS50495B - Postupak za pripremanje preparata u obliku praha - Google Patents
Postupak za pripremanje preparata u obliku prahaInfo
- Publication number
- RS50495B RS50495B YUP-274/03A YUP27403A RS50495B RS 50495 B RS50495 B RS 50495B YU P27403 A YUP27403 A YU P27403A RS 50495 B RS50495 B RS 50495B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- substance
- auxiliary substance
- particle size
- inhalation
- auxiliary
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Postupak za pripremanje inhalacionih prahova, naznačen time, što se naizmenično, u slojevima, u pogodnu posudu za mešanje, unosi, N+m udela približno istih veličina, supstance sa raspodelom čestica veće veličine (pomoćna supstanca), i N udela istih veličina, supstance sa raspodelom čestica manje veličine (delotvorna supstanca), pa se posle završetka dodavanja 2N+m slojeva, obeju komponenata, one mešaju pomoću odgovarajućeg mešača, pri čemu se prvo dodaje udeo supstance sa raspodelom čestica veće veličine, pri čemu N označava ceo broj > 0, prvenstveno > 5, a pri čemu m označava 0 ili 1. Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.
Description
Postupak za pripremanje preparata u obliku praha
Pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremanje preparata, u obliku praha, za inhalaciju.
Stanje tehnike
Prilikom lečenja mnogobrojnih oboljenja, naročito prilikom lečenja oboljenja disajnih puteva, predlaže se inhalativna primena delotvorne supstance. Pored inhalativnih primena terapeutski delotvornih jedinjenja, u obliku dozirajućih aerosolova i rastvora za inhalaciju, od naročitog je značaja primena inhalacionih prahova koji sadrže delotvornu supstancu.
Kod delotvornih supstanci, koje ispoljavaju naročito veliko dejstvo, u pojedinačnoj dozi je, za postizanje terapeutski željenog efekta, potrebna samo mala količina delotvorne supstance. U takvim slučajevima je neophodno, prilikom pripremanja inhalacionog praha, da se delotvorna supstanca razblaži sa pogodnim pomoćnim supstancama. S obzirom na veliki udeo pomoćne supstance, izbor pomoćne supstance bitno utiče na svojstva inhalacionog praha.
U tehnologiji mešovitih prahova koriste se uobičajeni postupci mešanja, koji se zasnivaju na postupku razblaživanja. Pritom se unosi celokupna delotvorna supstanca, zatim se dodaje pomoćna supstanca, na primer u odnosima 1 : 1,1: 2 ili 1 : 4, pa se međusobno mešaju. U tako dobijene smeše se zatim ponovo dodaje pomoćna supstanca, u sličnom odnosu. Ovaj postupak se obično ponavlja toliko dugo dok se celokupan udeo pomoćne supstance ne umeša. Kod takvog postupka problematični su problemi homogenosti koji proističu usled takvog načina rada. Oni se javljaju naročito kod smeša kod kojih supstance imaju veoma različite spektre raspodele veličine čestica. To se naročito javlja kod smeša prahova kod kojih je supstanca, sa raspodelom čestica manje veličine, a to je delotvorna supstanca, prisutna samo u veoma malom udelu u ukupnoj količini praha.
Zbog toga je zadatak ovog pronalaska, da da postupak, koji omogućuje pripremanje inhalacionih prahova za koje je, u pogledu ujednačenosti sadržaja, u velikoj meri karakteristična homogenost.
Podrobniji opis pronalaska
Neočekivano je bilo utvrđeno, da se prethodno pomenuti zadatak može resiti postupkom, u kojem se supstanca sa raspođelom čestica manje veličine, pomoću postupka mešanja u slojevima, nanosi na supstancu sa raspođelom čestica grublje veličine.
Za postupak, prema pronalasku, za pripremanje inhalacionih prahova, karakte-ristično je što se naizmenično, u slojevima, u pogodnu posudu za mešanje, unose, u N+m udela približno istih veličina, supstanca sa raspođelom čestica veće veličine, a u N udela istih veličina, supstanca sa raspođelom čestica manje veličine, pa se posle završetka dodavanja 2N+m slojeva, obeju komponenata, one mešaju u odgovarajućem mešaču, pri čemu se prvo dodaje udeo supstance sa raspođelom čestica veće veličine, pri čemu N označava ceo broj > 0, prvenstveno > 5, a pri čemu m označava 0 ili 1.
Prvenstveno, dodavanje u slojevima pojedinačnih frakcija vrši se pomoću odgova-rajućeg uređaja za prosejavanje. U datom slučaju, celokupna smeša prahova može, posle završetka predmešanja, da se podvrgne još jednom, ili više daljih procesa prosejavanja. U postupku, na osnovu pronalaska, prirodno je da N zavisi, između ostalog, od ukupne količine smeše prahova koja se priprema. Prilikom pripremanja manjih šarži, može se već sa manjim N postići efekat veće homogenosti u pogledu ujednačenosti sadržaja. Principijelno, na osnovu pronalaska, prednost je kada N iznosi najmanje 10 ili više, naročito je povoljno 20 ili više, a još je povoljnije 30 ili više. Što je N veće, a sa tim je povezan veći ukupan broj obrazovanih slojeva frakcija prahova, utoliko je homogenija smeša prahova u pogledu ujednačenosti sadržaja.
Broj m može, u okviru postupka prema pronalasku, da označava 0 ili 1. Ako m označava 0 onda je poslednja frakcija, koja je kao sloj dodata u pogodnu aparaturu za mešanje, prvenstveno putem prosejavanja, poslednji udeo supstance sa raspođelom čestica manje veličine. Ako m označava broj 1, onda je kao poslednja frakcija, koja je slojevito dodata u pogodnu aparaturu za mešanje, prvenstveno prosejavanjem, poslednji udeo supstance sa raspođelom čestica veće veličine. To može utoliko da se pokaže kao povoljno, ako, u slučaju da je m = 1, sa poslednjim udelom pomoćne supstance, eventualno mogu da se unesu u jedinicu za mešanje još i ostaci poslednje frakcije supstance, sa raspođelom čestica finije veličine, koji se nalaze u uređaju za prosejavanje.
