SK285841B6 - Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom - Google Patents

Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom Download PDF

Info

Publication number
SK285841B6
SK285841B6 SK437-2003A SK4372003A SK285841B6 SK 285841 B6 SK285841 B6 SK 285841B6 SK 4372003 A SK4372003 A SK 4372003A SK 285841 B6 SK285841 B6 SK 285841B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
excipient
substance
particle size
mixture
inhalable
Prior art date
Application number
SK437-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4372003A3 (en
Inventor
Georg Boeck
Michael Walz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26007343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285841(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE2001138022 external-priority patent/DE10138022A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK4372003A3 publication Critical patent/SK4372003A3/sk
Publication of SK285841B6 publication Critical patent/SK285841B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Spôsob výroby inhalačných práškov spočíva v tom, že N+m približne rovnako veľkých dávok látky s väčším granulometrickým zložením pomocnej látky a N rovnako veľkých dávok látky s menším granulometrickým zložením účinnej látky sa striedavo vrství vo vhodnej miešacej nádobe a po úplnom pridaní vrstiev2N+m sa obidve zložky zmiešajú pomocou vhodného miešača, pričom najprv sa pridá jedna dávka látky sväčším granulometrickým zložením, kde N je celé číslo ? 0, výhodne ? 5 a m je 0 alebo 1.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu výroby práškových prostriedkov na inhaláciu.
Doterajší stav techniky
Pri liečbe množstva ochorení, najmä pri liečbe ochorení dýchacích ciest, sa uplatňuje inhalačné použitie účinných látok. Okrem inhalačného použitia terapeuticky účinných zlúčenín v podobe dávkovaných aerodisperzií a roztokov na inhaláciu nadobúda mimoriadny význam používanie inhalačných práškov s obsahom účinných látok.
Pri účinných látkach, ktoré vykazujú zvlášť vysokú účinnosť, sú na dosiahnutie požadovaného účinku potrebné iba malé množstvá účinnej látky. V takýchto prípadoch je potrebné pri výrobe inhalačných práškov zriediť účinnú látku vhodnými pomocnými látkami. Na základe vysokých podielov pomocnej látky budú vlastnosti inhalačných práškov významne ovplyvnené výberom pomocnej látky.
V technológii miešania práškových zmesí sa použijú bežné spôsoby miešania, ktoré závisia od spôsobu riedenia. V takomto prípade sa určí celkové množstvo účinnej látky a nakoniec sa doplní pomocnou látkou, napr. v pomere od 1:1,1:2 alebo 1:4a zmieša sa. K takto získaným zmesiam sa potom opäť v porovnateľnom pomere pridá pomocná látka. Tento postup sa potom opakuje dovtedy, kým sa nezmieša celé množstvo pomocnej látky. Komplikáciami pri takomto postupe sú prípadné problémy s homogenitou. K týmto dochádza najmä pri zmesiach, kde majú látky veľmi rozdielne granulometrické zloženie. Toto je zvlášť zjavné pri práškových zmesiach, pri ktorých látka s menším granulometrickým zložením, účinná látka, tvorí iba veľmi malý podiel vzhľadom na celkové množstvo prášku.
Preto úlohou predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob výroby, ktorý umožní získať inhalačné prášky, ktoré sa budú vyznačovať vysokou mierou homogenity v zmysle rovnomerného rozdelenia obsiahnutých látok.
Prekvapujúco sa zistilo, že prvostupňovou úlohou, ktorá sa má byť pri výrobe vyriešiť, bude nanesenie látky s menším granulometrickým zložením, pomocou vrstiev, na látku s väčším granulometrickým zložením.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby inhalačných práškov, v ktorom N+m približne rovnako veľkých dávok látky s väčším granulometrickým zložením - pomocnej látky, a N rovnako veľkých dávok látky s menším granulometrickým zložením - účinnej látky, sa striedavo vrstvi vo vhodnej miešacej nádobe a po úplnom pridaní vrstiev 2N+m sa obidve zložky zmiešajú pomocou vhodného miešača, pričom najprv sa pridá jedna dávka látky s väčším granulometrickým zložením, kde N je celé číslo >0, výhodne >5 a m je 0 alebo 1.
Výhodne pokračuje postupné pridávanie jednotlivých frakcií cez vhodné sito. Celková prášková zmes sa prípadne môže po ukončení miešania premiešať ešte raz alebo viackrát. V uskutočnení podľa vynálezu je N samozrejme okrem iného závislé od celkového množstva práškovej zmesi, ktorá sa má vyrobiť. Pri výrobe menšieho množstva možno už menším N dosiahnuť požadovaný vysoký stupeň homogenity v zmysle rovnorodosti.
V zásade je podľa vynálezu výhodné, ak je N najmenej 10 alebo viac, zvlášť výhodne 20 alebo viac, ešte výhodnej šie 30 alebo viac. Čim je N väčšie a v tej súvislosti, čim je väčší celkový počet vzniknutých vrstiev práškových frakcií, tým bude v zmysle rovnorodosti prášková zmes homogénnej šia.
Číslo m v rámci uskutočnenia podľa vynálezu môže byť 0 alebo 1. Ak je m 0, je to posledná frakcia, ktorá sa má po vrstvách pridať do miešacej nádoby, výhodne sa preoseje, posledná dávka látky s menším granulometrickým zložením. Ak je m 1, pridá sa ako posledná frakcia postupne do miešacej nádoby, napr. sa premieša, posledná dávka látky s väčším granulometrickým zložením. Toto sa môže javiť ako výhodné do tej miery ako v prípade, keď m = 1 pomocou poslednej dávky pomocnej látky, prípadne sa ešte zvyšky poslednej frakcie látky s menším granulometrickým zložením v site môžu zmiešať, dopravia do miešacej jednotky.
V zmysle predkladaného vynálezu, pokiaľ to nie je definované inak, látka menším granulometrickým zložením predstavuje účinnú látku, ktorá je veľmi jemne rozomletá a predstavuje veľmi malý podiel vo vzniknutom práškovom prípravku. V zmysle predkladaného vynálezu, pokiaľ nie je definované inak, látkou s väčším granulometrickým zložením, hrubo zomletou a predstavujúcou veľký podiel vo výslednom práškovom prostriedku, jc pomocná látka.
