TWI283180B - Process for preparing powder formulations - Google Patents
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1283180 A7 B7 五、發明説明（2 ) N+m份約等量顆粒尺寸分佈較大的物質和歸約等量顆粒尺 寸分佈較小的物質以交替層形式置於適當混合槽中，在它 們皆放置之後’兩種組份的2N+m層以適當混合器混在一起 ’先放置-份顆粒尺寸分佈較大的物質，n是>〇的整數，以 >5為佳，ni是0或1。 幸又佳清况中’各個構分經由適當的過篩設備成層添加。 有須要時，一旦完成混合操作’所有的粉末昆合物可施以 -或-多個額外的過筛程序。根據本發明之方法中，n當然特 別與欲製造的粉末混合物總量有關。製造較少批次時，以 較少的N就能達到就内容物均勾度言之所欲高均句度效果。 基本上，根據本發明之較佳情況中，N是至少1()或以上，2〇 ’ 3G或以上更佳。N越大，形成粉末構份的總層 數越夕，粉末混合物就内容物均勾度言之均勾度越高。 ^根據本發明之方法的範圍而言，m可以代表〇幻。錢 ' k ’加至混合設備中的最後構份（以“ =;分佈較小的物質。…時，加至混合設備中的： 以師入其中為佳）層是顆粒尺寸分佈較大的物質。 ::二留在筛網單元中之最終顆粒尺寸分佈較小的物質 構伤中的任何渣質可被最後_份賦形劑帶入混合單元中。 小m’除非特別定義，否則顆粒尺寸分佈較 得粉末二：：吊細磨者，其以非常小的質量比存在於所 什私末魏物中’代表活性物f。就本發明 :質定量義比Γ1顆粒，分佈較大的物質是經粗磨者二 罝子在於所件粉末調配#中，代表賦形劑。 g張尺度適用 5- 五、發明説明（3 本發明特別係關於用以製備含低於5%(以低於2%為佳， =於1%最佳）活性物質和生理上可接受之賦形劑之可吸入粉 之方法。根據本發明的較佳方法是用以製備含0.04至 /°(以0·08至〇.64%為佳’ 〇.16至〇.4%最佳）活性物質和生 理上可接受之賦形劑之可吸入粉末之方法。 、/據本發明㈣活性物質的平均㈣尺寸是G.5至10微 ；；1至6微米為佳’ 2至5微米最佳。可用於根據本發 明之方法的賦形劑的平均顆粒尺寸是H)至HH)微米，以15 U米為佳，17至5〇微米最佳。根據本發明之特別佳 之用以製備可吸入粉末的方法中，賦形劑的平均顆粒尺 寸是20至30微米。 ^ 這兩種組份以經由網目尺寸〇1至2亳米㈧^至丨毫米較佳 ，〇·3至0.6毫米更佳）的篩網造粒機添加為佳。 較佳情況中，先放置^份賦形劑中的第一份，之後將Ν 份:_質的第一份置於混舍容器中。根據本發明之方法 之關，纟組份通常以大約等比例添加，有時，放置在混 合設備中之N+m份賦形劑中的第一份的體積比之後的幾份 :二:丨來持大奴有利。較佳情況中，兩種組份交替經由過 師早το添加成超過20層，以超過25層為佳，超過3〇層最佳 二例如’就含0·3-0·5%活性物質並使用一般賦形劑之所欲總 量為30.35公斤的粉末而言，兩種㈣可以各筛成約3〇至6〇 層（Ν=30-60)。前述60層上限僅就方法的經濟性考量。不應 以其限制根據本發明的可能層數。如嫻於此技術者已知者 ’此方法亦可實行至Ν>6()，以達到粉末混合物所欲最大可 本紙張尺歧財目目家標準(CNS)A4規格(21〇Χ297公 -6- 五、發明説明（4 ) 能均勻效果。 粒：=兄：，賦形劑由平均顆粒尺寸15至80微米的較粗 =劑和平均顆粒尺寸1至9微米的較細粒賦形劑之混合 _成’較細粒賦形劑的比例佔賦形劑總量的丨至鳩。可 =據本發明之方法製得之可吸入粉末含有較粗粒和較細 粒賦形劑構份之混合物，較佳情況中，根據本發明製得的 ^吸入粉末中的較粗粒賦形劑之平均顆粒尺寸是17至5〇微 ^ G㈣最佳，而較細粒賦形劑平均顆粒尺寸2至8 3至7微求最佳。此處所謂的平均顆粒尺寸是指使用 乾分散法以雷射繞射儀測得之體積分佈⑽％值。