U okviru ovog pronalaska, ukoliko nije drugojačije definisano, supstancu sa raspođelom čestica manje veličine, koja je veoma fino izmlevena i koja je, u formulaciji koja se dobija, prisutna u veoma malom masenom udelu predstavlja delotvorna supstanca. U okviru ovog pronalaska, ukoliko nije drugojačije đefinisano, supstancu sa raspođelom čestica veće veličine, koja je grubo izmlevena i koja je, u formulaciji koja se dobija, prisutna u velikom masenom udelu predstavlja pomoćna supstanca.
Ovaj pronalazak se naročito odnosi na postupak za pripremanje inhalacionih prahova koji sadrže manje od 5%, prvenstveno manje od2%,a naročito je povoljno manje od 1% delotvorne supstance, u smeši sa fiziološki podnošljivom pomoćnom supstancom. Na osnovu pronalaska, prednost ima postupak za pripremanje inhalacionih prahova, u kojima se nalazi 0,04 do 0,8%, naročito je povoljno 0,08 do 0,64%, a naročito je pogodno 0,16 do 0,4% delotvorne supstance, u smeši sa fiziološki neškodljivom pomoćnom supstancom.
Na osnovu pronalaska, srednja veličina čestica upotrebljene delotvorne supstance iznosi prvenstveno od 0,5 do 10 um, povoljno je od 1 do 6 um, a naročito je povoljno od 2 do 5 pm. Srednja veličina čestica pomoćne supstance koja se može koristiti u postupku, na osnovu pronalaska, iznosi prvenstveno od 10 do 100 um, povoljno je 15 do 80 um, a naročito je povoljno 17 do 50 um. Na osnovu pronalaska, naročitu prednost imaju postupci za pripremanje inhalacionih prahova, u kojima je srednja veličina čestica pomoćne supstane od 20 - 30 um. Dodavanje obeju komponenti vrši se prvenstveno preko granulacionog sita, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm.
U posudu mešača, prvenstveno se unosi prvi udeo od N+m udela pomoćne supstance, a zatim prvi udeo od N udela delotvorne supstance. Dok se u okviru postupka, prema pronalasku, dodavanje pojedinačnih komponenata obično vrši u udelima približno iste veličine, u datom slučaju, prednost može da bude ako je prvi udeo od N+m udela pomoćne supstance, koji se unosi u aparaturu za mešanje, veće zapremine od sledećih udela pomoćne supstance. Prvenstveno, dodavanje obeju komponenata vrši se preko sita, naizmenično i u slojevima, u više od 20, prvenstveno više od 25, a naročito je povoljno u više od 30 slojeva.
Na primer, može se ako je potrebna količina praha od 30 - 35 kg, koja na primer sadrži 0,3 - 0,5% delotvorne supstance, kao i prilikom upotrebe uobičajenih pomoćnih supstanci, nanošenje prosejavanjem obeju komponenti izvesti u oko po 30 do 60 slojeva (N = 30 - 60). Prethodni podatak o gornjoj granici od 60 slojeva, odnosi se samo u pogledu ekonomičnijeg postupka. On niukom slučaju ne predstavlja, na osnovu pronalaska, ograničavanje broja mogućih slojeva.
Izvođenje postupka sa N>60 takođe je moguće, što je za stručnjaka sasvim očigledno, kako bi se postigao željeni efekt što je moguće veće homogenosti smeše prahova.
U datom slučaju, pomoćna supstanca može takođe da se sastoji od smeše, grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 jam i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 um, pri čemu udeo finije pomoćne supstance u količini ukupne pomoćne supstance može da iznosi 1 do 20%. Ako inhalacioni prahovi koji se pripremaju pomoću postupka, na osnovu pronalaska, sadrže smešu od grubljih i finijih frakcija pomoćne supstance, onda prednost ima pripremanje, prema pronalasku, takvog inhalacionog praha, u kojem grublja pomoćna supstanca ima srednju veličinu čestica od 17 do 50 um, naročito je pogodno od 20 do 30 um, a finija pomoćna supstanca ima srednju veličinu čestica od 2 do 8 um, naročito je povoljno od 3 do 7 um. Pritom se, pod srednjom veličinom čestica, u smislu kako je ovde korišćen, podrazumeva 50%-vrednost zapreminske raspodele, izmerena pomoću laserskog difraktometra prema postupku suvog dispergovanja. U slučaju smeše pomoćne supstance od grubljih i finijih udela po-moćne supstance, prednost imaju, prema pronalasku, oni postupci na osnovu kojih se dobijaju inhalacioni prahovi, kod kojih udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, iznosi 3 do 15%, a naročito je povoljno 5 do 10%.
U okviru ovog pronalaska, navedeni procentualni podaci su uvek u masenim procentima.
Ako pomoćna supstanca, neke od prethodno navedenih smeša, treba da se pripremi kao šarža od grublje pomoćne supstance sa finijom pomoćnom supstancom, na osnovu pronalaska je moguće da se smeša pomoćne supstance pripremi takođe pomoću postupka, na osnovu pronalaska, od N približno istih udela, finije frakcije pomoćne supstance, sa N+m približno istih udela grubljih frakcija pomoćne supstance. U nekom takvom slučaju preporučuje se, da se prvo pripremi prethodno pomenuta smeša pomoćne supstance od navedenih frakcija pomoćne supstance, pa da se zatim od njih, pomoću postupka prema pronalasku, napravi ukupna smeša sa delotvornom supstancom.