Predkladaný vynález sa týka najmä spôsobu výroby inhalačných práškov s obsahom menej ako 5 %, výhodne menej ako 2 %, najvýhodnejšie menej ako 1 % účinnej látky v zmesi s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou. Podľa vynálezu je výhodný spôsob výroby inhalačných práškov, v ktorých je účinná látka obsiahnutá v množstve 0,04 až 0,8 %, zvlášť výhodne 0,08 až 0,64 %, ešte výhodnejšie 0,16 až 0,4 % v zmesi s fyziologicky nevyhnutnou pomocnou látkou.
Použitá účinná látka má podľa vynálezu výhodne strednú veľkosť častíc od 0,5 po 10 pm, výhodne od 1 po 6 pm, zvlášť výhodne od 2 po 5 pm. Pomocná látka, ktorú možno podľa vynálezu použiť, má strednú veľkosť častíc od 10 po 100 pm, výhodne od 15 po 80 pm, zvlášť výhodne od 17 po 50 pm. Podľa vynálezu sú zvlášť výhodné spôsoby výroby inhalačných práškov, v ktorých má pomocná látka strednú veľkosť častíc v rozmedzí 20 až 30 pm. Pridávanie obidvoch zložiek sa výhodne uskutočňuje prostredníctvom sitového granulátora so šírkou očiek od 0,1 po 2 mm, zvlášť výhodne od 0,3 po 1 mm, najvýhodnejšie od 0,3 po 0,6 mm.
Výhodne sa pripraví prvá dávka N+m várky pomocnej látky a nakoniec prvá dávka N várok účinnej látky a umiestni sa do miešača. Pokiaľ v rámci spôsobu podľa vynálezu prebieha pridávanie jednotlivých zložiek v takmer rovnako veľkých dávkach, môže byť v danom prípade výhodné, ak sa do miešacej nádoby najprv umiestnia ako prvé N+m dávky pomocnej látky, ktoré predstavujú väčší objem ako nasledujúce dávky pomocnej látky. Pridávanie obidvoch zložiek cez sito sa výhodne uskutočňuje striedavo a vo vrstvách viac ako 20, výhodne viac ako 25, zvlášť výhodne viac ako 30 vrstvách.
Napr. pri požadovanom celkovom množstve prášku 30 až 35 kg, ktoré obsahuje napr. 0,3 až 0,5 % účinnej látky, ako aj pri použití obvyklých pomocných látok môže prebiehať preosievanie obidvoch zložiek približne v 30 až 60 vrstvách (N = 30 až 60). K použitiu hornej hranice 60 vrstiev dochádza zriedkavo z hľadiska ekonomického postupu. V žiadnom prípade to nepredstavuje ohraničenie počtu možných vrstiev. Uskutočnenie výroby s N > 60 zrejmé pre odborníka, je rovnako možné z dôvodu dosiahnuť čo najvyššiu homogenitu práškovej zmesi.
Pomocná látka môže prípadne pozostávať aj zo zmesi hrubozmnej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 15 po 80 gm a jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 1 po 9 pm, kde podiel jemnejšej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky môže predstavovať 1 až 20 %. Ak inhalačný prášok podľa vynálezu obsahuje zmes väčších a jemnejších častíc, je podľa vynálezu výhodná výroba takého inhalačného prášku, v ktorom má hrubozmnejšia pomocná látka strednú veľkosť častíc od 17 po 50 pm, zvlášť výhodne od 20 do 30 pm a jemnejšia pomocná látka má strednú veľkosť častíc od 2 po 8 pm, zvlášť výhodne od 3 po 7 pm. Pod strednou veľkosťou častíc vo význame tu použitom sa rozumie 50 %-ná hodnota rozdelenia objemu meraná laserovým difraktometrom po použití disperznej metódy za sucha. V prípade pomocnej látky z hrubších a jemnejších častíc sú v súlade s vynálezom výhodné tie spôsoby výroby, pomocou ktorých sa získajú inhalačné prášky, pri ktorých podiel jemnej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky predstavuje 3 až 15 %, zvlášť výhodne 5 až 10%.
V zmysle predkladaného vynálezu sa uvedené percentuálne údaje vzťahujú na hmotnostné percentá.
Ak sa má použiť pomocná látka uvedenej zmesi hrubšej a jemnejšej pomocnej látky, ponúka sa podľa vynálezu, aby sa miešanie pomocnej látky uskutočnilo rovnako pomocou postupov podľa vynálezu z N približne rovnakých dávok frakcie jemných pomocných látok s N+m približne rovnakých dávok frakcie hrubšej pomocnej látky. V takomto prípade sa odporúča najprv vyrobiť uvedenú zmes pomocných látok z uvedených frakcií pomocných látok a z tejto nakoniec pomocou postupu podľa vynálezu vyrobiť zmes s účinnou látkou.
Zmes pomocných látok s použitím postupu podľa vynálezu možno napr. získať nasledovne. Pridávanie obidvoch zložiek prebieha výhodne v sitovom granulátore s veľkosťou očiek od 0,1 do 2 mm, zvlášť výhodne od 0,3 do 1 mm, najvýhodnejšie od 0,3 do 0,6 mm. Výhodne sa získa prvá frakcia N+m dávok hrubších častíc pomocnej látky a nakoniec sa do nádoby so zmesou pridá prvá dávka N dávok jemnejších častíc pomocnej látky. Pridávanie obidvoch zložiek sa uskutočňuje striedavo cez preosievanie vrstiev obidvoch zložiek.
Po výrobe zmesi pomocných látok nasleduje výroba inhalačných práškov z tejto zmesi a požadovanej účinnej látky s použitím spôsobu podľa vynálezu. Pridávanie obidvoch zložiek prebieha napr. cez sitový granulátor s veľkosťou očiek od 0,1 do 2 mm, zvlášť výhodne od 0,3 do 1 mm, najvýhodnejšie od 0,3 do 0,6 mm.