使用較粗 Γ和較細粒賦形劑構份之賦形劑混合物時，根據本發明之 製得的可吸入粉末中的較細粒賦形劑的比例佔賦 形背i t量的3至1 5%，5至1 〇%最佳。 此處所謂的百分比皆為重量％。 如果所用賦形劑是前述較粗粒賦形劑和較細粒賦形劑混 。物之-，根據本發明，可使用根據本發明之方法自N份大 2等的較細粒賦形劑構份與N+m份大約相當的較粗粒賦 d構份製得賦形劑混合物。這樣的情況中建議先自前 述賦形劑構份形成前述賦形劑混合物，之後使用根據本發 明之方法，自其製得包括活性物質的總混合物。 ^ ’使用根據本發明之方法，可依以下方式得到賦形 劑混口物。兩種組份以經由網目尺寸〇」至2毫米⑺_毫 米較佳’ 0.3至0.6毫米最佳）的過篩造粒機添加為佳。較佳 情況中’《放置N+m份較粗粒賦形劑中的第一份，之後將n 本紙張尺度適& T g g家標準(CNS) Μ規格U腦挪公爱） 1283180 五、發明説明（5 : 分較細粒賦形劑構份中的第一份加至混合 組份交替地藉過H成層的方式添加。 ^兩種 製得賦形劑混合物之 便用根據本發明之方法，白、、曰 合物和所欲活性物質智 目此 網目Hnu 粉末。這兩種組份以經由 . .2笔求（〇.3至1毫米較佳，〇·3至0.6毫米最佳） 的過碑造粒機添加為佳。 較佳情況中，放置N + m份賦形劑混合物中的第一份， 後Nf々活性物質中的第一份加至混合容器中。兩種組份交替 經：過筛單元添加成超過20層，以超過25層為佳，超過3〇 層最佳例如’就含〇·3-〇·5%活性物質並使用一般賦形劑之 所欲總量為30-35公斤的於太 . Α汴的杨末，兩種組份可以各篩成約3〇至 60層（Ν=30-60)。前述6〇層上限僅就方法的經濟性考量。不 應以其限制根據本發明的可能層數。如嫻於此技術者已知 者，此方法亦可實行至Ν>6〇 ,以達到粉末混合物所欲最大 可能均勻效果。 可根據本發明之製法得到的可吸入粉末通常可以含有任 何可藉吸入作用合理施用以獲療效的活性物質。較佳情況 中’所用活性物質選自’如：Β等效劑（betamimetic)、抗膽 素激素、皮質類固醇和多巴胺促效劑。 可資利用的B等效劑的例子以選自下列化合物為佳：班 布待若（bambuterol)、雙甲基喘定（bitoherol)、脲喘寧 (cairbuterol)、克喘素（clenbuterol)、芬特醇（fenoterol)、福 莫待若（formoterol);己雙腎上腺素（hexoprenaline)、異布待 若（ibuterol)、°比丁醇（pirbuterol)、異丙喧喘寧（procaterol) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283180 A7 ______B7 五、發明説明（6 ) 茶丙°而争（reproterol)、沙米待若（saimeter〇i)、沙芬待若 (sulphonterol)、間經叔丁腎上腺素（terbutaiine)、丁氣喘 (tulobuterol)、曼布待若（mabuter〇i)、4-羥基-7-[2-{[2-{[3- (2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基卜胺基丨乙基苯並噻 唑、1-(2-氟-4-羥基苯基）-2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-甲基-2-丁 基胺基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基苯甲胺基>4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基）_2_曱基-2-丁基胺基]乙醇、i-[2H-5-羥基- 3- 氧 -4H-1 ，4- 苯 並噁嗪 -8-基]-2-[3-(4-N,N-二 甲基胺 基苯基 ）-2- 曱基-2-丙基胺基]乙醇、卜[2Η-5-羥基-3-氧-4]9[-1，4•苯並噁 嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基笨基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-M-苯並嗔嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基 苯基）-2-曱基-2-丙基胺基]乙醇v 羥基_3-氧· 苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基）-i，2,4-三唑-3-基]-2- 甲基-2-丁基胺基}乙醇、羥基羥基異丙基胺基丁 基）-2Η-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-i^、1-(4-胺基-3-氣-5-三氟甲基 苯基）-2-第三丁基胺基）乙醇和丨_(4_乙氧基羰基胺基氰基_ 5-氟笨基）-2-(第三丁基胺基）乙醇，它們的消旋物形式、它 們的鏡像異構物、它們的非鏡像立體異構物及它們於藥用 上可接受的酸加成鹽和水合物。特別佳的情況是使用下列 活性物質作為B等效劑··芬特醇（fen〇ter〇l)、福莫待若、沙 米待若、曼布待若、1-[3-(4_甲氧基苯甲胺基）_4_羥基苯基]_ 2-[4-(1-苯並咪唑基）-2-曱基-2-丁基胺基]乙醇、^[2^5•羥 基-3-氧-4H-M-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，n•二曱基胺基苯基 )-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、丨-卩沁^羥基_3·氧-4H_M•苯並噁 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明（7 ) 嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基笨基）-2·甲基1丙基胺基]乙醇、^ [2H-5-羥基-3-氧-4札1，4_笨並噁嗪-8·基>2_[3_(4•正丁氧基 苯基）-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、W2H-5-羥基_3•氧·4Η_ι^· 苯並噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基Η，2,4-三唑_3•基]七 甲基-2·丁基胺基}乙、它們的消旋物形式、它們的鏡像異 構物、它們的非鏡像立體異構物及它們於藥用上可接受的 酸加成鹽和水合物。前述8等效劑中，特別重要的是化2物 福莫待若和沙米待若、它們的消旋物形式、它們的鏡像異 構物、它們的非鏡像立體異構物及它們於藥用上可接=的 酸加成鹽和水合物。, 又 根據本啦明，較佳的B等效劑的酸加成鹽選自氯化氣鹽、 氣化漠鹽、硫酸鹽、鱗酸鹽、反-丁稀二酸鹽、甲墙酸睡和 辛那芬Odnafoate)。以沙米待若為例，特別佳的鹽選自=
氫鹽、硫酸鹽和辛那芬’特別是硫酸鹽和辛那芬。根據本 ，明之相當重要的是沙米待若·蘭州和沙米待若辛那 芬。以福莫待若為例，特別佳的鹽選自氣化氫鹽、硫酸鹽 和反-丁烯二酸鹽’特別是氣化氫鹽和反-丁烯二酸 ： 本發明之相當重要吟是福莫待若.反_丁烯二酸鹽。X 可用於根據本發明之方法的較佳抗膽素激素選自嗟托錄 (tl〇tr〇P_)鹽、乙東莨耷鹼（oxitropium)鹽和異丙托σ 〇ΡΓ咖PiUm)鹽，特別佳者是。塞托錄鹽和異丙托品鹽。前^ 篇中嗟托知、乙東笑_驗和異丙托品鹽陽離子是藥用活 性成份。本發明範圍内所謂的鹽是指除了魏録、^東笑 全驗和異丙托品鹽以外，另含氣、溴、蛾、硫酸鹽、甲績 -10- 1283180 A7 广 —_____B7 五、發明説明（8 ) 酉文鹽或對-甲本％酸鹽作為平衡離子（陰離子）的化合物。 在本發明範圍内、前述抗膽素激素所有的鹽中，較佳者 是甲磺酸鹽、氯鹽、溴鹽和碘鹽，特別佳者是甲磺酸鹽 或溴鹽。