Na primer, smeša pomoćne supstance može da se dobije primenom postupka prema pronalasku, na sledeći način. Dodavanje obeju komponenti izvodi se prvenstveno preko granulacionog sita, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm. U posudu mešača, prvenstveno se nanosi prva frakcija, od N+m udela grublje pomoćne supstance, a zatim prvi udeo, od N udela finijeg dela pomoćne supstance. Dodavanje obeju komponenata vrši se naizmanično, nanošenjem u slojevima putem prosejavanja obeju komponenata.
Posle pripremanja smeše pomoćne supstance, od nje se i od željene delotvorne supstance, vrši pripremanje inhalacionog praha, primenom postupka na osnovu pronalaska. Dodavanje obeju komponenata vrši se prvenstveno preko granulacionog sita, veličine okaca od 0,1 do 2 mm, naročito je povoljno 0,3 do 1 mm, a najpovoljnije je 0,3 do 0,6 mm.
Prvenstveno, u posudu mešača se nanosi, prvi udeo, od N+m udela, smeše pomoćne supstance, a zatim se dodaje prvi udeo, od N udela, delotvorne supstance. Prednost ima unošenje obeju komponenata preko granulacionog sita, naizmenično i u slojevima, u više od 20, prvenstveno više od 25, a naročito je povoljno u više od 30 slojeva.
Na primer, može se ako je potrebna količina praha od 30 - 35 kg, koja na primer sadrži 0,3 - 0,5% delotvorne supstance, kao i prilikom upotrebe uobičajenih pomoćnih supstanci, nanošenje obeju komponenti prosejavanjem izvesti u oko po 30 do 60 slojeva (N = 30 - 60). Izvođenje postupka sa N > 60 takođe je moguće, što je za stručnjaka sasvim očigledno, kako bi se postigao željeni efekt što je moguće veće homogenosti smeše prahova.
Inhalacioni prahovi koji se dobijaju pomoću proizvodnog postupka, na osnovu pronalaska, generalno mogu da sadrže sve delotvorne supstance, čija primena inhalativnim putem, sa terapeutske tačke gledišta izgleda da ima smisla. Prvenstveno, pritom za upotrebu u obzir dolaze takve supstance koje su odabrane iz grupe koju čine betamimetici, antiholinergici, kortikosteroidi i dopamin-agonisti.
Kao betamimetici, za primenu pritom u obzir dolaze prvenstveno jedinjenja koja su odabrana iz grupe koju čine, bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2-fenileto-ksi) propil] sulfonil} etilj-amino} etil]-2 (3H)-benzotiazolon, 1- (2-fluoro-4-hidroksifen-il)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[3-(4-metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(l-bendmidazoifl)-2-meitl-2-buitlarriino]etanol, l-[2H-5-hidrok-si-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-M]-2-[3-(4-N,N-dim^ inojetanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H4,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-bum propilaminojetanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2- {4-[3- (4-met-oksifeml)4,2,4-triazol-341]-2-meti^^^ 5-hidroksi-8-(l-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H4,4-benzoksazin-3-(4H)-on, l-(4-amino-3-hloro-5-trifluor-metilfenil)-2-ferc-butilarnino)etanol i l-(4-etoksikarborulanun(>3<:ijano-5-fluorofe-nil)-2-(£erc.-butilamino)etanol, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom i hidrata. Naročito povoljno kao betamimetici nalaze primenu takve delotvorne supstance koje su odabrane iz grupe koju čine, fenoterol, formoterol, salmeterol, malbuterol, l-[3-(4-metoksi-benzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4- (1-benzimidazolil) -2-metil-2-butilarnino]etanol, 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H4,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4'N,N-dimetilaminofenil)-2 metil-2-propil-amino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propil-aminojetanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzok-sazm-8-il]-2-[3-(4-n-butioksifenil)-2-mem-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okscH4H4,4-benzoksazm-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksueenil)-l,2,4-tri butilamino}-etanol, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom i hidrata. Od prethodno pomenutih betamimetika, pritom poseban značaj imaju jedinjenja formoterol i salmeterol, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera, kao i u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom i hidrata.
Na osnovu pronalaska, prednost imaju adicione soli sa kiselinom, betamimetika, odabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, sulfata, fosfata, fumarata, metansulfonata i ksinafoata. Naročitu prednost, u slučaju salmeterola, imaju soli odabrane od hidrohlorida, sulfata i ksinafoata, od kojih naročitu prednost imaju sulfati i ksinafoati. Na osnovu pronalaska od značaja koji se ističe jesu salmeterol x 1/2 H2S04i salmeterolksinafoat. U slučaju formoterola, od posebnog značaja su soli odabrane od hidrohlorida, sulfata i fumarata, od kojih su hidrohlorid i fumarat od posebnog značaja. Na osnovu pronalaska formoterolfumarat ima značaj koji se ističe.
Kao antiholinergici, prema postupku na osnovu pronalaska, prvenstvenu primenu imaju soli koje su odabrane iz grupe koju čine tiotropijum soli, oksitropijum soli i ipratropijum soli, a pritom su naročito pogodne tiotropijum i ipratropijum soli. U prethodno pomenutim solima farmakološki delotvorne sastojke predstavljaju tiotropijum, oksitropijum i ipratropijum katjoni. U okviru ovog pronalaska, pod solima koje se mogu upotrebiti, pođrazumevaju se jedinjenja koja pored tiotropijuma, oksitropijuma ili ipratropijuma, kao suprotan jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat ili para-toluolsulfonat U okviru ovog pronalaska, od svih soli prethodno pomenutih antiholinergika prednost imaju matansulfonat, hlorid, bromid ili jodid, pri čemu poseban značaj imaju metansulfonat ili bromid. Na osnovu pronalaska, od značaja koji se ističe jesu antiholinergici odabrani iz grupe koju čine tiotropijumbromid, oksitropijumbromid i ipratropijumbromid. Posebnu prednost ima tiotropijumbromid. Prethodno pomenuti antiholinergici mogu, u datom slučaju, da budu u obliku svojih solvata ili hidrata. U slučaju tiotropijumbromida, na primer, tiotropijumbrornid-monohidrat ima, na osnovu pronalaska, naročiti značaj.