Najprv sa použije prvá dávka N+m várok zmesi pomocných látok a nakoniec sa do miešača vpraví prvá dávka N várok účinnej látky. Pridávanie obidvoch zložiek prebieha striedavo cez sitovú jednotku a vo vrstvách viac ako 20, výhodne viac ako 25, najvýhodnejšie viac ako 30 vrstiev. Napr. pri požadovanom celkovom množstve prášku 30 až 35 kg, ktorý obsahuje napr. 0,3 až 0,5 % účinnej látky, ako aj pri použití obidvoch zložiek môže preosievanie obidvoch zložiek prebiehať v približne 30 až 60 vrstvách (N = 30 až 60). Uskutočnenie postupu s N >60 je, ako je zrejmé pre odborníka, je takisto možné, aby sa dosiahol efekt čo najvyššej homogenity práškovej zmesi.
Inhalačné prášky vyrobené podľa vynálezu môžu vo všeobecnosti obsahovať všetky účinné látky, ktorých inhalačné podávanie sa javí ako odôvodnené z terapeutického hľadiska. Na použitie sa odporúčajú tie účinné látky, ktoré sú vybrané napr. zo skupiny tvorenej betamimetikami, anticholinergikami, kortiko-steroidmi a antagonistami dopamínu.
Ako betamimetiká prichádzajú do úvahy tie, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej bambuterolom, bitolterolom, karbuterolom, klenbuterolom, fenoterolom, formoterolom, hexoprenalínom, ibuterolom, pirbuterolom, prokaterolom, reproterolom, salmeterolom, sulfonterolom, terbutalínom, tolubuterolom, mabuterolom, 4-hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoxy)propyl]sulfonyl]etyl]-amino)etyl]-2(3/f)-benzotiazolónom, 1 -(2-fluór-4-hydroxyfenyl)-2-[4-( 1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanolom, l-[3-(4-metoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino)etanolom, l-[2W-5-hydroxy-3-oxo-4//-l,4-benz-oxazin-8-yl]-2-[3-(4-AÔV-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino)etanolom, 1 -[2/7-5-hvdroxy-3 -oxo-4/7-1,4-benzoxazín-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2-propyl-amino] etanolom, l-[2/f-5-hydroxy-3-oxo-4//-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butoxy-fenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanolom, l-[2/f-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoxyfenyl)-l,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}-etanolom, 5-hydroxy-8-(l-hydroxy-2-izopropylami nobutyl)-2//-1,4-benzoxazín-3 -(4ŕ/)-ónom, 1 -(4-amino-3-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-2-terc-butylamino)etanolom a l-(4-etoxykarbonyl-amino-3-kyano-5-fluórfenyl)-2-(/erc-butylamino)etanolom, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných solí a hydrátov. Ako betamimetíká možno zvlášť výhodne použiť také účinné látky, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej fenoterolom, formoterolom, salmeterolom, mabuterolom, l-[3-(4-metoxybenzyl-amino)-4-hydroxyfenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanolom, l-[2//-5-hydroxv-3-oxo-4//-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-A',A'-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino)etanolom, l-[2//-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-2-pro-pylamino]-etanolom, 1 -[2/7-5-hydroxy-3-oxo-4//-l ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butoxyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanolom, l-[2//-5-hydroxy-3-oxo-4/7'-l,4-benzoxazin-8-yl]-2- {4-[3-(4-metoxyfenyl)-l ,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}-etanolom, prípadne vo forme ich racemátov, enantiomérov, diastereoizomérov, ako aj prípadne ich farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí a hydrátov.
Podľa vynálezu sú výhodné kyslé adičné solí betamimetík vybrané zo skupiny tvorenej hydrochloridom, hydrobromidom, sulfátom, fosfátom, fumarátom, metán-sulfonátom a xinafoátom. V prípade salmeterolu sú zvlášť výhodné soli vybrané z hydrochloridu, sulfátu a xinafoátu, z ktorých sú zvlášť výhodné sulfáty a xinafoáty. Podľa vynálezu sú najvýznamnejšie salmeterol x AH2SO4 a salmeterol xinafoát. V prípade formoterolu sú zvlášť výhodné soli vybrané z hydrochloridu, sulfátu a fumarátu, z ktorých sú zvlášť výhodné hydrochlorid a fumarát. Podľa vynálezu je najvýhodnejším formoterol fumarát.
Ako anticholinergiká sú podľa spôsobu výroby podľa vynálezu výhodné soli vybrané zo skupiny tvorenej soľami tiotropia, soľami oxitropia a soľami ipratropia, zvlášť výhodné sú soli tiotropia a ipratropia. V uvedených soliach predstavujú katióny tiotropium a ipratropium farmakologicky účinné zložky. V zmysle predkladaného vynálezu sa za použiteľné soli považujú zlúčeniny, ktoré okrem tiotropía, oxitropia a ipratropia obsahujú opačný ión (anión) chlorid, bromid, jodid, sulfát, metánsulfonát alebo paratoluénsulfonát. V zmysle predkladaného vynálezu sú zo všetkých solí spomenutých anticholincrgík výhodné metánsulfonát, chlorid, bromid alebo jodid, pričom metánsulfonát alebo bromid sú zvlášť významné. V zmysle vynálezu sú anticholinergiká vybrané zo skupiny tvorenej tiotropiumbromidom, oxitropiumbromidom a ipratropiumbromidom.
Zvlášť výhodný je tiotropiumbromid. Uvedené anticholinergiká môžu byť prípadne vo forme ich solvátov alebo hydrátov. V prípade tiotropiumbromidu má napr. v zmysle vynálezu zvláštny význam monohydrát tiotropiumbromidu.