根據本發明，相當重要的抗膽素激素選自噻托 銨溴、乙東莨营鹼bromide和異丙托品bromide。特別佳者 是噻托銨溴。前述抗膽素激素可以為其溶劑化物或水合 物形式。以嗟托銨溴為例，根據本發明，噻托録溴一水 合物特別重要。 本發明範圍内，所謂的皮脂類固醇所指的化合物選自下 列者：e-去氟膚輕鬆（flunis〇iide)、氣地米松(becl〇methasone)、氟羥 脫氫皮廣醇(triamcinolon'e)、布得梭耐(budesonide)、福地卡松(fluticasone) 、莫米塔松(mometasone)、夕可梭耐(ciclesonide)、若福邦财(r〇flep〇nide) 、GW215864、KSR592、ST-126和地塞米松(dexamethasone)。本發明 範圍内，較佳皮脂類固醇選自·： 9_去氟膚輕鬆、氯地米松、氟 搜脫氫皮貭醇、布得梭耐、福地卡松、莫米塔松、夕可梭耐和地塞米松 ，較佳者是布得梭耐、福地卡松、莫米塔松和夕可梭耐，特別是布得 梭耐和福地卡松。在本專利案申請說明書巾，可以類固醇代替 皮脂類固醇。本發㊉範圍内的任何類固醇亦包括可由類固 醇形成的鹽或衍生物。可能的鹽或衍生物包括：鈉鹽、碚 基笨曱酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、磷 酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、第三戊酸鹽或糠酸鹽。此皮脂類固 醇亦可視情況地為其水合物形式。 -11 -
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本發明範圍中，所謂的多巴胺促效劑是指選自下列者之 化合物·溴麥角環肽（bormocriptine)、卡本可林（caberg〇lin) a 一氫麥角環肽（α -dihydroerg〇cryptine)、麥角乙脲 (lisunde)、普果立得（perg〇Hde)、布來米帕若（p_ip⑽^ 、若辛朵（r〇Xind〇1)、若平尼若（ropinirol)、泰里培若 (tahpexol)、特古瑞（tergurid)和渥山（vi〇zan)。較佳情況中 ，本發明使用ϋ自布來㈣若、泰里培若和渥山的多巴胺 促效劑，特別重要的是布來米帕若。在本發明範圍内，任 何前述多巴胺促效劑亦包括其於任何藥用上可接受的酸加 成鹽和水合物。可由前述多巴胺促效劑形成之其可被生理 上接受的酸加成鹽是指，如··藥用上可接受的鹽，選自氣 化氫鹽、漠化氫鹽、硫酸鹽、碌酸鹽、曱續酸鹽、醋酸鹽 、反-丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽和順-丁晞二酸鹽‘。 根據本發明之用以製造用&吸入之粉末混合物的方法可 用以製備含有-或多種前述活性物質的粉末。例如，如果 可吸入叙末中的藥用活性成份由兩種不同的活性物質構成 ，此可藉由使用根據本發明之方法，例如，藉由N+m份約 等量的賦形劑或賦形劑混合物與。份約等量的一種活性物質 組份和P份約等量的其他活性物質組份以交替層形式篩入混 合設備中’而達成。可以選擇!>和0份數，例如，使得 Ρ+〇=Ν。如果以根據本發明之方法製備含有兩種活性成份 的可吸入粉纟，活性物質的較佳彳能組合可能由前述多抗 膽素激素之-切述皮脂類固醇之_構成，或者是前述^ -12- 几
五、發明説明（1〇 ) 膽素激素之一與前述B等效劑之一之組合。 •、可用以製備根據本發明之可吸入粉末之生理上可接受的 賦㈣！包括，如：單糖（如：葡萄糖或阿拉伯糖）、二糖（如 ••礼糖、蔗糖、麥芽糖）、寡和多糖（如：糊精）、多元醇（如 •山^糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽（如：氣化鈉、碳酸辦 )或足些賦形劑彼此之混合物。以使用單糖或二糖為佳，使 用乳糖或葡萄糖較隹，特別是它們的水合物性式。