U okviru ovog pronalaska, pod kortikosteroidima se pođrazumevaju jedinjenja koja su odabrana iz grupe koju čine flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid, rofleponid, GW 215864, KSR 592, ST-126 i deksametazon. U okviru ovog pronalaska prednost imaju kortikosteroidi odabrani iz grupe koju čine flunizolid, beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid i deksametazon, pri čemu su od posebnog značaja budezonid, flutikazon, mometazon i ciklezonid, a naročito budezonid i flutikazon. U datom slučaju, u okviru ove patentne prijave, umesto naziva kortikosteroidi koristi se takođe samo naziv steroidi. Pozivanje na steroide, u okviru ovog pronalaska, obuhvata pozivanje na soli ili derivate, koji mogu biti stvoreni od steroida. Kao moguće soli ili derivati, pomenuće se na primer: natrijumove soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati ili furoati. U datom slučaju, kortikosteroidi mogu da budu i u obliku svojih hidrata,
U okviru ovog pronalaska pod dopamin-agonistima pođrazumevaju se jedinjenja koja su odabrana iz grupe koju čine bromokriptin, kabergolin, alfa-dihidroergokriptin, lizurid, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, tergurid i viozan. Prvenstveno, u okviru ovog pronalaska koriste se dopamin-agonisti koji su odabrani iz grupe koju čine pramipeksol, talipeksol i viozan, pri čemi pramipeksol ima poseban značaj. Pozivanje na prethodno pomenute dopamin-agoniste, u okviru ovog pronalaska, obuhvata njihove, u datom slučaju, postojeće farmakološki podnošljive adicione soli sa kiselinom i, u datom slučaju, njihove hidrate. Pod fiziološki podnošljivim adicionim solima sa kiselinom, koje mogu da se dobiju od prethodno navedenih dopamin-agonista, pođrazumevaju se, na primer, farmaceutski podnošljive soli koje su odabrane među solima sone kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.
Postupak, prema pronalasku, za pripremanje smeše prahova za inhalaciju može da se upotrebi za pripremanje inhalacionih prahova, koji sadrže jednu ili više prethodno pomenutih delotvornih supstanci. Ako na primer, treba da se pripremi inhalacioni prah čiji se farmaceutski aktivni sastojci sastoje od dve različite delotvorne supstance, on može da se dobije, pomoću postupka na osnovu pronalaska, na primer, tako što se N+m, približno istih udela pomoćne supstance, ili smeše pomoćne supstance, sa 0, približno istih udela jedne od delotvornih komponenata i P, približno istih udela druge od delotvornih komponenti, unosi u mešač, naizmeničnim obrazovanjem slojeva prosejavanjem. Pritom, broj frakcija P i O, može, na primer, biti tako odabran da je P + O = N. Ako postupak prema pronalasku treba da posluži za pripremanje inhalacionih prahova, koji na primer, sadrži dve delotvorne supstance, onda se, u tom slučaju, kao moguće kombinacije delotvornih supstanci koje imaju prednost, mogu pomenuti one, koje na primer sadrže neki od prethodno pomenutih antiholinergika sa nekim od prethodno pomenutih kortikosteroida, ili one koje sadrže neki od prethodno pomenutih antiholinergika sa nekim od prethodno pomenutih betamimetika.
Kao fiziološki neškodljive pomoćne supstance, koje u okviru postupka za pripremanje, prema pronalasku, mogu da se primene, mogu se na primer pomenuti monosaharidi (npr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (npr. laktoza, saharoza, maltoza), oligo- ili polisaharidi (npr. dekstran), polialkoholi (npr. sorbit, manit, ksilit), soli (npr. natrijum-hlorid, kalcijum-karbonat) ili međusobne smeše ovih pomoćnih supstanci. Za primenu prednost imaju mono- ili disaharidi, pri čemu je povoljna upotreba laktoze ili glukoze, naročito, ali ne isključivo, u obliku hidrata. Kao naročito pogodna za primenu kao pomoćna supstanca, u smislu pronalaska, jeste laktoza, a najpogodniji je laktoza-monohidrat.
Inhalacioni prahovi, koji se mogu dobiti prema postupku pripremanja, na osnovu pronalaska, odlikuju se neuobičajeno velikom homogenošću u pogledu ujednačenosti sadržine. Ona se kreće u opsegu od < 8%, prvenstveno < 6%, a naročita je prednost < 4%. Inhalacioni prahovi koji se mogu pripremiti pomoću postupka, na osnovu pronalaska, u datom slučaju, imaju veliku homogenost u pogledu tačnosti pojedinačnog doziranja koja iznosi < 3%, u datom slučaju <2%.Prema tome, inhalacioni prah, kao takav, koji se može dobiti prema postupku pripremanja, na osnovu pronalaska, predstavlja još jedan aspekt ovog pronalaska.
Inhalacioni prahovi koji se dobijaju pomoću postupka, na osnovu pronalaska, mogu, na primer, da se primene pomoću inhalatora koji, iz posude u kojoj se nalaze, jednu jediničnu dozu doziraju pomoću merne komore, (npr. prema US 4570630A) ili preko drugih aparata (npr. prema DE 36 25 685 A).
Prvenstveno, sa inhalacionim prahovima, koji se dobijaju prema postupku, na osnovu pronalaska, pune se kapsule (tzv. inhalete), koje mogu da primene u inhalatorima, kao što je npr. opisano u W0 94/28958. Ako sa inhalacionim prahom koji se dobija pomoću postupka, na osnovu pronalaska, treba da se napune kapsule (inhalete), radi primene na prethodno navedeni način koji ima prednost, u obzir dolaze količine punjenja od 3 do 10 mg, prvenstveno od 4 do 6 mg inhalacionog praha po kapsuli, pri čemu ova količina punjenja u velikoj meri može da zavisi od izbora delotvorne supstance koja se koristi. U slučaju da je delotvorna supstanca tiotropijumbromid, prethodno pomenute količine punjenja kapsula iznose između 1,2 i 80figtiotropijum katjona. Količine punjenja koje imaju prednost za tiotropijumbromid, jesu od 4 do 6 mg inhalacionog praha, po kapsuli, a sadrže između 1,6 i 48 ug, prvenstveno između 3,2 i 38,4 ug, a naročito je povoljno između 6,4 i 24 ug tiotropijuma po kapsuli. Na primer, sadržina od 18 ug tiotropijuma odgovara pritom sadržini od oko 21,7 ug tiotropijumbromida.