V zmysle predkladaného vynálezu sa pod kortokosteroidmi rozumejú zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej flunizolidom, beklametazónom, triamcinolónom, budezonidom, flutikazónom, mometazónom, ciklezonidom, rofleponidom, GW 215864, KSR 592, ST-126 a dexametazónom. V zmysle predkladaného vynálezu kortikosteroidy vybrané podľa vynálezu predstavujú flunizolid, beklametazón, triamcinolón, budezonid, flutikazón, mometazón, ciklezonid a dexametazón, pričom zvláštny význam má budezonid, flutikazón, mometazón a ciklezonid, najmä budezonid a flutikazón. V zmysle predkladanej patentovej prihlášky možno miesto označenia kortikosteroidy použiť označenie steroidy. Označenie steroidy v zmysle predkladaného vynálezu zahŕňa označenie solí alebo derivátov, ktoré možno odvodiť od steroidov. Ako možné soli alebo deriváty sa napr. označia: sodné soli, sulfobenzáty, fosfáty, izonikotináty, acetáty, propionáty, dihydrofosfáty, palmitáty, pivaláty alebo furoáty. Kortikosteroidy môžu byť prípadne aj vo forme ich hydrátov.
V zmysle predkladaného vynálezu sa pod agonistami dopamínu rozumejú zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej bromkryptanom, kabergolínom, alfa-dihydroergokryptínom, lizuridom, pergolidom, pramipexolom, roxindolom, ropinirolom, talipexolom, terguridom a viozanom. Výhodne sa podľa predkladaného vynálezu použijú agonisty dopamínu, ktoré sú vybrané zo skupiny tvorenej pramipexolom, talipexolom a viozanom, pričom pramipexol má zvláštny význam. Označenie uvedených agonistov dopamínu v zmysle predkladaného vynálezu sa vzťahuje aj na ich prípadne jestvujúce farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli a prípadne hydráty. Pod označením fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli, ktoré možno vytvoriť z uvedených agonistov dopamínu, sa rozumejú napr. farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú vybrané zo solí kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny octovej, kyseliny filmárovej, kyseliny jantárovej, kyseliny mliečnej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej a kyseliny maleínovej.
Uskutočnenie spôsobu výroby práškových zmesí určených na inhaláciu môže viesť k výrobe inhalačných práškov, ktoré obsahujú jednu alebo viac spomenutých účinných látok. Ak sa napr. má vyrobiť inhalačný prášok, ktorého farmaceutický účinné zložky tvoria dve odlišné účinné látky, možno pomocou spôsobov podľa vynálezu zaručiť, že N+m približne rovnako veľké várky pomocnej látky alebo jej zmesi s O približne rovnako veľkými várkami jednej z účinných látok a P približne rovnako veľkými várkami druhej z účinných látok sa striedavo vo vrstvách preosejú do miešacieho prístroja. Pritom počet frakcií P a O možno napr. zvoliť tak, že P + O = N. Ak majú spôsoby podľa vynálezu slúžiť na výrobu inhalačných práškov, ktoré obsahujú napr. dve účinné látky, v takomto prípade budú výhodne vymenované ako možné kombinácie účinných látok tie, ktoré predstavujú napr. jedno z uvedených anticholinergík s jedným uvedeným kortikosteroidom alebo tie, ktoré obsahujú jedno uvedené anticholinergikum s jedným uvedeným betamimetikom.
Ako pomocné látky, ktoré prichádzajú do úvahy z fyziologického hľadiska, ktoré možno v rámci spôsobu podľa vynálezu použiť, sú napr. monosacharid (napr. glukóza alebo arabinóza), disacharid (napr. laktóza, sacharóza, maltóza), oligo- a polysacharid (napr. dextrón), polyalkohol (napr. sorbitol, manitol, xylitol), soli (napr. chlorid sodný, uhličitan vápenatý) alebo ich zmesi. Výhodné na použitie sú mono- alebo disacharid, pričom je výhodne najmä použite laktózy alebo glukózy, ale nie výlučne vo forme ich hydrátov. Použitie laktózy, najvýhodnejšie monohydrátu laktózy, sa v zmysle vynálezu považuje za najvýhodnejšie.
Inhalačné prášky, ktoré možno získať podľa spôsobu výroby podľa predkladaného vynálezu, sa vyznačujú neobyčajne vysokým stupňom homogenity v zmysle rovnorodosti zmesi. Táto je v rozmedzí <8 %, výhodne <6 %, zvlášť výhodne <4 %. Inhalačné prášky vyrobené podľa vynálezu vykazujú v danom prípade homogenitu aj v zmysle presnosti jednotlivej dávky, ktorá je <3 %, pripadne <2 %. Týmto je ďalší aspekt predkladaného vynálezu nasmerovaný na inhalačné prášky, keďže ich možno získať spôsobom výroby podľa vynálezu.
Inhalačné prášky, ktoré možno získať spôsobom výroby podľa vynálezu, možno aplikovať napr. prostredníctvom inhalátorov, ktoré dávkujú jednotlivú dávku zo zásobníka prostredníctvom odmeriavacej komôrky (napr. podľa US 4570630A) alebo prostredníctvom iných zariadení (napr. podľa DE 36 25 685 A).
Výhodne sa inhalačné prášky vyrobené podľa vynálezu môžu naplniť aj do kapsúl (tzv. inhaliet), ktoré sú opísané napr. vo WO 94/28958. Ak sa má inhalačný prášok podľa spôsobu výroby podľa vynálezu v zmysle použitia uvedeného naplniť do kapsúl (inhaliet), vhodné množstvo naplneného prášku v jednej kapsuly je od 3 do 10 mg, výhodne 4 až 6 mg, pričom tieto naplnené množstvá môžu vo veľkej miere závisieť od voľby použitých účinných látok. V prípade tiotropium- bromidu ako účinnej látky, kapsuly obsahujú naplnené množstvá medzi 1,2 a 80 gg katiónu tiotropia. Pri výhodnom naplnení 4 až 6 mg inhalačného prášku v kapsule sa v jednej kapsule nachádza medzi 1,6 a 48 gg, výhodne medzi 3,2 a 38,4 gg, najvýhodnejšie medzi 6,4 a 24 gg tiotropia. Obsah napr. 18 gg tiotropia pri tom zodpovedá obsahu približne 21,7 gg tiotropiumbromidu.