就本發 =之目的’乳糖是特別佳的賦形劑’乳糖一水合物是最佳 根據本發明之方法製得之可吸入粉末的特徵在於： 就。内谷物均勻度而言之均勾度極佳。其在训範圍内，以 2月之方法製得之可吸人粉末的均勾度甚至可以<3%，可 二2%二因此’本發明的另一特點係關於可藉根據本發明 之衣法得到的可吸八粉末。' 可藉根據本發明之方法得到的可吸人粉末可以使用自儲 槽以測疋槽取用早次量的吸人器（如··根據US4別㈣A)或 =設備（如：根據DE36 25 685 A則。但較佳情況中， 根據本發明之可吸入粉末被封入膠囊中（製成所謂的吸入扪 ’其可用於如：W094/28958所述的吸入器。如果藉根據本 發明之方法得到的可吸人粉末被封人膠囊（吸 在每個«中充填3至㈣克（以4至6毫克為佳）可吸入^ ’此罝主要視選用的活性物質而定。以活性物質嗔托敍演 為例’就前述填充量而言’膠囊含有^8〇微克喧托録陽 1283180 A7
離子。每個膠囊充填4至6毫克可吸入粉末，每個膠囊的嗟 托録溴較佳含量、噻托銨含量介於1.6和48微克之間，以介 於3.2和3 8.4微克之間為佳，介於6.4和24微克之間最佳。例 如’含18微克噻托銨相當於含約21.7微克噻托銨演。
因此，含3至10毫克用於吸入之粉末的膠囊的噻托銨演量 以維持介於1.4和96.3微克之間為佳。每個膠囊充填4至6毫 克可吸入粉末時（此為較佳情況），各膠囊的σ塞托錄漠含量是 1.9157.8微克，以3.9至46.2微克為佳，7.7至28.9微克最佳 例如’含有2 1 · 7 克°塞托錄〉臭相當於含有約2 2 · 5微克ϋ塞托 錄漠一水合物。 訂
因此，含3至10毫克用於吸入之粉末的膠囊中的噻托銨漠 一水合物含量以1.5至100微克為佳。每個膠囊充填*至6毫 克可吸入粉末（此為較佳情況）時，各膠囊的噻托銨溴一水合 物含夏介於2和6 0微克之間’以介於4和4 8微克之間為佳， 介於8和30微克之間最佳。 · 下列實例描述實施根據本發明之方法的可能方法，其以 δ σ塞托知：>臭一水合物的粉末混合物為例。實例中描述的此 方法可用以直接製備含有前述其他活性物質中之一或多者 的可吸入粉末’此為嫻於此技術者所習知。據此，下列實 例僅用以說明本發明，不欲將本發明之範圍限制於實例。 起始物 下列實例中，乳糖一水合物（200Μ)作為較粗粒賦形劑。
其可得自’如·· Messrs DMV International，5460 Veghel/NL ’產品名稱是 Pharmatose 200M 〇 λ - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) " A7 B7 1283180 五、發明説明（12 下列貫例中乳糖-水合物（5 #)作為較細粒賦开）劑。其 可藉傳統方法（微細化）得自乳糖一水合物2〇〇m。乳糖一水 合物可得自，如·· Messrs DMV心咖丨刪丨，546〇
Veghel/NL· ’ 產品名稱是 pharniat〇Se 2〇〇m。 噻托録溴一皮合物之譽传： 在適當反應槽中，15·0公斤噻托銨溴（可藉EP 418 716 A1 中所述方式製得）加至25·7公斤水中。混合物加熱至他航 於#狐攪拌直到衫成透明溶液。活性炭（〇·8公斤）以水潤 人“、、芯浮於4.4公斤水中，此混合物加至含噻托銨溴的溶液 中並以4·3公斤水漂洗。藉此得到的混合物於80-90°C攪捽至 少15分鐘，之後濾經熱濾器，進入已預熱至外部溫度7〇ι 的没備中。此濾器以8·6公斤水輕洗。設備的内容物每2〇分 鐘於3-5t冷卻至20-25t。設備以冷水進一步冷卻至1(μ15 C，藉攪拌至少一小時而完成結晶作用。使用抽氣乾燥器 刀離日日體，分離的晶體漿狀勃以9升冷水（1〇_15。〇)和冷丙酮 (10-15c)清洗。得到的晶體在氮流中於25^乾燥2小時。 產量：13.4公斤噻托銨溴一水合物（86%理論值） 藉此而得之晶狀的嘍托銨溴一水合物藉已知方法微小 化’使得活性物質的平均顆粒尺寸符合根據本發明之說 明者。 就本發明之目的，平均顆粒尺寸是指顆粒尺寸小於或等 於指定值之體積分佈圖中之50〇/〇顆粒處的值，其單位是微米 。以雷射繞射/乾分散法測定顆粒尺寸分佈之總分佈。 測定根據本發明乏調合物中之各種成份之平均顆粒尺寸 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
1283180 A7 B7 五、發明説明（13 ) 之方法如下。 A)測定細粒乳糖之顆粒尺寸： 測定設備和設定： 根據製造商的使用手冊搡作此設備。 測定設備： HELOS雷射繞射光譜儀 (SympaTec) 分散單元： RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 - 散器（SympaTec) 樣品量·· 1 〇 0毫克以上 產物進料： Vibri .Vibrating Channel，Messrs.
Sympatec 振動槽頻率： 40提高至100% 樣品輸入期間： 1至1 5秒鐘（100毫克時） 焦點長度： 100毫米（測定範圍：0.9-175微米） 測定時間： 約15秒‘（100毫克時） 循環時間： 20毫秒鐘 開始/終了於： 1 %於槽28 分散用氣體： 壓縮空氣 壓力： 3巴 真空： 最大
言平估法·· HRLD 樣品製備/產物輪出： 至少100毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有 較大塊狀物加以粉碎。之後將粉末小心地灑在振動槽前半 -16-
本紙張尺度適財目ϋ家標準(CNS) ⑹- 1283180 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 段（起點與前端邊緣相距約1公分）。開始測定之後，振動槽 頻率由約40%改變至100%(直到測定終了）。樣品完全輸入的 時間是10至15秒鐘。 Β)測定微細化的嗟托銨溴一水合物之顆粒尺寸： 測定設備和設定： 根據製造商的使用手冊操作此設備。 測定設備： 雷射繞射光譜儀 - (HELOS)，Sympatec 分散單元： RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 散器（Sympatec) 樣品1 · 50-400毫克 產物進料： Vibri Vibrating Channel, Messrs. Sympatec 振動槽頻率： 40提高至100% 樣品輸入期間· l5至25耖鐘（2〇0毫克時） 焦點長度： 100毫米（測定範圍：0.9-175微米） 測定時間： 約15秒鐘（200毫克時） 循環時間： 20毫秒鐘 開始/終了於： 1%於槽28 分散用氣體： 壓縮空氣 壓力： 3巴 真空： 最大 評估法： HRLD 樣品製備/產物輸出： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1283180 A7 B7 五、發明説明（15 ) 約200毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有 較大塊狀物加以粉碎。之後將粉末小心地灑在振動槽前半 段（起點與前端邊緣相距約1公分）。開始測定之後，振動槽 頻率由約40%改變至100%(直到測定終了）。儘可能地使樣品 持續輸入。但是， 產物量不應大至無法達足夠分散度。就 200毫克樣品而言， 整個樣品輸入的時間是約15至25秒鐘。 C)測定乳糖200M之顆粒尺寸 測-定設備和設定 : 根據製造商的使用手冊操作此設備。 測定設備： 雷射繞射光譜儀（HELOS)， Sympatec 分散單元： RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 散器（Sympatec) 樣品量： 500毫克 產物進料： VIBRI Vibrating Channel, Messrs. Sympatec 振動槽頻率： 18提高至100% 焦點長度（1): 200毫米（測定範圍：1.8-350微米） 焦點長度（2): 500毫米（測定範圍：4.5-875微米） 測定時間： 10秒鐘 循環時間： .10毫秒鐘 開始/終了於： 1°/〇於槽19 壓力： 3巴 真空： 最大 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283180 A7 B7 五、發明説明（16 )
評估法： HRLD 樣品製備/產物輪出： 約500毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有較 大塊狀物加以粉碎。之後將粉末移至振動槽的漏斗。振動 槽和漏斗間距設為1.2至1.4毫米。開始測定之後，振動槽的 振幅顆粒由0提高至40%，直到得到連續產物流為止。之後 振幅降至約1 8%。測定終點的振幅提高至1 〇〇〇/〇。 設備 舉例言之，下列機械和設備可用以製備根據本發明之可 吸入粉末。 混合容器或粉末混合器：Gyrowheel mixer 200 L;型號： DFW80N-4 ; Messrs Engelsmann，D-67059 Ludwigshafen製 造。 造粒篩：Quadro Comil ;型號：197-S ; Messrs Joisten & Kettenbaum，D-51429 Bergiscli-Gladbach製造。 實例1 : 視選用的活性物質而定，也許不須要下列製備賦形劑混 合物的步驟1 · 1。如果所欲粉混合物除了活性物質以外，僅 含均勻較粗粒顆粒尺寸分佈的賦形劑，此程序可直接根據 步驟1.2地進行。 1.1 :賦形劑混合物： 31.82公斤用於吸入的乳糖一水合物（200M)作為較粗粒賦 形劑組份。1 · 6 8公斤乳糖一水合物（5 // m)作為較細粒賦形劑 組份。所得的33.5公斤賦形劑混合物中，較細粒賦形劑組 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1283180 A7 B7 五、發明説明（17 ) 份比例是5%。 約0.8至1.2公斤用於吸入的乳糖一水合物（200M)經由適當 之網目尺寸0.5毫米的造粒篩加至適當混合容器中。之後， 篩入以0.05至0.07公斤為一批的乳糖一水合物（5 # m)及以 〇·8至1.2公斤為一批f之用於吸入的乳糖一水合物（2〇〇m)交替 層。用於吸入的乳糖一水合物（200M)和乳糖一水合物（5 # m)分別添加31和30層（可忍受的誤差是± 6層）。 之後使篩入的成份混在一起（於900 rpm混合）。 h2 :含活性物質之粉東混合物 欲製備最終混合物，使用32.87公斤賦形劑混合物（υ)和 〇·13公斤微細化的噻托銨溴一水合物，所得33 〇公斤可吸入 粉末中的活性物質含量是0.4% 約1 · 1至1 · 7公斤滅形劑混合物（1 · 1)經由適當之網目尺寸 0 · 5耄米的造粒篩加至適當混合容器中。之後，筛入以約 0.003公斤為一批的嗟托銨溴一水合物層及以〇 6至〇 8公斤 為一批的賦形劑混合物（1.1)。此賦形劑混合物和活性物質 分別添加46和45層（可忍受的誤差是土 9層）。之後使筛入的 成份混在一起（於900 rpm混合）。最終混合物再通過造粒篩 兩次，之後混合（於900 rpm混合）。 實例2 : 使用根據貫例1得到的混合物製得組成如下的吸入用膠囊 (吸入劑）·· 噻托銨溴一水合物：0.0225毫克 乳糖一水合物 5.2025毫克 -20- 本紙張尺度適用中@ S家標準(CNS) A4規格(21G〉< 297公着） " -- 1283180 A7 B7 五、發明説明（18 ) (200M)： 乳糖一水合物 0.2750毫克 (5 βνη)： 硬膠囊： 49.0毫克 總計： 54.5毫克 實例3 : 吸入用膠囊組成如下： - 噻托銨溴一水合物： 0.0225毫克 乳糖一水合物 4.9275毫克 (200Μ)： 乳糖一水合物 0.5500毫克 (5 ^ m)： 硬膠囊： 49.0毫克 總計： 54.5毫克 製備此膠囊所須的可吸入輅末以類似於實例1的方式獲 實例4 : 吸入用膠囊組成如下： 噻托銨溴一水合物： 0.0225毫克 乳糖一水合物 5.2025毫克 (200M)： 乳糖一水合_ 0.2750毫克 (5 // m)： -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1283180 A7 B7 五、發明説明（19 ) 聚乙烯膠囊：_100.0毫克 總計： 105.50毫克 製備此膠囊所須的可吸入粉末以類似於實例1的方式獲 得0 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
Claims (1)
1283180 六、申請專利範圍
* 一種用以製造可吸入粉末的方法，其特徵在於：N+m份 顆粒尺寸分佈較大的物質和N份顆粒尺寸分佈較小的物 質以交替層放置於適當混合槽中，在它們皆放置之後， 兩種組份的2N+m層以適當混合器混在一起，先放置一份 顆粒尺寸分佈較大的物質，N是>0的整數，以>5為佳，m 是0或1。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於：各構份經由 適當過篩設備成層添加。 3·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於：m代表 數字1。 4·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於：所得 的可吸入粉末中之活性物質含量低於5%.,以低於2%為 佳。 《 ·' 5·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵在於：所用活 性物質的顆粒尺寸由〇.5至10微米，以丨至6微米為佳。 6·如申請專利範圍第項-之方法，其特徵在於··所用 賦形劑的平均顆粒尺寸由10至100微米，以15至80微米 為佳。 7.如申請專利範圍第_項之方法，其特徵在於：賦形劑 由平均顆粒尺寸15至80微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒 尺寸1至9微求的·較細粒賦形劑之混合物構成，較細粒賦 形劑的比例佔賦形劑總量的1至2 〇 %。 8·如申請專利範圍第⑷項之方法，其特徵在於： 活性物質由選自B等效劑、抗膽素激素、皮質類固醇和 -23- 8 8 8 8 A B c D 1283180 、申請專利範圍 多巴胺促效劑中的一或多種化合物構成。 9. ‘一種可吸入粉末，其特徵在於其可得自如申請專利範圍 第1或2項之方法。 24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期 队f 090124981 卩/。〇, (以上各欄由本局填註） 1283180 A4 C4 中文說明書替換頁(92年4月） — f1專利説明書 —、Η名稱 中 文 製備粉末調配物之方法 带Γ型 吓 英 文 PROCESS FOR PREPARING POWDER formulations 姓 名 1 ·麥克沃茲 MICHAEL WALZ 2·葛瑞格波克 GEORG BOECK 二、發明人 國 籍 1·2·皆德國 住、居所 1·德國賓根市佩里斯倫街22號 2.德國梅茲市班哲明-法威克林街8號 姓 名 (名稱） 德商百靈佳殷格翰製藥公司 BOEHRINGERINGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG 國 籍 德國 三、申請人 f事務居々 德國殷格翰市D-55216賓格街173號 代表人 姓 名 1·漢茲哈蒙 HEINZ HAMMANN 2·狄特勞汀 DIETER LAUDIEN -1 - 裝 訂 線
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