Prema tome, kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg inhalacionog praha, na osnovu pronalaska, sadrže prvenstveno između 1,4 i 96,3 ug tiotropijumbromida. Sa količinom punjenja, koja ima prednost, od 4 do 6 mg inhalacionog praha po kapsuli, jedna kapsula sadrži između 1,9 i 57,8ug,prvenstveno između 3,9 i 46,2 ug, a naročito je povoljno između 7,7 i 28,9 fig tiotropijumbromida. Na primer, sadržaj od 21,7 ug tiotropijumbromida pritom odgovara sadržaju od oko 22,5 ug tiotropij umbromid-monohidrata.
Prema tome, kapsule sa količinom punjenja od 3 do 10 mg inhalacionog praha, sadrže prvenstveno između 1,5 i 100 ug tiotropijumbromid=monohidrata. Sa količinom punjenja, koja ima prednost, od 4 do 6 mg inhalacionog praha po kapsuli, jedna kapsula sadrži između 2 i 60 ug, prvenstveno između 4 i 48 ug, a naročito je povoljno između 8 i 30 ug tiotropijumbromiđ-monohidrata.
U sledećim primerima će biti opisan jedan mogući način rada za izvođenje postupka, prema pronalasku, na primeru smeše prahova koja sadrži tiotropijumbromid-monohidrat. Direktna mogućnost repodukovanja ovog postupka, objašnjenog kao primer za pripremanje inhalacionih prahova, koji sadrže jednu ili više prethodno pomenutih delotvornih supstanci, za stručnjaka je očigledna. Prema tome, sledeći primeri služe jedino za dalje objašnjavanje ovog pronalaska, a opisanim načinima izvođenja, radi primera, obim pronalaska se ne ograničava.
Polazni materijali
U sledećim primerima, kao grublja pomoćna supstanca korišćen je monohidrat laktoze (200M). On može da se nabavi, na primer, od firme DMV International, 5460 Veghel/NL pod oznakom proizvoda Pharmatose 200M.
U sledećim primerima, kao finija pomoćna supstanca korišćen je monohidrat laktoze (5 um). On može da se dobije pomoću uobičajenog postupka (mikroniziranja) od monohidrata laktoze 200M. Monohidrat laktoze 200M može da se nabavi, na primer, od firme DMV International, 5460 Veghel/NL pod oznakom proizvoda Pharmatose 200M.
Pripremanje tiotropijumbromiđ- monohidrata;
U pogodan reakcioni sud uneto je 25,7 kg vode i 15,0 kg tiotropijumbromida, koji se može dobiti kao što je prikazano u EP 418 716 Al. Smeša je zagrejana na 80 -90 °C, pa je stalno na toj temperaturi mešano sve dok nije dobijen bistar rastvor. U 4,4 kg vode razmuljan je ovlažen aktivan ugalj (0,8 kg), ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijumbromid, pa je doliveno 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je mešana najmanje 15 min na 80 -90 °C pa je zatim profiltrirana kroz zagrejani filter u reakcioni sud, čiji je omotač prethodno zagrejan na 70 °C. Filter je zatim opran sa 8,6 kg vode. Sadržina reakcionog suda je rashlađena na temperaturu od 20 -25 °C, brzinom hlađenja od 3 -5 °C, za 20 minuta. Hladnom vodom, reakcioni sud je dalje rashlađen na 10 -15 °C, pa je kristalizacija završena tokom bar jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča, izolovana kristalna kaša je oprana sa 9 lit. hladne vode (10 -15 °C) i sa hladnim acetonom (10 -15 °C). Dobijeni kristali su sušeni u struji azota, preko 2 sata na 25 °C.
Prinos: 13,4 tiotropijumbromiđ-monohidrata (86teor.%).
Tako dobijeni kristalni tiotropijumbromid-monohidrat je mikroniziran prema poznatim postupcima, da bi se delotvorna supstanca dobila sa srednjom veličinom čestica, koja odgovara specifikacijama, na osnovu pronalaska.
U smislu ovog pronalaska, pod srednjom vrednošću čestica podrazumeva se vrednost u um, kada 50% čestica na osnovu raspodele prema zapremini, ima manju ili istu veličinu čestica, u poređenju sa navedenom vrednošću. Za određivanje zbirne raspodele, raspodele veličine čestica, za merenje je korišćen postupak laser-ska difrakcija/suvo dispergovanje.
U daljem je opisano kako može da se odredi srednja veličina čestica različitih sastojaka formulacije, na osnovu pronalaska.