Preto kapsuly obsahujú od 3 do 10 mg inhalačného prášku podľa vynálezu, výhodne medzi 1,4 až 96,3 gg tiopropiumbromidu. Pri výhodnom naplnení 4 až 6 mg inhalačného prášku v kapsule je to medzi 1,9 až 57,8 gg, výhodne medzi 3,9 až 46,2 gg, zvlášť výhodne medzi 7,7 až 28,9 gg tiopropiumbromid v kapsule. Obsah napríklad 21,7 gg tiotropiumbromidu zodpovedá obsahu približne 22,5 gg monohydrátu tiotropiumbromidu.
Preto kapsuly obsahujú od 3 do 10 mg inhalačného prášku, výhodne medzi 1,5 až 100 gg monohydrátu tiopropiumbromidu. Pri výhodnom naplnení 4 až 6 mg inhalačného prášku v kapsule je to medzi 2 až 60 gg, výhodne medzi 4 a 48 gg, zvlášť výhodne medzi 8 a 30 gg monohydrátu tiopropiumbromidu v kapsule.
V nasledovných príkladoch sa opíše spôsob výroby práškovej zmesi s obsahom monohydrátu tiopropiumbromidu podľa vynálezu. Priame uskutočnenie spôsobu uvedeného v príkladoch na výrobu inhalačných práškov, ktoré obsahujú jednu alebo viac spomenutých ďalších účinných látok, je pre odborníka zrejmé. Na základe toho slúžia nasledovné príklady iba na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové látky
V nasledovných príkladoch sa ako hrubozmná pomocná látka použije monohydrát laktózy (200M). Toto sa môže vzťahovať napr. na 5460 Vcghel/nl od firmy DM V Intemational pod názvom Pharmatose 200M.
V nasledovných príkladoch sa ako jemnejšia pomocná látka použije monohydrát laktózy (5 p).
Výroba monohydrátu tiotrópiumbromidu
Do vhodnej reakčnej nádoby sa vloží do 25,7 kg vody 15,0 kg tiotrópium- bromidu, ktorý môže byť vyrobený spôsobom opísaným v EP 418 716 Al. Zmes sa zohreje na 80 až 90°C a mieša sa pri tejto teplote tak dlho, kým nevznikne číry roztok. Navlhčené aktívne uhlie (0,8 kg) sa nechá nabobtnať v 4,4 kg vody, táto zmes sa pridá do roztoku s obsahom tiotrópiumbromidu a doplní sa 4,3 kg vody. Takto vzniknutá zmes sa najmenej 15 min mieša pri teplote 80 až 90 °C a nakoniec sa cez vyhriaty filter prefiltruje do prístroja vyhrievaného plášťom na teplotu 70 °C. Filter sa prepláchne 8,6 kg vody. Obsah zariadenia sa pri ochladzovaní 3 až 5 °C za minútu ochladí na teplotu 20 až 25 °C. Chladením pomocou studenej vody sa teplota zariadenia ďalej ochladí na 10 až 15 °C a pri miešaní najmenej 1 h sa navodí kryštalizácia. Kryštalizát sa izoluje pomocou sušiča, izolovaná kryštalická kaša sa premyje 9 1 studenej vody (10 až 15 °C) a studeného acetónu (10 až 15 °C). Získané kryštály sa pri teplote 25 °C počas viac ako 2 h vysušia v prúde dusíka.
Výťažok: 13,4 kg monohydrátu tiotrópiumbromidu (86 %).
Takto vzniknutý kryštalický monohydrát tiotropiumbromidu sa podľa známeho postupu mikronizuje, aby sa vyrobila účinná látka so strednou veľkosťou častíc, ktorá zodpovedá špecifikácii podľa vynálezu.
V zmysle predkladaného vynálezu sa pod strednou veľkosťou častíc rozumie hodnota v pm, kde 50 % častíc z objemového rozdelenia má menšiu alebo rovnakú veľkosť častíc v porovnaní s uvedenou hodnotou. Na stanovenie celkového rozdelenia sa použije metóda stanovenia pomocou laserovej difrakcie/dispergovania za sucha.
Ďalej sa opíše, ako možno uskutočniť stanovenie strednej veľkosti častíc pri rôznych súčastiach prostriedku podľa vynálezu.
A) Stanovenie veľkosti častíc pri jemných časticiach laktózy
Merací prístroj a nastavenie: Obsluha prístrojov prebieha v súlade s pokynmi na obsluhu od výrobcu.
Merací prístroj: HELOS laser-ohybový-spektrometer, (SympaTec)
Dispergačná jednotka: RODOS suchý dispergátor s nasávacím lievikom, (SympaTec)
Množstvo vzorky: od 100 mg
Prívod produktu: vibračný žľab Vibri, Fa Sympatec
Frekvencia vibračného žľabu: 40 až 100 % stúpajúca
Trvanie prívodu vzorky: 1 až 15 s (v prípade 100 mg)
Ohnisková vzdialenosť: 100 mm (oblasť merania: 0,9 až 175 pm)
Merací čas: približne 15 s (v prípade 100 mg)
Doba cyklu: 20 ms
štart/stop pri: 1 % na kanáli 28
dispergačný plyn: stlačený vzduch
Tlak: 0,3 MPa (3 bary)
Podtlak: maximálny
Spôsob hodnotenia: HRLD
Príprava vzorky/prívod produktu
Najmenej 100 mg testovacej látky sa naváži na kartu. Ďalšou kartou sa odstránia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom jemne rozdelený rozptýli na prednú polovicu pohyblivého žľabu (od približne 1 cm od predného okraja). Po začatí merania bude frekvencia pohyblivého žľabu v rozmedzí od 40 % do 100 % (ku koncu merania). Čas, keď sa celé množstvo vzorky dopraví, bude predstavovať 10 až 15 sekúnd.
B) Stanovenie veľkosti častíc mikronizovaného monohydrátu tiotrópiumbromidu
Merací prístroj a nastavenie:
Obsluha prístrojov prebieha v súlade s pokynmi na obsluhu od výrobcu.
Merací prístroj:
Dispergačná j ednotka:
Množstvo vzorky:
Prívod produktu:
Frekvencia vibračného žľabu:
Trvanie prívodu vzorky: Ohnisková vzdialenosť:
Merací čas:
Doba cyklu: štart/stop pri: dispergačný plyn:
Tlak:
Podtlak:
Spôsob hodnotenia:
laser-ohybový-spektrometer HELOS, (SympaTec) suchý dispergátor s nasávacím lievikom RODOS, (SympaTec) až 400 mg vibračný žľab Vibri, Fa Sympatec až 100 % stúpajúca až 25 s (vprípade 200 mg)
100 mm (oblasť merania: 0,9 až 175 pm) približne 15 s (v prípade 200 mg) ms % na kanáli 28 stlačený vzduch 0,3 MPa (3 bary) maximálny
HRLD
Príprava vzorky/prívod produktu
Približne 200 mg testovacej látky sa naváži na kartu. Ďalšou kartou sa odstránia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom jemne rozdelený rozptýli na prednú polovicu pohyblivého žľabu (od približne 1 cm od predného okraja).
Po začatí merania bude frekvencia pohyblivého žľabu v rozmedzí od 40 % do 100 % (ku koncu merania). Prívod vzorky má byť podľa možnosti kontinuálny. Množstvo produktu však nemôže byť ani príliš veľké, aby sa dosiahla dostatočná dispergovateľnosť. Čas, keď sa celé množstvo vzorky dopraví, bude predstavovať pre 200 mg napr. 10 až 15 sekúnd.
C) Stanovenie veľkosti častíc u laktózy 200M
Merací prístroj a nastavenie:
Obsluha prístrojov prebieha v súlade s pokynmi na obsluhu od výrobcu.
Merací prístroj:laser-ohybový-spektrometer HELOS, (SympaTec)
Dispergačná j ednotka: suchý dispergátor s nasávacím lievikom RODOS,
Množstvo vzorky:
Prívod produktu:
Frekvencia vibračného žľabu:
Ohnisková vzdialenosť (1):
Ohnisková vzdialenosť (2):
(SympaTec) od 500 mg vibračný žľab Vibri, Fa
Sympatec až 100 % stúpajúca
200 mm (oblasť merania:
1,8 až 350 pm)
500 mm (oblasť merania:
4,5 až 875 pm)
Trvanie prívodu vzorky:
Merací čas/čakací čas:
Doba cyklu: štart/stop pri: dispergačný plyn:
Tlak:
Podtlak:
Spôsob hodnotenia:
až 15 s (v prípade 100 mg) lOs ms % na kanáli 19 stlačený vzduch
0,3 MPa (3 bary) maximálny
HRLD
Príprava vzorky/prívod produktu
Približne 500 mg testovacej látky sa naváži na kartu. Ďalšou kartou sa odstránia všetky väčšie zhluky. Prášok sa potom cez lievik dopraví do vibračného žľabu. Medzi vibračným žľabom a lievikom sa nastaví vzdialenosť 1,2 až 1,4 mm. Po začatí merania sa nastavenie amplitúdy vibračného žľabu zvýši z 0 na 40 %, až kým sa nedosiahne kontinuálny prietok produktu. Potom sa amplitúda zníži na pribi. 18 %. Ku koncu merania sa amplitúda zvýši na 100 %.
Prístroje
Na výrobu inhalačného prášku podľa vynálezu možno napr. použiť nasledovné prístroje a zariadenia:
Miešacia nádoba, napr. miešač prášku: Rhônradmischer 200 L; ttyp: DFWBON-4; výrobca: firma Engelsmann, D67059 Ludwigshafen,
Preosievací granulátor: Quadro Comil; typ: 197-S; výrobca: firma Joisten & Kattenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Príklad 1
Uskutočnenie nasledujúceho opísaného kroku 1.1 na výrobu zmesi pomocných látok môže prebiehať aj v závislosti od voľby účinnej látky. Ak sa požaduje prášková zmes, ktorá okrem účinnej látky obsahuje iba pomocnú látku s rozdelením častíc jednej hrubozmnej látky, môže prebiehať podľa kroku 1.2.
1.1: Zmiešanie pomocných látok
Ako surová zložka pomocných látok sa použije 31,82 kg monohydrátu laktózy na inhalačné účely (200M). Ako jemná zložka pomocnej látky sa použije 1,68 kg monohydrátu laktózy (5 pm). Vo vzniknutej zmesi pomocných látok 33,5 kg predstavuje podiel jemných častíc 5 %.
Cez vhodný sitový granulátor so šírkou oka sita 0,5 mm sa do nádoby na zmes vloží 0,8 až 1,2 kg laktózy na inhalačné účely (200M). Nakoniec sa striedavo vo vrstvách cez sito pridávajú monohydrát laktózy (5 pm) v dávkach približne 0,05 až 0,07 kg a monohydrátu laktózy na inhalačné účely (200M) v dávkach približne od 0,8 do 1,2 kg. Monohydrát laktózy na inhalačné účely (200M) a monohydrát laktózy (5 pm) sa pridávajú v 31, resp. 30 vrstvách (tolerancia ± 6 vrstiev).
Preosiate podiely sa nakoniec zmiešajú v miešači (miešanie: 900 otáčok).
1.2: Prášková zmes s obsahom účinnej látky
Na výrobu konečnej zmesi sa použije 32,87 kg zmesi pomocných látok (11) a 0,13 kg mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbromidu. Takto vzniknutý inhalačný prášok obsahuje 0,4 % podiel účinnej látky.
Cez vhodný sitový granulátor so šírkou oka sita 0,5 mm sa do nádoby na zmes vloží 1,1 až 1,7 kg zmesi pomocných látok (1.1). Nakoniec sa striedavo vo vrstvách cez sito pridávajú monohydrát tiotropiumbromidu v dávkach približne 0,05 až 0,07 kg a monohydrát laktózy na inhalačné účely (200M) v dávkach približne 0,03 kg a zmes pomocných látok (1.1) v dávkach od 0,6 do 0,8 kg. Pridávanie zmesi po mocných látok a účinnej látky prebieha 46, resp. 45 vrstvách (tolerancia ± 9 vrstiev).
Preosiate podiely sa nakoniec zmiešajú v miešači (miešanie: 900 otáčok). Konečná zmes sa ešte dvakrát preoseje v sitovom granulátore a nakoniec sa vždy premieša (miešanie: 900 otáčok).
Príklad 2
Pomocou zmesi uvedenej v príklade 1 sa získajú inhalačné kapsuly (inhalety) nasledovného zloženia:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg
Monohydrát laktózy (200M) 5,2025mg
Monohydrát laktózy (5 gm) 0,2750mg tvrdá želatínová kapsula 49,0mg celkovo: 54,5mg
Príklad 3
Inhalačná kapsula nasledovného zloženia:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225mg
Monohydrát laktózy (200M) 4,9275mg
Monohydrát laktózy (5 gm) 0,5500mg tvrdá želatiná kapsula 49,0mg celkovo: 54,5mg
Výroba inhalačného prášku do kapsúl prebehla v analógii s príkladom 1.
Príklad 4
Inhalačná kapsula nasledovného zloženia:
Monohydrát tiotropiumbromidu 0,0225 mg
Monohydrát laktózy (200M) 5,2025mg
Monohydrát laktózy (5 pm) 0,2750mg tvrdá želatiná kapsula 100,0 mg celkovo: 105,50mg
Výroba inhalačného prášku do kapsúl prebehla v analógii s príkladom 1.

Claims (8)

1. Spôsob výroby inhalačných práškov, vyznačujúci sa tým, že N+m približne rovnako veľkých dávok látky s väčším granulometrickým zložením pomocnej látky, a N rovnako veľkých dávok látky s menším granulometrickým zložením - účinnej látky, sa striedavo vrství vo vhodnej miešacej nádobe a po úplnom pridaní vrstiev 2N+m sa obidve zložky zmiešajú pomocou vhodného miešača, pričom najprv sa pridá jedna dávka látky s väčším granulometrickým zložením, kde N je celé číslo >0, výhodne >5 a m je 0 alebo 1.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pridávanie jednotlivých frakcií po vrstvách prebieha cez vhodné sitové zariadenie.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že m je 1.
4. Spôsob podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že inhalačné prášky budú obsahovať menej ako 5 % hmotn., výhodne menej ako 2 % hmotn. účinnej látky.
5. Spôsob podľa nároku laž4, vyznačujúci sa tým, že použitá účinná látka má strednú veľkosť častíc od 0,5 do 10 gm, výhodne 1 až 6 gm.
6. Spôsob podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že použitá pomocná látka má strednú veľkosť častíc od 10 do 100 gm, výhodne 15 až 80 gm.
7. Spôsob podľa nároku 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že pomocná látka sa skladá zo zmesi hrubozmnej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 15 po 80 gm a jemnejšej pomocnej látky so strednou veľkosťou častíc od 1 po 9 gm, kde podiel jemnejšej pomocnej látky vzhľadom na celkové množstvo pomocnej látky môže predstavovať 1 až 20 %.
8. Spôsob podľa nároku laž7, vyznačujúci sa tým, že účinnou látkou je jedna alebo viac zlúčenín vybraných zo skupiny tvorenej betamimetikami, anticholinergikami, kortikosteroidmi a dopamínovými agonistamí.
SK437-2003A 2000-10-12 2001-10-09 Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom SK285841B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
DE2001138022 DE10138022A1 (de) 2001-08-10 2001-08-10 Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (de) 2000-10-12 2001-10-09 Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4372003A3 SK4372003A3 (en) 2003-07-01
SK285841B6 true SK285841B6 (sk) 2007-09-06

Family

ID=26007343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK437-2003A SK285841B6 (sk) 2000-10-12 2001-10-09 Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6585959B2 (sk)
EP (1) EP1326585B2 (sk)
JP (2) JP4986369B2 (sk)
KR (1) KR100849837B1 (sk)
CN (1) CN1269470C (sk)
AR (1) AR034166A1 (sk)
AT (1) ATE319422T1 (sk)
AU (2) AU2002218220B2 (sk)
BG (1) BG66194B1 (sk)
BR (1) BR0114316A (sk)
CA (1) CA2425005C (sk)
CY (1) CY1105037T1 (sk)
CZ (1) CZ300022B6 (sk)
DE (1) DE50109178D1 (sk)
DK (1) DK1326585T4 (sk)
EA (1) EA004689B1 (sk)
EE (1) EE05146B1 (sk)
EG (1) EG24478A (sk)
ES (1) ES2259046T5 (sk)
HK (1) HK1060522A1 (sk)
HR (1) HRP20030277B1 (sk)
HU (1) HU229512B1 (sk)
IL (2) IL154919A0 (sk)
ME (1) ME02762B (sk)
MX (1) MXPA03003219A (sk)
MY (1) MY155912A (sk)
NO (1) NO333719B1 (sk)
NZ (1) NZ525781A (sk)
PE (1) PE20020424A1 (sk)
PL (1) PL204733B1 (sk)
PT (1) PT1326585E (sk)
RS (1) RS50495B (sk)
SA (1) SA01220518B1 (sk)
SI (1) SI1326585T2 (sk)
SK (1) SK285841B6 (sk)
TW (1) TWI283180B (sk)
UA (1) UA75375C2 (sk)
UY (1) UY26960A1 (sk)
WO (1) WO2002030390A2 (sk)
ZA (1) ZA200301349B (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100488644B1 (ko) * 2000-10-12 2005-05-11 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 티오트로퓸을 함유하는 신규 흡입용 산제
US6443152B1 (en) * 2001-01-12 2002-09-03 Becton Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device
CA2445650A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
ATE339951T1 (de) * 2002-04-04 2006-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pulverzubereitungen zur inhalation
US8273331B2 (en) * 2002-08-21 2012-09-25 Norton Healthcare Ltd. Inhalation compositions
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
JP4744876B2 (ja) * 2002-08-21 2011-08-10 ノートン・ヘルスケアー リミテッド 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
DE10351663A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE602004031459D1 (de) 2003-09-02 2011-03-31 Norton Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung eines medikaments
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
AU2004285683C1 (en) 2003-11-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
AU2004285685B2 (en) 2003-11-03 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
BRPI0417097A (pt) * 2003-12-03 2007-03-13 Microdrug Ag inalador de pó seco de dose previamente medida para medicamentos sensìveis à umidade
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
JP5156397B2 (ja) 2005-02-10 2013-03-06 グラクソ グループ リミテッド 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤
GB0507835D0 (en) * 2005-04-18 2005-05-25 Solexa Ltd Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide
BRPI0609295A2 (pt) 2005-05-02 2010-03-23 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de brometo de tiotràpio, composiÇço farmacÊutica, uso e mÉtodo para preparar as mesmas
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
EP2011538B1 (en) 2007-07-06 2016-02-17 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
WO2009016133A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
ES2398052T5 (es) 2008-05-09 2021-10-25 Nuvaira Inc Sistemas para tratar un árbol bronquial
CN102119238B (zh) * 2008-07-24 2014-05-28 乔治洛德方法研究和开发液化空气有限公司 沉积含过渡金属的膜的方法
TWI491416B (zh) * 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 吸入用乾燥粉末醫藥組成物
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
AU2010315396B2 (en) 2009-10-27 2016-05-05 Nuvaira, Inc Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP2498705B1 (en) 2009-11-11 2014-10-15 Holaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
WO2011152804A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Mahmut Bilgic Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
WO2016005443A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A process for the preparation of formulations for inhalation
EP3175842B1 (en) 2015-12-03 2019-12-11 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Dry powder mixing process
EP3826620A4 (en) * 2018-07-12 2023-03-08 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi INHALATION COMPOSITIONS CONTAINING DOPAMINE GONISTS
WO2022146255A1 (en) * 2020-12-31 2022-07-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
BE891013A (fr) † 1980-11-05 1982-05-05 Fisons Ltd Compositions pharmaceutique
JPS60150823A (ja) * 1984-01-17 1985-08-08 Satake Eng Co Ltd 穀物混合装置
JPH0439388A (ja) * 1990-06-04 1992-02-10 Teijin Ltd 土砂と繊維状物との混合方法
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH06198156A (ja) * 1993-01-06 1994-07-19 Nagasaki Pref Gov 噴霧積層混合器
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
CA2347856C (en) 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EE200300170A (et) 2003-06-16
WO2002030390A2 (de) 2002-04-18
CZ300022B6 (cs) 2009-01-14
HUP0301268A2 (hu) 2003-10-28
NO20031692L (no) 2003-06-06
HUP0301268A3 (en) 2005-05-30
ME02762B (me) 2011-05-10
NO20031692D0 (no) 2003-04-11
JP2004510806A (ja) 2004-04-08
PT1326585E (pt) 2006-05-31
JP2009197025A (ja) 2009-09-03
DK1326585T4 (da) 2011-01-10
PL204733B1 (pl) 2010-02-26
EP1326585B1 (de) 2006-03-08
WO2002030390A3 (de) 2002-06-27
US20020106332A1 (en) 2002-08-08
CN1469733A (zh) 2004-01-21
NO333719B1 (no) 2013-09-02
PL362511A1 (en) 2004-11-02
CA2425005C (en) 2008-08-05
EP1326585A2 (de) 2003-07-16
USRE38912E1 (en) 2005-12-06
SI1326585T2 (sl) 2011-01-31
KR20030051706A (ko) 2003-06-25
IL154919A0 (en) 2003-10-31
PE20020424A1 (es) 2002-07-02
US6585959B2 (en) 2003-07-01
BG107673A (bg) 2003-11-28
KR100849837B1 (ko) 2008-08-01
EE05146B1 (et) 2009-04-15
ES2259046T3 (es) 2006-09-16
EA004689B1 (ru) 2004-06-24
UA75375C2 (en) 2006-04-17
SK4372003A3 (en) 2003-07-01
AU1822002A (en) 2002-04-22
CA2425005A1 (en) 2003-04-04
JP4986369B2 (ja) 2012-07-25
HRP20030277A2 (en) 2005-02-28
MEP42708A (en) 2011-02-10
AR034166A1 (es) 2004-02-04
UY26960A1 (es) 2002-06-20
BG66194B1 (bg) 2012-01-31
CN1269470C (zh) 2006-08-16
ES2259046T5 (es) 2011-02-28
EP1326585B2 (de) 2010-09-29
BR0114316A (pt) 2003-08-26
IL154919A (en) 2011-01-31
MXPA03003219A (es) 2004-12-03
EG24478A (en) 2009-08-03
ATE319422T1 (de) 2006-03-15
SA01220518B1 (ar) 2006-12-10
DK1326585T3 (da) 2006-05-22
SI1326585T1 (sl) 2006-06-30
HRP20030277B1 (en) 2011-09-30
HK1060522A1 (en) 2004-08-13
AU2002218220B2 (en) 2006-06-15
CY1105037T1 (el) 2010-03-03
ZA200301349B (en) 2004-06-30
EA200300429A1 (ru) 2003-10-30
YU27403A (sh) 2006-03-03
TWI283180B (en) 2007-07-01
DE50109178D1 (de) 2006-05-04
HU229512B1 (en) 2014-01-28
MY155912A (en) 2015-12-15
RS50495B (sr) 2010-03-02
NZ525781A (en) 2004-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285841B6 (sk) Spôsob výroby inhalačných práškov a inhalačný prášok vyrobený týmto spôsobom
US20070231272A1 (en) Process for Preparing Inhalable Powders
US6905239B2 (en) Sprinkling method for preparing powder formulations
SK285389B6 (sk) Inhalačný prášok s obsahom tiotrópia, kapsula s jeho obsahom a ich použitie
DE10138022A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20211009