A) Određivanje veličine čestica fino mikronizirane laktoze:
Memi uređaj i određivanja:
Rad sa uređajem izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad.
memi uređaj: HELOS, laserski difrakcioni spektrometar,
(SvmpaTec)
uređaj za dispergovanje: RODOS, uređaj za suvo dispergovanje sa usisnim
levkom (Sympa Tec)
veličina uzorka: počevši od 100 mg
dovođenje proizvoda: vibracioni kanal Vibri, (SvmpaTec)
frekvenca vibracionog kanala: 40 do 100%, rastuća
trajanje dovođenja uzorka: 1 do 15 s Otada se radi sa 100 mg)
fokusno rastojanje: 100 mm (opseg merenja: 0,9 -175 um)
trajanje merenja: ca. 15 s Qtada se radi sa 100 mg)
trajanje ciklusa: 20 ms
start/stop, na: 1 % na kanalu 28
disperzioni gas: vazduh pod pritiskom
pritisak: 3 bar
podpritisak: maksimalan
način izračunavanja: HRLD
Pripremanje uzoraka/ dovođenie proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se najmanje 100 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice). Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak iznosi 10 do 15 sekundi. B) Određivanje veličine čestica mikroniziranog tiotropijumbromiđ-monohidrata:
Merni uređaj i određivanja:
Rad sa uređajem izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad. merni uređaj: laserski difrakcioni spektrometar (HELOS),
Sympa Tec
uređaj za dispergovanje: uređaj za suvo dispergovanje RODOS, sa usisnim
levkom, Sympa Tec
veličina uzorka: 50 mg - 400 mg
dovođenje proizvoda: vibracioni kanal Vibri, Sympa Tec frekvenca vibracionog kanala: 40 do 100%, rastuća
trajanje dovođenja uzorka: 15 do 25 s (kada se radi sa 200 mg)
fokusno rastojanje: 100 mm (opseg merenja: 0,9 -175 um)
trajanje merenja: ca. 15 s (kada se radi sa 200 mg)
trajanje ciklusa: 20 ms
start/stop, na: 1% na kanalu 28
disperzioni gas: vazduh pod pritiskom
pritisak: 3 bar
pođpritisak: maksimalan
način izračunavanja: HRLD
Pripremanje uzoraka/ dovođenie proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se ca. 200 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim posipanjem fino rasporedi u prednjoj polovini vibracionog kanala (počev od ca. 1 cm od prednje ivice).
Posle započinjanja (starta) merenja frekvenca vibracionog kanala se menja, od ca. 40% do 100% (pri kraju merenja). Unošenje uzorka mora biti kontinualno. Količina proizvoda ipak ne srne biti suviše velika kako bi moglo da se postigne dovoljno dispergovanje. Vreme, za koje se uvek unese celokupan uzorak, za 200 mg iznosi npr. ca.15 do 25 sekundi.
C) 0 dređivanje veličine čestica laktoze 200M:
Merni uređaj i određivanja:
Rad sa uređajem izvodi se na osnovu proizvođačevih uputstava za rad. merni uređaj: laserski difrakcioni spektrometar (HELOS),
Sympa Tec
uređaj za dispergovanje: uređaj za suvo dispergovanje RODOS, sa usisnim
levkom, Svmpa Tec
veličina uzorka: 500 mg
dovođenje proizvoda: vibracioni kanal, tip VIBRI, Sympa Tec frekvenca vibracionog kanala: 18 do 100%, rastuća
fokusno rastojanje (1): 200 mm (opseg merenja: 1,8 - 350 um)
fokusno rastojanje (2): 500 mm (opseg merenja: 4,5 - 875 um)
trajanje merenja: 10 s
trajanje ciklusa: 10 ms
start/stop, na: 1% na kanalu 19
pritisak: 3 bar
pođpritisak: maksimalan
način izračunavanja: HRLD
Pripremanje uzoraka/ dovođenje proizvoda:
Na listu pune hartije odmeri se ca. 500 mg supstance za ispitivanje. Pomoću drugog lista pune hartije izdrobe se svi veći aglomerati. Prah se zatim unese u levak vibracionog kanala. Između vibracionog kanala i levka ostavi se razmak od 1,2 do 1,4 mm. Posle započinjanja (starta) merenja povećava se amplituda vibracionog kanala, od 0 do 40%, sve dok se ne uspostavi kontinualno priticanje proizvoda. Zatim se smanji na amplitudu od ca. 18%. Pri kraju merenja amplituda se poveća na 100%.
Aparature:
Za pripremanje praha za inhaliranje, na osnovu pronalaska, mogu na primer da se upotrebe sledeće mašine u uređaji: Posuda za mešanje. odn. mešač prahova: Rhdnradmischer 200L; Typ: DFW80N-4; proizvođač: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Granulaciono sito: Quadro Comil; Typ: 197-S; proizvođač: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Primer 1:
Izvođenje sledeće opisanog stupnja 1.1, za pripremanje smeše pomoćne supstance, može da se izostavi u zavisnoti od izabrane delotvorne supstance. Ako se želi smeša prahova koja pored delotvorne supstance sadrži samo pomoćnu supstancu sa jedinstvenom grubljom raspođelom veličine čestica, može se direktno postupiti prema stupnju 1.2.
1. 1: Smeša pomoćne supstance:
Kao grublja komponenta pomoćne supstance upotrebljeno je 31,82 kg monohidrata laktoze za inhalacionu primenu (200M). Kao finija komponenta pomoćne supstance upotrebleno je 1,68 kg monohidrata laktoze (5 nm). U 33,5 kg smeše, pomoćne supstance, dobijene od toga, udeo finije komponente pomoćne supstance iznosi 5%.
Preko pogodnog granulacionog sita, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 0,8 do 1,2 kg monohidrata laktoze, za inhalacionu namenu (200M). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, monohidrat laktoze (5 um), u udelima od ca. 0,05 do 0,07 kg i monohidrat laktoze, za inhalacionu namenu (200M), u udelima od 0,8 do 1,2 kg. Monohidrat laktoze, za inhalacionu namenu (200M) i monohidrat laktoze (5 um), uneti su u 31, odn. 30 slojeva (tolerancija: ± 6 slojeva).
Zatim su sastojci koji su uneti prosejavanjem, pomešani u mešaču sa slobodnim padanjem (mešanje: 900 obrtaja).
1. 2: Završno mešanje:
Za pripremanje finalne smeše upotrebljeno je 32,87 kg smeše pomoćne supstance (1.1) i 0,13 kg mikroniziranog tiotropijumbromiđ-monohidrata. U 33,0 kg praha za inhaliranje, pripremljenog od toga, udeo delotvorne supstance iznosi 0,4%.
Preko pogodnog granulacionog sita, sa sitom veličine okaca od 0,5 mm, uneto je u pogodnu posudu za mešanje, ca. 1,1 do 1,7 kg smeše pomoćne supstance (1.1). Zatim su naizmenično, u slojevima, unošeni prosejavanjem, tiotropijumbromid-monohidrat, u udelima od ca. 0,003 kg i smeša pomoćne supstance, (1.1) u udelima od 0,6 do 0,8 kg. Unošenje smeše, pomoćne supstance i delotvorne supstance, obavljeno je u 46, odn. 45 slojeva (tolerancija: ± 9 slojeva).
Zatim su sastojci koji su uneti prosejavanjem pomešani u mešaču sa slobodnim padanjem (mešanje: 900 obrtaja). Finalna mešavina je još dvaput propuštena kroz granulaciono sito, pa je zatim uvek mešana (mešanje: 900 obrtaja).
Primer 2:
Sa mešavinom dobijenom u primeru 1 dobijene su kapsule za inhaliranje (inhalete) sledećeg sastava:
Primer 3:
Kapsula za inhaliranje, sastava:
Inhalacioni prah, potreban za pripremanje kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
Primer 4:
Kapsula za inhaliranje, sastava:
Inhalacioni prah, potreban za pripremanje kapsule, dobijen je analogno primeru 1.
Claims (9)
1) Postupak za pripremanje inhalacionih prahova, naznačen time, što se naizmenično, u slojevima, u pogodnu posudu za mešanje, unosi, N+m udela približno istih veličina, supstance sa raspođelom čestica veće veličine (pomoćna supstanca), i N udela istih veličina, supstance sa raspođelom čestica manje veličine (delotvorna supstanca), pa se posle završetka dodavanja 2N+m slojeva, obeju komponenata, one mešaju pomoću odgovarajućeg mešača, pri čemu se prvo dodaje udeo supstance sa raspođelom čestica veće veličine, pri čemu N označava ceo broj > 0, prvenstveno > 5, a pri čemu m označava 0 ili 1.
2) Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što unošenje u slojevima pojedinačnih frakcija izvodi preko pogodnog uređaja za prosejavenje.
3) Postupak, prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što m označava broj 1.
4) Postupak, prema jednom od zahteva 1, 2 ili 3, naznačen time, što se dobija inhalacioni prah koji sadrži manje od 5%, prvenstveno manje od2%delotvorne supstance.
5) Postupak, prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je veličina čestica upotrebljene delotvorne supstance, od 0,5 do 10 um, prvenstveno od 1 do 6 nm.
6) Postupak, prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što je srednja veličina čestica upotrebljene pomoćne supstance, od 10 do 100 um, prvenstveno od 15 do 80 um.
7) Postupak, prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što se pomoćna supstanca sastoji od smeše, grublje pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 15 do 80 um i finije pomoćne supstance, srednje veličine čestica od 1 do 9 um, pri čemu udeo finije pomoćne supstance, u ukupnoj količini pomoćne supstance, može da iznosi 1 do 20%.
8) Postupak, prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što su kao delotvorna supstanca prisutni, jedno ili više jedinjenja, odabranih iz grupe koja se sastoji od betamimetika, antiholinergika, kortikosteroida i dopamin-agonista.
9) Inhalacioni prah, koji se dobija prema nekom od postupaka, na osnovu zahteva 1 do 8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 | ||
| DE2001138022 DE10138022A1 (de) | 2001-08-10 | 2001-08-10 | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU27403A YU27403A (sh) | 2006-03-03 |
| RS50495B true RS50495B (sr) | 2010-03-02 |
Family
ID=26007343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-274/03A RS50495B (sr) | 2000-10-12 | 2001-10-09 | Postupak za pripremanje preparata u obliku praha |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6585959B2 (sr) |
| EP (1) | EP1326585B2 (sr) |
| JP (2) | JP4986369B2 (sr) |
| KR (1) | KR100849837B1 (sr) |
| CN (1) | CN1269470C (sr) |
| AR (1) | AR034166A1 (sr) |
| AT (1) | ATE319422T1 (sr) |
| AU (2) | AU1822002A (sr) |
| BG (1) | BG66194B1 (sr) |
| BR (1) | BR0114316A (sr) |
| CA (1) | CA2425005C (sr) |
| CY (1) | CY1105037T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ300022B6 (sr) |
| DE (1) | DE50109178D1 (sr) |
| DK (1) | DK1326585T4 (sr) |
| EA (1) | EA004689B1 (sr) |
| EE (1) | EE05146B1 (sr) |
| EG (1) | EG24478A (sr) |
| ES (1) | ES2259046T5 (sr) |
| HR (1) | HRP20030277B1 (sr) |
| HU (1) | HU229512B1 (sr) |
| IL (2) | IL154919A0 (sr) |
| ME (1) | ME02762B (sr) |
| MX (1) | MXPA03003219A (sr) |
| MY (1) | MY155912A (sr) |
| NO (1) | NO333719B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ525781A (sr) |
| PE (1) | PE20020424A1 (sr) |
| PL (1) | PL204733B1 (sr) |
| PT (1) | PT1326585E (sr) |
| RS (1) | RS50495B (sr) |
| SA (1) | SA01220518B1 (sr) |
| SI (1) | SI1326585T2 (sr) |
| SK (1) | SK285841B6 (sr) |
| TW (1) | TWI283180B (sr) |
| UA (1) | UA75375C2 (sr) |
| UY (1) | UY26960A1 (sr) |
| WO (1) | WO2002030390A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200301349B (sr) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK285389B6 (sk) * | 2000-10-12 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie |
| US6443152B1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-09-03 | Becton Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device |
| CA2445650A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| MXPA04009583A (es) * | 2002-04-04 | 2005-01-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion. |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| AU2003269989B8 (en) * | 2002-08-21 | 2009-11-12 | Norton Healthcare Ltd. | Inhalation composition |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| UA83813C2 (ru) * | 2002-12-20 | 2008-08-26 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| DE10331350A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum |
| US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
| SI1699434T1 (sl) | 2003-09-02 | 2011-06-30 | Norton Healthcare Ltd | Postopek za pripravo zdravila |
| GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| KR20060117334A (ko) | 2003-11-03 | 2006-11-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 티오트로피움 염의 제조방법, 티오트로피움 염 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
| EP2083007B1 (de) | 2003-11-03 | 2013-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen |
| BRPI0417097A (pt) * | 2003-12-03 | 2007-03-13 | Microdrug Ag | inalador de pó seco de dose previamente medida para medicamentos sensìveis à umidade |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| ES2613391T3 (es) | 2005-02-10 | 2017-05-24 | Glaxo Group Limited | Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma |
| GB0507835D0 (en) * | 2005-04-18 | 2005-05-25 | Solexa Ltd | Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide |
| DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| ES2569359T3 (es) | 2007-07-06 | 2016-05-10 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhalador |
| CN103691530A (zh) * | 2007-07-27 | 2014-04-02 | 卡吉尔公司 | 多元醇的微粉化 |
| EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
| EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| JP2011519699A (ja) | 2008-05-09 | 2011-07-14 | インノブアトイブエ プルモナルイ ソルウトイオンス，インコーポレイティッド | 気管支樹の治療のためのシステム、アセンブリ、及び方法 |
| WO2010010538A2 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | L'air Liquide-Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Heteroleptic cyclopentadienyl transition metal precursors for deposition of transition metal-containing films |
| TWI491416B (zh) * | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
| CA2779135C (en) | 2009-10-27 | 2018-09-04 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| EP2842510B1 (en) | 2009-11-11 | 2022-08-24 | Nuvaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| US9259376B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-02-16 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| WO2016005443A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A process for the preparation of formulations for inhalation |
| PT3175842T (pt) * | 2015-12-03 | 2020-03-04 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Processo de mistura de pó seco |
| WO2020013793A2 (en) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising dopamine agonists |
| WO2022146255A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| BE891013A (fr) † | 1980-11-05 | 1982-05-05 | Fisons Ltd | Compositions pharmaceutique |
| JPS60150823A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-08 | Satake Eng Co Ltd | 穀物混合装置 |
| JPH0439388A (ja) * | 1990-06-04 | 1992-02-10 | Teijin Ltd | 土砂と繊維状物との混合方法 |
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH06198156A (ja) * | 1993-01-06 | 1994-07-19 | Nagasaki Pref Gov | 噴霧積層混合器 |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) * | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| EP1131059B1 (de) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Trockenpulver zur inhalation |
| GB9902689D0 (en) | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2001
- 2001-09-10 UA UA2003054184A patent/UA75375C2/uk unknown
- 2001-10-09 SK SK437-2003A patent/SK285841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EA EA200300429A patent/EA004689B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 NZ NZ525781A patent/NZ525781A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 PL PL362511A patent/PL204733B1/pl unknown
- 2001-10-09 ME MEP-2008-427A patent/ME02762B/me unknown
- 2001-10-09 AU AU1822002A patent/AU1822002A/xx active Pending
- 2001-10-09 EP EP01986599A patent/EP1326585B2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 EE EEP200300170A patent/EE05146B1/xx unknown
- 2001-10-09 SI SI200130509T patent/SI1326585T2/sl unknown
- 2001-10-09 AU AU2002218220A patent/AU2002218220B2/en not_active Expired
- 2001-10-09 CN CNB01817146XA patent/CN1269470C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 JP JP2002533833A patent/JP4986369B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 WO PCT/EP2001/011636 patent/WO2002030390A2/de not_active Ceased
- 2001-10-09 MX MXPA03003219A patent/MXPA03003219A/es active IP Right Grant
- 2001-10-09 HU HU0301268A patent/HU229512B1/hu unknown
- 2001-10-09 ES ES01986599T patent/ES2259046T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 BR BR0114316-6A patent/BR0114316A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-09 IL IL15491901A patent/IL154919A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-09 KR KR1020037005039A patent/KR100849837B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 PT PT01986599T patent/PT1326585E/pt unknown
- 2001-10-09 HR HR20030277A patent/HRP20030277B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 RS YUP-274/03A patent/RS50495B/sr unknown
- 2001-10-09 CZ CZ20031024A patent/CZ300022B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 AT AT01986599T patent/ATE319422T1/de active
- 2001-10-09 CA CA 2425005 patent/CA2425005C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 DK DK01986599.7T patent/DK1326585T4/da active
- 2001-10-09 TW TW090124981A patent/TWI283180B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 DE DE50109178T patent/DE50109178D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-10 PE PE2001001002A patent/PE20020424A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 MY MYPI20014704A patent/MY155912A/en unknown
- 2001-10-10 EG EG2001101063A patent/EG24478A/xx active
- 2001-10-10 UY UY26960A patent/UY26960A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-11 US US09/977,911 patent/US6585959B2/en not_active Ceased
- 2001-10-12 AR ARP010104784A patent/AR034166A1/es unknown
- 2001-11-11 SA SA01220518A patent/SA01220518B1/ar unknown
-
2003
- 2003-02-19 ZA ZA2003/01349A patent/ZA200301349B/en unknown
- 2003-03-13 IL IL154919A patent/IL154919A/en unknown
- 2003-03-26 BG BG107673A patent/BG66194B1/bg unknown
- 2003-04-11 NO NO20031692A patent/NO333719B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-28 US US10/766,748 patent/USRE38912E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-19 CY CY20061100654T patent/CY1105037T1/el unknown
-
2009
- 2009-06-08 JP JP2009136927A patent/JP2009197025A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50495B (sr) | Postupak za pripremanje preparata u obliku praha | |
| US20070231272A1 (en) | Process for Preparing Inhalable Powders | |
| CA2455261C (en) | Sprinkling method for preparing powder formulations | |
| DE10138022A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |