SA01220460B1 - مسحوق جديد قابل للاستنشاق inhalable يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium - Google Patents
مسحوق جديد قابل للاستنشاق inhalable يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium Download PDFInfo
- Publication number
- SA01220460B1 SA01220460B1 SA01220460A SA01220460A SA01220460B1 SA 01220460 B1 SA01220460 B1 SA 01220460B1 SA 01220460 A SA01220460 A SA 01220460A SA 01220460 A SA01220460 A SA 01220460A SA 01220460 B1 SA01220460 B1 SA 01220460B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- excipient
- excipients
- tiotropium
- inhalable powder
- inhalable
- Prior art date
Links
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 29
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 26
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- -1 disaccharides monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPTCDNRQXYTORI-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;carbonate;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Ca+2].[O-]C([O-])=O XPTCDNRQXYTORI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 claims 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 31
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 241001501536 Alethe Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283726 Bison Species 0.000 description 1
- WFGLRBGXZIYFQK-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.Cl.Br Chemical compound CS(O)(=O)=O.Cl.Br WFGLRBGXZIYFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمستحضرات مسحوقة powdered preparations تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium للاستنشاق inhalation، عمليات لتحضيرها بالإضافة إلى استخدامها في تحضير تركيب صيدلي pharmaceutical composition لمعالجة الأمراض التنفسية، وبصفة خاصة لمعالجة COPD (مرض الانسداد الرئوي المزمن chronic obstructive pulmonary disease) والربو .asthma15
Description
Y inhalable مسحوق جديد قابل للاستنشاق tiotropium يحتوي على تيوتروبيوم الوصف الكامل خلفية الاختراع من طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم tiotropium bromide يعرف بروميد التيوتروبيوم وله البنية الكيميائية التالية: YA VITAL
HC ot. CH, 0 Br 0
HO 0 ب = \_S S./ anticholinergic مضاداً لإفراز الكولين tiotropium bromide ويعتبر بروميد التيوتروبيوم © فعّالا بدرجةٍ عالية بفعالية تدوم طويلاً بحيث يمكن استخدامه لمعالجة الأمراض (مرض الانسداد الرئوي المزمن) والربو.ويشير COPD التنفسية؛ وبصفة خاصة free ammonium إلى كاتيون الأمونيوم الطلق "totropium المصطلح "تيوتروبيوم .cation ولمعالجة الأمراض المذكورة أعلاه» يكون من المفيد إعطاء المادة الفّالة عن طريق broncholytically الاستنشاق. وإضافة إلى إعطاء المركبات الفعّالة بشكل حال للشعب ¢inhalable solutions للاستنشاق 4 LE معايرة ومحاليل aerosols في صورة إيروسولات للاستنشاق تحتوي على مادة فعّالة ذا أهمية خاصة. ALE يعتبر استخدام مساحيق
. وبالنسبة لمواد فعّالة لها فعالية عالية بصفة خاصة؛ لا يلزم إلا مقادير قليلة من المادة الفّالة لكل جرعة مفردة للحصول على التأثير العلاجي المرغوب. وفي Ute هذه الحالات؛ يتبغي تخفيف المادة AL 2d) باستخدام سواغات excipients ملائمة لتحضير المسحوق القابل للاستتنشاق ٠ وبسبب استخدام مقدار كبير من السواغ؛ تتأثر خواص المسحوق ٠ القابل للاستتنشاق JSG كبير باختيار السواغ. وعند اختيار السواغ؛ يكون حجم جسيماته مهما بصفة خاصة. وعموماً؛ كلما كان السواغ أدق؛ تكون خواصه الانسيابية أضعف. غير أنه؛ تعتبر الخواص الانسيابية الجيدة Ua pd أساسياً لمعايرة دقيقة بدرجةٍ عالية عند تعبثة وتقسيم الجرعات المنفصلة للمستحضر ؛ Sle عند إنتاج كبسولات capsules (أنهاليتات (inhalettes لاستنشاق المسحوق أو عندما يعاير المريض الجرعة المتفصلة قبل ٠ استخدام جهاز استنشاق متعدد الجرعات multidose inhaler وعلاوةً على ذلك؛ يعتبر حجم جسيمات السواغ Tan Loge لخصائص التفريغ للكبسولات عند استخدامه في جهاز استنشاق. ولقد وجد كذلك أن لحجم جسيمات السواغ تأثيراً كبيرآ على نسبة المادة الفعّالة في المسحوق القابل للاستنشاق الذي يصرف من أجل الاستتنشاق. ويشير المصطلح "النسبة القابلة للاستتشاق من المادة الفسّالة "inhalable proportion of active substance إلى ١ جسيمات المسحوق القابل للاستنشاق حيث تتُتقل عميقاً إلى شضصعب الرئتين عند استنشاقها بالتنفس. ويتراوح حجم الجسيمات المطلوب لذلك ما بين ١ و ٠١ ميكرومتر emicrometer (um) ويفضل أن يقل عن ١ ميكرومتر. الوصف العام للاختراع يتمثل هدف الاختراع في تحضير مسحوق قابل للاستتشاق يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium Y. يساعد على إعطاء المادة ALT all بنسب كبيرة قابلة للاستتشاق ؛ مع معايرة المسحوق بشكل دقيق (بدلالة مقدار الخليط من المادة الفّالة والمسحوق المعباً في كل كبسولة من قبل المصتلّع إضافة إلى كمية المادة AL ad المطلقة والمصرفة في الرثتين من كل كبسولة عن طريق عملية الاستتشاق) باختلافات قليلة فقط بين الدفعات. ويتمثل هدف al للاختراع الراهن في تحضير مسحوق قابل للاستتشاق vo يحتوي على التيوتروبيوم tiotropium يضمن خصائص تفريغ جيدة للكبسولات؛ سواء
أعططي إلى المريض باستخدام جهاز استنشاق؛ على سبيل المثال؛ كما وصف في نشرة براءة
الاختراع الدولية رقم (AE/YAROA أو في أنابيب الاختبار last lyin vitro ملقف
صدمي impactor أو مرطظم .impinger
وتتعلق نشرة براءة الاختراع الدولية رقم EY Ye + بمستحضرات مسحوقة للاستنشاق حيث
.formoterol وفورموتيرول tiotropium تحتوي على تيوتروبيوم oo
وتتعلق نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 1117 بمستحضرات مسحوقة
للاستتشاق.
وتفرض حقيقة أن للتيوتروبيوم ctiotropium وبصفة خاصة بروميد التيوتروبيوم tiotropium
bromide فعالية علاجية حتى عند جرعات منخفضة Jan شروطاً إضافية على ٠ - المسحوق القابل للاستنشاق المراد استخدامه مع إجراء معايرة دقيقة بدرجةٍ عالية. ونظراً
لأنه لا يلزم إلا تركيز منخفض من المادة ALT ell في المسحوق القابل للاستشاق
للحصول على التأثير العلاجي؛ فمن المهم أن تكون هناك درجة عالية من التجانس
للخليط المسحوق واختلافات طفيفة فقط في خصائص التشتت بين دفعة واحدة من الكبسولات
إلى أخرى. ويعتبر تجانس الخليط المسحوق والاختلافات الطفيفة في خصائص التشتت Ve مهمين لضمان إطلاق النسبة القابلة للاستتشاق من المادة الفعّالة بشكل متكرر
بمقادير ثابتة وبأقل تغير محتمل.
ووفقآً dl يتمثل هدف آخر للاختراع الراهن في تحضير مسحوق قابل للاستتشاق
يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium يتميز بدرجةٍ عالية من التجانس وانتظام التشتت. كما
يزود الاختراع الراهن مسحوقاً SLE للاستتنشاق يسمح بإعطاء النسبة القابلة للاستتشاق من Y. المادة Jal AL dll تغيتشر محتمل.
الوصف التفصيلى
(JS dar aga dl مثير للدهشة؛ أنه يمكن تحقيق الهدف المذكور أعلاه بواسطة
مستحضرات مسحوقة للاستتنشاق ( مساحيق قابلة للاستتشاق ) وفقاً للاختراع ستوصف
ال
Gad لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بمساحيق قابلة للاستتشاق تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium بنسبة مئوية تتراوح من ١04 إلى 70,8 مختلط مع سواغ مقبول فسيولوجيا؛ تتميز بأن السواغ يتكون من خليط من سواغ غليظ الجسيمات coarser excipient يتراوح متوسط حجم جسيماته من ١5 إلى Ar ميكرومتر وسواغ دقيق الجسيمات finer excipient ٠ يتراوح متوسط حجم جسيماته من ١ إللى 9 ميكرومتر؛ وتتراوح نسبة السواغ دقيق الجسيمات من ؟ إلى 7١١ بالوزن من المقدار الكلي للسواغ. وتفضل المساحيق القابلة للاستنشاق التي تحتوي على تيوتروبيوم tiotropium بنسبة تتراوح من » إلى aE والأكثر تفضيلاً من ١.16 إلى 0,4 7/؛ المفضلة Gg للاختراع. lat’ yg بالمصطلح "تيوتروبيوم "tiotropium كاتيون الأمونيوم ammonium الطلق. ويمكن ye أن يكون الأيون المعاكس counter-ion (الأثنيون (anion عبارة عن كلوريد cchloride بروميد bromide يوديد iodide ميثشان كبريتونات «methanesulphonate بارا-تولوين كبريتونات para-toluenesulphonate أو كبريتات المثيل sulphate الرطاء. ويفضل البروميد bromide من بين هذه الأنيونات. ووفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن على نحو مفضل بمساحيق LE ١ للاستنشاق تحتوي على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide بنسبة تتراوح ما بين EA 0,0 و 70,87 . وتكون المساحيق القابلة للاستنشاق التي تحتوي على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide بنسبة تتراوح من 8% 4,0 إلى YY ,70 والأكثر تفضيلاً من 0.19 إلى 70,48 ذات أهمية خاصة Ey للاختراع. ويشتمل بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide الموجود على نحو مفضل في المساحيق Y. القابلة للاستتشاق GE, للاختراع على جزيئات مذيب أثناء التبملور crystallisation ويفضل استخدام هيدرات hydrates بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide والأكقفر تفضيلاً أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate لتحضير مساحيق قابلة للاستنشاق تحتوي على التيوتروبيوم tiotropium وفقآً للاختراع. ووفقاآً لذلكء يتعلق الاختراع الراهن بمساحيق للاستتشاق تحتوي على أحادي هيدرات بروميد vo التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate بنسبة تتراوح ما بين 808 و .7١ وتكون
+
المساحيق القابلة للاستنشاق التي تحتوي على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate بنسبة تتراوح من ١.١ إلى 0.8 7؛ والأكثر تفضيلاً من
٠" إلى 70,5؛ ذات أهمية خاصة Ey للاختراع. وتتميز المساحيق القابلة للاستنشاق ly للاختراع على نحو مفضل بأن السواغ 0 يتكون من خليط من سواغ غليظ الجسيمات يتراوح متوسط حجم جسيماته من ١7 إلى ov ميكرومتر؛ والأكثر Shall من ٠١ إلى Vo ميكرومتر؛ وسواغ دقيق الجسيمات يتراوح متوسط حجم جسيماته من ؟ إلى A ميكرومتر والأككر تفضيلاً من ؟ إلى V ميكرومتر. وتشير ball 3 "متوسط حجم الجسيمات "average particle size المستخدمة في هذا البيان إلى القيمة التي تقابل 75٠ من التوزيع الحجمي المقاس باستخدام مقياس
dry dispersion وفقاً لطريقة التحشتت الجاف laser diffractometer الحيود الليزري ٠١ نسبة السواغ دقيق Led وتفضل المساحيق القابلة للاستنشاق التي تتراوح method من المقدار الكلي للسواغ. 7٠١ والأكثر تفضيلاً من © إلى 7٠١ الجسيمات من ؟ إلى النسب المئوية المعطاة ضمن نطاق الاختراع الراهن عبارة عن نسب Talla وتكون مثوية بالوزن.
Laos Unda Lily وعند الإشارة إلى خليط ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ فهذا يعني | ١ عند ذكر خليط colli من خلط المكونات المحددة بشكلٍ واضح مع بعضها البعض. ووفقآ سواغات من سواغات غليظة ودقيقة الجسيمات؛ فهذا لا يشير إلا إلى المخاليط الناتجة من خلط مكون سواغ غليظ الجسيمات مع مكون سواغ دقيق الجسيمات. ويمكن أن تتكون أجزاء السواغات غليظة ودقيقة الجسيمات من مواد متمائلة أو
.1 مختلفة كيميائيا؛ بينما تفضّل المساحيق القابلة للاستنشاق التي يتك ون فيها جزء السواغ غليظ الجسيمات وجزء السواغ دقيق الجسيمات من نفس المركب الكيميائي. ومن أمثلة سواغات مقبولة فسيولوجياً يمكن استخدامها لتحضير المساحيق القابلة للاستتشاق وفقاً للاختراع؛ على سبيل المثال؛ سكريدات lal 5 (مقثل الغلوكوز glucose أو الأرابينوز disaccharides Ail <u Suu «(arabinose (مفقثلء
SOU Yo 06 السكروز csaccharose المالتقوز ٠ (maltose سكريدات قصيرة أو متعددة
ل السلسلة oligo- and polysaccharides (مثل الدكستران (dextrane كحولات متعددة الهيدروكسيل polyalcohols (مثل السوربيتول «sorbitol المنيتول mannitol الزيليتول xylitol أملاح salts (مثل كلوريد الصوديوم ¢sodium chloride كربونات الكالسيوم (calcium carbonate أو مخاليط من هذه السواغات مع بعضها البعض. ويفضل استخدام السكريدات الأحادية أو هه الثتائية cmono- or disaccharides بينما يفضل استخدام اللاكتوز lactose أو الغلوكوز glucose بصفة خاصة وليس حصرياً؛ في صورة الهيدرات hydrates الخاصة به. ولأغراض الاختراع؛ يعتبر اللاكتوز lactose السواغ المفضل بصفة خاصة؛ بينما يعتبر أحادي هيدرات اللاكتوز 0001:70:21 lactose الأكثر تفضيلاً بصفة خاصسة. ويمكن على سبيل المثال إعطاء المساحيق القابلة للاستنشاق Gy للاختراع باستخدام ٠ أجهزة استتشاق تعاير جرعة مفردة من مخزن بواسطة حجيرة قياس measuring Sis) chamber وفقاً لبراءة الاختراع الأمريكية رقم A 507057+0) أو بواسطة وسائل أخرى (مثلا Tay لبراءة الاختراع الألمانية رقم TAC A 75 26). غير cad يفضل أن La المساحيق القابلة للاستنشاق Ta للاختراع في كبسولات (لتحضير ما يسمى بالأنهاليتات) Cum تستخدم في أجهزة الاستنشاق مثل تلك الموصوفة في نشرة براءة ve الاختراع الدولية رقم 94/18484؛ على سبيل المثال. وإذا أريد تعبثة المسحوق القابل للاستنشاق Gy للاختراع في كبسولات (أنهاليتات) وفقآ للاستخدام المفضل المذكور أعلاه؛ ينصح بملء الكبسولات بمقادير تتراوح من ؟ إلى ٠١ ملغم؛ ويفضل من ؛ٌ إلى 6 ملغم من المسحوق القابل للاستتشاق لكل كبسولة. وعليه ستحتوي هذه الكبسولات على تيوتروبيوم tiotropium بمقدار يتراوح ما بين ٠,7 و AY ميكروغرام. وبالنسبة لملء مفضل للمسحوق القابل للاستنشاق بمقدار يتراوح من ؛ إلى ٠ ملغم لكل كبسولة؛ يتراوح محتوى التيوتروبيوم tiotropium لكل كبسولة ما بين ١,١ و EA ميكروغرام؛ ويفضل ما بين VY و PAE ميكروغرام؛ والأكثر تفضيلاً ما بين TE و YE ميكروغرام. فعلى سبيل المثال؛ يقابل محتوى من التيوتروبيوم tiotropium مقداره YA ميكروغرام محتوى من بروميد التيوترويبيوم tiotropium bromide ve مقداره حوالي YY ميكروغرام.
A
من مسحوق للاستنشاق pile ٠١ وبناءً على ذلك؛ يفضل أن تحتوي كبسولات بها ؟ إلى
ALY و١6 بمقدار يتراوح ما بين tiotropium bromide على بروميد التيوتروبيوم ملء المسحوق القابل للاستنشاق من ؛ إلى Jae للاختراع. وعندما يتراوح Ty ميكروغرام ملغم لكل كبسولة؛ كما هو مفضل؛ فإن كل كبسولة تحتوي على بروميد التيوتروبيوم ١ و 57,8 ميكروغرام؛ ويفضل ما بيسن ٠,5 بمقدار يتراوح ما بين 0000100 bromide | ٠ ميكروغرام. YAR ميكروغرام؛ والأكثر تفضيلاً ما بين ,ا و £,Y 4و ميكروغرام»؛ على 7١,١ مقداره tiotropium bromide ويقابل محتوى من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide محتوى من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم (JB سبيل ميكروغرام. YY, 0 مقداره حوالي monohydrate ٠ وبناءً على ذلك؛ يفضل أن تحتوي كبسولات بها من ؟ إلى ٠١ ملغم من مسحوق للاستنشاق على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate بمقدار يتراوح ما بين ١,8 و ٠٠١ ميكروغرام. وعندما يتراوح مقدار ملء المسحوق القابل للاستنشاق من ؛ إلى ١ ملغم لكل كبسولة؛ كما هو مفضلء فإن كل كبسولة تحتوي على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate بمقدار يتراوح ما بين he 0 ؟ و ٠١ ميكروغرام؛ ويفضل ما بين ؛ و A ميكروغرام؛ والأكثر تفضيلا ما بين * و Ve ميكروغرام. وتتميّز المساحيق القابلة للاستتشاق Tay للاختراع؛ طبقاً للهدف الذي يثبنى عليه الاختراع؛ بدرجةٍ dle من التجانس بدلالة دقة معايرة الجرعات المفردة. وتكون في مدى أقل من AA ويفضل أقل من AT والأكثر Simin أقل من Jt © ويمكن الحصول على المساحيق القابلة للاستنشاق Gy للاختراع بالطريقة التي ستوصف فيما يلي. فبعد توزين المواد الأولية؛ يحضّر أولا خليط السواغات من الأجزاء المحددة من السواغ غليظ الجسيمات والسواغ دقيق الجسيمات. ومن ثم يحضسّر المسحوق القابل للاستنشاق وفقآ للاختراع من خليط السواغات والمادة ALT ail وفي حالة إعطاء
المسحوق القابل للاستنشاق باستخدام أنهاليتات في أجهزة استتشاق ملائمة؛ فإنه يبي تحضير المساحيق القابلة للاستتشاق صسنع الكبسولات المملوءة بالمسحوق. وفي عمليات التحضير التي ستوصف فيما يلي؛ تستخدم المكونات المذكورة أعلاه بالمقادير الوزنية الموصوفة في التراكيب المذكورة أعلاه للمساحيق القابلة ٠ للاستتنشاق وفقآ للاختراع. وتحضسّر المساحيق القابلة للاستنشاق Gy للاختراع بخلط أجزاء السواغ غليظ الجسيمات مع أجزاء السواغ دقيق الجسيمات ومن ثم خلط خليط السواغات الناتج مع المادة الفالة. ولتحضير خليط السواغات؛ توضع أجزاء السواغ غليظ الجسيمات ودقيق الجسيمات في وعاء خلط ملائم. ويفضل إضافة المكونين باستخدام غربال تحبيب granulating sieve يتراوح ٠ حجم عيونه من ١١ إلى ؟ ملم؛ ويفضل من ١.“ إلى ١ ملم؛ والأكثر تفضيلاً من LY إلى 7 ملم. ويفضل أن يوضع السواغ غليظ الجسيمات Vf ومن ثم يضاف جزء السواغ دقيق الجسيمات إلى وعاء الخلط. وفي أثناء عملية الخلط هذه؛ يفضل إضافة المكونين على دفعات؛ حيث يوضع بعض من السواغ غليظ الجسيمات أولاً ومن ثم يضاف السواغ دقيق وغليظ الجسيمات بشكل متعاقب. ويفضل بصفة خاصة عند ٠ إنتاج خليط السواغات غربلة المكونين في طبقات متعاقبة. ويفضل غربلة المكونين في ١٠5 إلى fo طبقة؛ والأكثر تفضيلاً في ٠١ إلى te طبقة بشكل متعاقب. ويمكن خلط السواغين أثناء إضافة المكونين. غير ead يفضل عدم إجراء الخلط إلا بعد غربلة المكونين في طبقة تلو الأخرى. وبمجرد إنتاج خليط السواغات؛ فإنه يوضع والمادة ALT ail في وعاء خلط ملاثئم. ويتراوح متوسط حجم جسيمات المادة الفعّالة المستخدمة من 010 إللى ٠١ ميكرومتر؛ ويفضل من ١ إلى tes Sie ١ والأكثر تفضيلا من ؟ إلى © ميكرومتر. ويفضل إضافة المكونين باستخدام غربال تحبيب يتراوح حجم عيونه من ١.١ إلى ؟ ملم؛ ويفضل من 0,9 إلى ١ ملم؛ والأكثر تفضيلاً من SOY 1 ملم. ويفضل وضع خليط السواغات أولاً ومن ثم إضافة المادة الفعالة إلى وعاء vo الخلط. ويفضل أثناء Adee الخلط هذه إضافة المكونين على دفعات. ويفضل بصفة
٠١ خاصة عند إنتاج خليط السواغات غربلة المكونين في طبقات متعاقبة. ويفضل طبقة بشكل 1٠١ إلى 15 طبقة؛ والأكثر تفضيلاً في © إلى Ye غربلة المكونين في متعاقب. ويمكن خلط خليط السواغات مع المادة الفعالة أثناء إضافة المكونين. غير أنه؛ يفضل عدم إجراء الخلط إلا بعد غربلة المكونين في طبقة تلو الأخرى. وقد يمرر الخليط المسحوق الناتج بهذه الكيفية بشكل اختياري مرةٌ واحدة أو بشكل ٠ متكرر خلال غربال تحبيب ومن ثم تعريضه إلى عملية خلط أخرى. ويتعلق أحد أوجه الاختراع الراهن بمسحوق قابل للاستنشاق يحتوي على تيوتروبيوم يمكن الحصول عليه باستخدام الطرق الموصوفة سابقاً. Cua ctiotropium ضمن نطاق الاختراع "active substance وعند استخدام المصطلح "مادة فعَّالة ووفقآً للاختراع؛ تقابل أي -tiotropium الراهن؛ فإنه يقصد منه الإشارة إلى التيوتروبيوم - ٠ الطلق؛ الإشارة ammonium وهو كاتيون الأمونيوم ctiotropium إشارة إلى التيوتروبيوم يحتوي Cun (tiotropium في صورة ملح (ملح التيوتروبيوم tiotropium إلى التيوتروبيوم التي يمكن tiotropium على أنيون بصفته الأيون المعاكس. وأملاح التيوتروبيوم استخدامها ضمن نطاق الاختراع الراهن هي تلك المركبات التي تحتوي على «methanesulphonate يوديد 00:06 ميثان كبريتونات bromide كلوريد ع110:18ه»؛ بروميد Vo «methyl sulphate أو كبريتقات المثيل ¢para-toluenesulphonate بارا-تولوين كبريتونات بصفته أيون معاكس (أنيون). وضمن tiotropium إضافة إلى التيوتروبيوم من بين كل tiotropium bromide نطاق الاختراع الراهن؛ يفضل بروميد التيوتروبيوم اعتبار الإشارة إلى بروميد التيوتروبيوم Wily وينبغي tiotropium أملاح التيوتروبيوم ضمن نطاق الاختراع الراهن على أنها إشارة إلى كل الأشكال المعدلة tiotropium bromide ٠ tiotropium bromide اللابلورية والبلورية المحتملة لبروميد التيوتروبيوم modifications che ويمكن أن تشتمل هذه الأشكال المعدلة؛ على سبيل المثال» على جزيئات في بنيتها البلورية. ومن بين كل الأشكال المعتلة البلورية لبروميد التيوتروبيوم وفقاً (hydrates تفضل تلك التي تشتمل كذلك على ماء (هيدرات ctiotropium bromide ا
AR! استخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم iad للاختراع. ويفضل بصفة ضمن نطاق الاختراع الراهن. tiotropium bromide monohydrate في tiotropium للاخترا ج ينبغي أو ل تحضير التيوتروبيوم ad ولتحضير التركيبات صيدلية . ولذلك يفضل تعريض بروميد ual صورة يمكن استخد امها لأغر لاختراع ١ الذي يمكن تحضيره كما هو موصوف في براءة «tiotropium bromide التيوتروبيوم ° إلى خطوة تبلور أخرى. واعتمادً على ظروف التفاعل EVA VITAL الأوروبية رقم بلورية مختلفة. ويمكن التفريق A me والمذيب المستخدمين». يشحصل على أشكال (مقياس الحرارة بالمسح DSC بين هذه الأشكال المع ذلة؛ على سبيل المثال؛ باستخدام . (Differential Scanning Calorimetry التفاضلي ويلخص الجدول التالي درجات الانصهار لأشكال معدلة بلورية مختلفة لبروميد ٠
DSC حيث تحدد باستخدام ٠ اعتماداً على المذيب tiotropium bromide التيوتروبيوم َ YYA methanol ميثانول 7 YYv ethanol إيثانول 2 145 ¢ Lfethanol إيثانول م YY. cla 7 73 isopropanol أيزوبروبانول 8م acetone أسيتون مم YYA ethyl acetate ( أسيتات الإ ثيل _ 7174 tetrahydrofuran رباعي هيدروفور ان أنه ملاثم tiotropium bromide monohydrate ولقد أثبت أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم
DSC بصفة خاصة لتحضير التركيبة وفقاً للاختر } ع ويتفظهر الرسم البيإني لب إشارتين مميزتين. وقد tiotropium bromide monohydrate لأحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم Vo
AY الدالة على امتصاص الحرارة بين 90و Guu العريضة ٠ تعزى الإشارة الأولى tiotropium bromide (درجة مئوية) إلى نزع الماء من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ويمكن أن تعزى anhydrous form لإنتاجه في الصورة اللدمائية 56
١ م إلى # + YY الدالة على امتصاص الحرارة عند Gaus الذروة الثانية الحادة درجة انصهار المادة. وقد حُصل على هذه البيانات باستخدام جهاز من نوع يتلر دي إس
Mettler وقيثمت باستخدام حزمة برامجيات اسمها يتلر ستار Mettler DSC 821 AY) سي STAR على هذه البيانات؛ مثل القيم الأخرى المعطاة في الجدول أعلاه؛ عند معدل تسخين Jang ©
Kelvin/minute (K/min) كلفن/دقيقة ٠ بلغ وتعمل الأمثلة التالية على توضيح الاختراع الراهن بشكل إضافي. المواد الأولية al ٠٠١( lactose-monohydrate في الأمثلة التالية؛ استخدام أحادي هيدرات اللاكتوز بصفته السواغ غليظ الجسيمات. ويمكن الحصول عليه؛ على سبيل المثال» من شركة (200M | ٠ فيغيل» هولندا بإسم المنتج © 50 Messrs DMV International في إنترناشونال al مسرز دي .Pharmatose 200M a ٠٠١٠ فارماتوز (لحجم lactose-monohydrate وفي الأمثلة التالية؛ استخدم أحادي هيدرات اللاكتوز جسيماته © ميكرومتر) بصفته السواغ دقيق الجسيمات. ويمكن الحصول عليه من أحادي بواسطة الطرق التقليدية (سحق إلى lactose-monohydrate 200M af ٠٠١ هيدرات اللاكتوز Vo إم Yoo الحصول على أحادي هيدرات اللاكتوز (Sas. (micronising دقائق صغرى في إنترناشونال of على سبيل المثال؛ من شركة مسرز دي <lactose-monohydrate 200M إم ٠٠١ فيغيل؛ هولندا ببسم المنتج فارماتوز 067+ (Messrs DMV International .Pharmatose 200M :tiotropium bromide monohydrate تحضير أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم vy. كغم من الماء في 5,١7 إلى tiotropium bromide كغم من بروميد التيوتروبيوم ١٠١ أضيف وعاء تفاعل ملائم. وسخن المزيج إلى درجة حرارة تراوحت ما بين 80و 60م كغم من A Glo 5 وقلّب عند درجة حرارة ثابتة إلى أن تشكّل محلول رائق. مرطب بالماء؛ في 5,4 كغم من الماء؛ وأضيف هذا cactivated charcoal نباتي منشسط and وشطف tiotropium bromide المزيج إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم vo
Vv ٠١١ باستخدام 7,؛ كغم من الماء . وقلسّب المزيج الناتج بهذه الكيفية لمدة لا تقل عن دقيقة عند درجة حرارة تراوحت ما بين 4860و 0م ومن ثم رشح خلال مرقح .مال٠ إلى درجة الحرارة الخارجية التي تبلغ Gas مسخُن إلى جهاز سخن كغم من الماء. و بردت محتويات الجهاز بمعدل قم AT وشطف المرشح باستخدام كما برد الجهاز إلى درجة LYE و 7١8 دقيقة إلى درجة حرارة تراوحت ما بين +٠. م كل و 9١م باستخدام ماء بارد واكتمل التبلور بالتقليب لمدة لا تقل ٠١ حرارة تراوحت ما بين عن ساعة واحدة. وفصلت البلورات باستخدام مجفف ماص؛ وغسلت الردغة المتبلورة و٠١ المفصولة باستخدام 9 لتر من الماء البارد (تراوحت درجة حرارته ما بين و #١م). وجففت ٠١ بارد (تراوحت درجة حرارته ما بين acetone م) وأسيتون ٠ عند درجة حرارة بلغت 15م لمدة nitrogen البلورات الناتجة في تيار من النتروجين ٠ tiotropium كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ١,4 تزيد عن ساعتين. فنتج من معدل الإنتاج النظري). /.A%) bromide monohydrate البلوري الناتج tiotropium bromide monohydrate وسحق أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم لجعل متوسط حجم جسيمات المادة dig re بهذه الكيفية إلى دقائق صغرية باستخدام طرق للاختراع. ad الفعّالة يفي بالمواصفات ١ fy وستوصف طرق تحديد متوسط حجم جسيمات العديد من مقومات التركيبة للاختراع كما يلي. دقيق التجزئة lactose تحديد حجم جسيمات اللاكتوز 0 أجهزة القياس وضبطها: لتعليمات المصنتّع. i تشغل الأجهزة x. جهاز القياس : مقياس طيف الحيود الليزري من نوع 121.05 Laser-diffraction spectrometer هيلوس (SympaTec (من شركة سيمباتيك وحدة التشتيت : مشتت جاف من نوع روس (من شركة «pale بقمع RODOS dry disperser x (SympaTec سيمباتيك ملغم ٠٠١ كمية العينة : من تغذية المنتج :قناة مزازة من نوع فيبري من شركة مسرز «Vibri Vibrating channel
Messrs. Sympatec سيمباتيك 7/٠٠١ تردد القناة الهزازة :0 يرتفع إلى ملغم) ٠٠١ ثانية (في حالة ١5 إلى ٠ dal) الفترة الزمنية لتغذية ملم (مدى القياس: 175-0,4 ميكرومتر) ٠: البعد البؤري ملغم) ٠٠١ (في حالة Aide زمن القياس : حوالي ملي ثانية ٠١ : زمن الدورة
YA على القناة ٠: البدء/التوقف عند غاز التشتيت : هواء مضغوط الضغط : ؟ بار الخواء : أقصسى قيمة
HRLD : طريقة التقييم تحضير العينة/تغذية المنتج: ملغم على الأقل من مادة الاختبار على قطعة من الورق. وباستخدام قمع ة ٠٠١ تم وزن أخرى من الورق جزأت كل التكتلات الكبيرة. ومن ثم نثر المسحوق بشكل دقيق سم من الحافة الأمامية). وبعد ١ من حوالي BI) على طول النصف الأمامي للقناة الهزازة (للى نهاية 7٠٠١ بدء القياس؛ تم تغيير تردد القناة الهزازة من حوالي 7460 إلى - ٠ ثانية. ١١ إلى ٠١ القياس). وتراوح الزمن المستغرق لتغذية العينة الكلية من (ب) تحديد حجم جسيمات أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم المسحوق إلى دقائق صغرى tiotropium bromide monohydrate أجهزة القياس وضبطها: لتعليمات المصتّع. Gg تشغل الأجهزة ٠
جهاز القياس : مقياس طيف الحيود الليزري (من نوع هيلوس (HELOS ¢ من شركة سيمباتيك Sympatec وحدة التشتيت : مشتت جاف من نوع رودس RODOS بقفقع ماص؛ من شركة سيمباتيك 577002566 كمية العينة : 5٠ ملغم إلى 506 ملغم تغذية المنتج : قناة هزازة من نوع فيبري :1770 من شركة مسرز سيمباتيك Messrs.
Sympatec تردد القناة الهزازة fee يرتفع إلى 7.٠٠١ الفترة الزمنية لتغذية العينة ٠: إلى Yo ثانية (في حالة ٠٠١ ملغم) البعد البؤري ٠: ملم (مدى القياس: 4 YVo—u ميكرومتر) زمن القياس : حوالي ١5 ثانية (في حالة Yoo ملغم) زمن الدورة Ye ملي ثانية البدء/التوقف عند ٠ على القناة YA غاز an dnl : هواء مضغوط الضغط : © بار الخواء : أقصى قيمة طريقة التقييم : HRLD تحضير العينة/تغذية المنتج: تم وزن حوالي ٠ ملغم من مادة الاختبار على قطعة من الورق. وباستخدام قطمعة أخرى من الورق جزأت كل التكتلات الكبيرة. ومن ثم نثر المسحوق بشكل دقيق على طول النصف الأمامي للقناة الهزازة Teli) من حوالي ١ سم من الحافة الأمامية). ٠ وبعد بدء القياس» تم تغيير تردد القناة الهزازة من حوالي 740 إلى 7٠٠١ (إلى نهاية القياس). وينبغي تغذية العينة بشكل متواصل قدر الإمكان. غير أنه؛ لا ينبي أن يكون مقدار المنتج TS بحيث لا يمكن الحصول على تشتت lS وتراوح الزمن
ا
المستغرق لتغذية العينة الكلية من حوالي ١١ إلى YO ثانية بالنسبة لعينة مقدارها
٠ ملغم؛ على سبيل المثال.
lactose 200M a} ٠٠ تحديد حجم جسيمات اللاكتوز (z)
أجهزة القياس وضبطها:
٠ تشغل Gags ead) لتعليمات المصنّع.
جهاز القياس : مقياس طيف الحيود الليزري (من نوع هيلوس «(HELOS من شركة سيمباتيك Sympatec
وحدة التشتيت : مشتت جاف من نوع رودس RODOS بقع (pala من شركة سيمباتيك Sympatec
pale 6 : all كمية
تغذية المنتج : قناة هزازة من نوع فيبري :7770 من شركة سيمباتيك Sympatec
تردد القناة الهزازة VA: يرتفع إلى 7٠٠١
البعد البؤري You: )١( ملم (مدى القياس: YO +-1١,8 ميكرومتر)
البعد البؤري (Y) : 0 ملم (مدى القياس: AVO—£,0 ميكرومتر)
زمن القياس ٠: ثوان
زمن الدورة ٠٠: ملي ثانية
البدء/التوقف عند ٠ على القناة 134
الضغط : ؟ بار
الخواء : ai قيمة
طريقة التقييم : HRLD
تحضير العينة/تغذية المنتج:
تم وزن حوالي ملغم من مادة الاختبار على قطعة من الورق. وباستخدام I aki
أخرى من الورق جزأت كل التكتلات الكبيرة. ومن ثم نقل المسحوق إلى قمع القناة
الهزازة. وشكّ_لت فجوة تراوح قطرها من ٠١7 إلى 4 ملم بين القناة الهزازة والقمع.
١7 رفعت قيمة السعة المضبوطة للقناة الهزازة من صفر إلى 7468 حتى cull) وبعد بدء وعند YA حصل على دفق متواصل للمنتج. ومن ثم قُللت قيمة السعة إلى حوالي .7٠٠١ نهاية القياس» رفعت قيمة السعة إلى الأجهزة يمكن على سبيل المثال؛ استخدام المكنات والأجهزة التالية؛ لتحضير المساحيق القابلة 0 للاختراع: Tidy للاستنشاق سسعته Gyrowheel mixer وعاء الخلط أو خلاط المسحوق: خلاط بعجلة غيرو (Messrs Engelsmann تصنعه: شركة مسرز إنغلسمان ¢DFWSON-4 لثر؛ النوع: ٠ لودفيغشافن. D-67059 80:0ن0؛_النوع: 197-5؛ تصنعه: شركة مسرز Comil التحبيب: كوادرو كوميل due برغيش -غلادباك. D-51429 «Messrs Joisten & Kettenbaum جويستين أند كتين باوم :١ المثال خليط السواغات: :١ al ٠٠١( للاستنشاق Jactose monohydrate استخدم 1,87 كغم من أحادي هيدرات اللاكتوز بصفته مكون السواغ غليظ الجسيمات. واستخدم 1,148 كغم من أحادي هيدرات (200M ١ ميكرومتر) بصفته مكون السواغ دقيق الجسيمات. 2 ) lactose monohydrate اللاكتوز YY,0 وبلغت نسبة مكون السواغ دقيق الجسيمات في خليط السواغات الناتج الذي مقداره ./0 كغم» lactose monohydrate كغم من أحادي هيدرات اللاكتوز LY إلى ٠,8 وأضيف حوالي إلى وعاء خلط ملائم خلال غربال تحبيب ملائم حجم عيوته (200M إم Yi) للاستتشاق lactose monohydrate ملم. وتمت غربلة طبقات متعاقبة من أحادي هيدرات اللاتكتوز 8 كغم وأحادي هيدرات ١09 إلى ١605 ميكرومتر) على دفعات تراوح مقدارها من حوالي ©) على دفعات تراوح مقدارها من (200M ol ٠ ) للاستتشاق lactose monohydrate) siSOU lactose monohydrate هيدرات اللاكتوز AN طبقة من ١ وأضيفت ٠ كغم ١١ إلى 8
ضما للاستنشاق ( ٠ إم 20034) و ١ طبقة من أحادي هيدرات اللاكتوز lactose monohydrate (© ميكرومتر) (قيمة التفاوت المسموح به: + + طبقات). ومن ثم خلطت المقومات المغربلة مع بعضها البعض (خلطت بسرعة 9500 دورة في الدقيقة (revolutions per minute (rpm) . ١ 5 : الخليط النهائفى
لتحضير الخليط النهائي؛ استخدم FYAY كغم من خليط السواغات (الناتج في الخطوة )1,١ و VY 2 كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate المسحوق إلى دقائق صغرى. وبلغ محتوى المادة الفالة في المسحوق القابل للاستنشاق الناتج الذي مقداره 3.0 Tost aS
٠ وأضيف حوالي ٠١١ إلى ١,١7 كغم من خليط السواغات (الناتج في الخطوة )٠,١ إلى وعاء خلط ملائم خلال غربال تحبيب (Phe حجم عيونه ١.5 ملم. ومن ثم تمت غربلة الطبقات المتعاقبة من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate على دفعات مقدارها حوالي 0507© كغم وخليط السواغات (الناتج في الخطوة )١,١ على دفعات تراوح مقدارها من ١,6 إلى GA كغم. وأضيفت £1 طبقة من خليط السواغات و fo
ve طبقة من المادة الفعّالة dag) التفاوت المسموح به: + A طبقات). ومن ثم خلطت المقومات المغربلة مع بعضها البعض (بسرعة ٠ دورة في الدقيقة). ومرر الخليط النهائي خلال غربال تحبيب مرتين إضافيتين ومن ثم خلط (بسرعة 00 دورة في الدقيقة). المثال ؟:
© | أنتجث كبسولات استنشاق (أنهاليتات) لها التركيب التالي باستخدام الخليط الناتج وفقآ للمثال :١ أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم pala 775 : tiotropium bromide monohydrate أحادي هيدرات اللاكتوز pala 5,1١5 : (200M 4} Y + +) lactose monohydrate أحادي هيدرات اللاكتوز lactose monohydrate (5 ميكرومتر) : 1796 ملغم
ا
Va صلبة £4,0 ملغم gelatine capsule كبسولة جيلاتينية المجموع :06,0 ملغم كبسولات استنشاق بالتركيب: ملغم 775 : fiotropium bromide أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم monohydrate ملغم 5,575 : (200M إم ٠٠ ( lactose monohydrate أحادي هيدرات اللاكتوز ميكرومتر) : 0006 ملغم ©) lactose monohydrate أحادي هيدرات اللاكتوز كبسولة جيلاتينية صلبة : 5960 ملغم المجموع : 0 ملغم
GLH A Blas على المسحوق القابل للاستتشاق اللازم لتحضير الكبسولات بطريقة Jiang .١ الموصوفة في المثال المثالء ٠ كبسولات استنشاق بالتركيب: أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide : 778 ملغم monohydrate أحادي هيدرات اللاكتوز ٠٠١( lactose monohydrate إم 0,٠١5 : (200M ملغم أحادي هيدرات اللاكتوز lactose monohydrate ) © ميكرومتر) : 1786 ملغم كبسولة متعدد إشيلين ٠٠: polyethylene ملغم المجموع ٠١6: ملغم وحصل على المسحوق القابل للاستنشاق اللازم لتحضير الكبسولات بطريقة مماظة لتلك الموصوفة في المثال .١ ولأغراض الاختراع الراهن؛ يدل متوسط حجم الجسيمات على القيمة بوحدة الميكرومتر ٠ حيث يكون ل 750 من الجسيمات Gh للتوزيع الحجمي متوسط حجم جسيمات أقل من
YX. أو يساوى القيمة المحددة. ويستخدم الحيود الليزري/التشتت الجاف كطريقة قياس لتحديد . التوزيع الكلي لحجم الجسيمات
Claims (1)
- ١ف عناصر الحماية -١ ١ مسحوق قابل للاستتشاق inhalable powder يحتوي على ثيوتروبيوم tiotropium بنسبة ٠ تتراوح من 70.04 إلى 70,8 بالوزن في خليط مع سواغ excipient مقبول » -- فسيولوجيا يتميز بأن السواغ excipient يتكون من خليط من سواغ غليظ الجسيمات coarser excipient ¢ يتراوح متوسط حجم جسيماته من ١١ إلى ٠ ميكرومتر وسواغ ; دقيق الجسيمات finer excipient يتراوح متوسط حجم جسيماته من ١ إلى 4 ميكرومتر 1 وتتراوح نسبة السواغ دقيق الجسيمات finer excipient من ؟ إلى 719 من المقدار 7 الكلي للسواغ excipient Y \ - مسحوق قابل للاستتنشاق inhalable powder وفقاً pa ial الحماية ١ » يميز بأن Y التيوتروبيوم tiotropium يكون موجوداً في صورة كلوريد cchloride بروميد <bromide v يوديد ciodide ميثان كبريتونات emethanesulphonate بارا-تولوين كبريتونات para-toluenesulphonate ¢ أو كبريتات المثيل .methyl sulphate —Y ١ مسحوق قابل للاستتنشاق inhalable powder وفقاً لعنصر الحماية ١أو ؟؛ يتميز al ل يحتوي على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide بنسبة تتراوح ماين gan EA 0 96 بالوزن. ١ ؟- مسحوق قابل fio للاستتشاق inhalable powder وفقاآً لأي من عناصر الحماية ل Y ١٠ أو oF يتميز بأنه يحتوي على أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate 1 بنسبة تتراوح ما بين 70.09 و 7١ بالوزن. =O ١ مسحوق قابل للاستنشاق inhalable powder وفقاً لأي من عناصر الحماية Voy) أو of يتميز بأن السواغ excipient يتكون من خليط من سواغ غليظ الجسيمات coarser excipient vy GB ميكرومتقر وسواغ 5٠ إلى ١١ يتراوح متوسط حجم جسيماته من ِ ميكرومتر. A يتراوح متوسط حجم جسيماته من ؟ إلى finer excipient الجسيمات ¢ وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ء 7ء )4 أو inhalable powder مسحوق قابل للاستتشاق — 1 ١ من ؟ إلى finer excipient يتميز بأنه تتراوح نسبة السواغ دقيق الجسيمات co Y excipient بالوزن من المقدار الكلي للسواغ ٠ Y Of (FY) وفقاً لأي من عناصر الحماية inhalable powder مسحوق قابل للاستنشاق -١/ ١ المستخدم متوسط حجم جسيمات tiotropium salt أو 7 يتميز بأن لملح التيوتروبيوم Y ميكرومتر. ٠١ إلى ١569 يتراوح من r إلى 7ء ١ وفقآ لأي من عناصر الحماية من inhalable powder مسحوق قابل للاستنشاق - ١ «disaccharides سكريدات ثائية monosaccharides يتميز باستخدام سكريدات أحادية Y كحولات متعددة ¢oligo- and polysaccharides سكريدات قصيرة ومتعددة السلسلة v مع excipients أو مخاليط من هذه السواغات salts أملاح ¢polyalcohols الهيدروكسيل ¢ .excipients بعضها البعض بصفتها السواغات ° يتميسز باستخدام A لعنصر الحماية (8 4 inhalable powder مسحوق قابل للاستتنشاق —4 ١ السكروز معدي clactose اللاكتوز carabinose الأرابينوز cglucose الغلوكوز «mannitol المنيتول sorbitol السوربيتول cdextrane الدكستران maltose و المالتوز كربونات الكالسيوم «sodium chloride كلوريد الصوديوم xylitol الزيليتول ¢ أو مخاليط من هذه السواغات 08 مع بعضها البعض بصفتها calcium carbonate ° .excipients السواغات 1YY وفقاً لعنصر الحماية 8( يتميز باستخد ام inhalable powder مسحوق قابل للاستتشاق -٠ ١ أو اللاكتوز 1201086 أو مخاليط من هذه السواغات 06 مع glucose الغلوكوز Y .excipients بعضها البعض بصفتها السواغات Y وفقاآ لأي من inhalation عملية لتحضير المساحيق 38 للاستتنتشاق -١ ١ تتميز بأنه في الخطوة الأولى تخلط أجزاء السواغ Ve إلى ١ عناصر الحماية من Y finer excipient مع أجزاء السواغ دقيق الجسيمات coarser excipient غليظ الجسيمات Y الناتج بهذه الكيفية مع ملح excipients وفي الخطوة التالية يخلط خليط السواغات 3 tiotropium salt التيوتروبيوم 5 وفقاً لأي من عناصر الحماية من inhalable powder استخدام مسحوق قابل للاستنشاق -١١؟ ١ asthma لمعالجة الربى pharmaceutical composition لتحضير تركيب صيدلي ٠١ إلى ١ Y (chronic obstructive pulmonary disease (مرض الانسداد الرئوي المزمن COPD أرى ¥ وفقاً لأي من عناصر الحماية من inhalable powder استخدام مسحوق قابل للاستنشاق -٠ ١ .(inhalette culled) capsule إلى ١٠؛ لتحضير كبسولة ١ Y inhalation للاستتشاق powder تتميز بأنها تحتوي على مسحوق ccapsule كبسولة -٠6 ١ .٠١ إلى ١ لأي من عناصر الحماية من Ts ملغم ٠١ يتراوح مقداره من ؟ إلى 0 تتميز بأنها تحتوي على تيوتروبيوم VE لعنصر الحماية Ts compsule كبسولة -١# ١ ميكروغراء. Ae و ٠١" بمقدار يتراوح ما بين totropium ,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01220460B1 true SA01220460B1 (ar) | 2006-10-31 |
Family
ID=7659578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01220460A SA01220460B1 (ar) | 2000-10-12 | 2001-10-15 | مسحوق جديد قابل للاستنشاق inhalable يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium |
Country Status (49)
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA02005666A (es) * | 2000-10-12 | 2002-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio. |
| ES2474199T3 (es) | 2000-11-30 | 2014-07-08 | Vectura Limited | Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n |
| EP1337239B2 (en) | 2000-11-30 | 2015-11-25 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| JP2005526103A (ja) * | 2002-04-04 | 2005-09-02 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 吸入に適した粉末製剤 |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| CN101700247A (zh) * | 2002-06-12 | 2010-05-05 | 埃匹吉尼斯医药有限公司 | 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒 |
| JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
| EA007377B1 (ru) * | 2002-08-21 | 2006-10-27 | Нортон Хелткэа Лтд. | Композиции для ингаляции |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
| US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| AU2004249166B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-10-09 | Alkermes, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
| TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| CA2544348A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| KR20060102561A (ko) | 2003-11-03 | 2006-09-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신규한 티오트로피움염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 제형 |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| EP1691783B1 (en) * | 2003-12-03 | 2009-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments |
| EP1691782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2006-08-23 | Microdrug AG | Medical product containing tiotropium |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| JP5156397B2 (ja) | 2005-02-10 | 2013-03-06 | グラクソ グループ リミテッド | 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤 |
| PT1881980E (pt) * | 2005-05-02 | 2012-12-06 | Boehringer Ingelheim Int | Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio |
| WO2006134021A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| TW200734333A (en) * | 2005-12-19 | 2007-09-16 | Sicor Inc | Pure and stable tiotropium bromide |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| BRPI0608427A2 (pt) | 2005-12-19 | 2009-12-29 | Sicor Inc | novas formas de brometo de tiotrópio e processos para seu preparo |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| RU2479587C2 (ru) * | 2007-07-27 | 2013-04-20 | Карджилл, Инкорпорейтед | Микронизация полиолов |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP4166107A1 (en) | 2008-05-09 | 2023-04-19 | Nuvaira, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| MX2011009700A (es) | 2009-03-17 | 2011-12-08 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de amida. |
| EP4193948A1 (en) | 2009-10-27 | 2023-06-14 | Nuvaira, Inc. | Delivery devices with coolable energy emitting assemblies |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| US9149328B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-10-06 | Holaira, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| EP2575786B1 (en) * | 2010-06-03 | 2017-11-15 | Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US20150165038A1 (en) * | 2012-02-10 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| EP2819669B1 (de) | 2012-02-28 | 2021-04-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| RU2522213C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2014-07-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх, | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| WO2014007770A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| WO2014007781A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| WO2014007769A1 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| WO2014007771A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| WO2014007768A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| EP2913332A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| GEP20207142B (en) | 2015-10-23 | 2020-08-10 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| CN117695207A (zh) * | 2015-12-24 | 2024-03-15 | 菲利普莫里斯生产公司 | 带香味尼古丁粉末 |
| WO2018174149A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Singapore Health Services Pte Ltd | Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient |
| EP4108230A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
| GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS60172442A (ja) | 1984-02-20 | 1985-09-05 | Fanuc Ltd | ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置 |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| WO1992017166A1 (en) | 1991-04-08 | 1992-10-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Capsule |
| DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| GB9311892D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Device |
| DK1033128T4 (da) | 1993-09-28 | 2012-03-19 | Scherer Gmbh R P | Blød gelatinekapselfremstilling |
| GB9322014D0 (en) * | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| ES2192866T3 (es) * | 1998-11-13 | 2003-10-16 | Jago Res Ag | Polvo seco para inhalacion. |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040002548A1 (en) | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| JP3931486B2 (ja) | 1999-06-24 | 2007-06-13 | 住友化学株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
| US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| UA75375C2 (en) * | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| MXPA02005666A (es) | 2000-10-12 | 2002-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio. |
| DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US6482429B1 (en) | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| JP2005526103A (ja) | 2002-04-04 | 2005-09-02 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 吸入に適した粉末製剤 |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
-
2001
- 2001-09-28 MX MXPA02005666A patent/MXPA02005666A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 ME MEP-2008-401A patent/ME00245B/me unknown
- 2001-09-28 CZ CZ20021785A patent/CZ301465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CA CA002395653A patent/CA2395653C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 IL IL14998401A patent/IL149984A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 TR TR2004/02367T patent/TR200402367T4/xx unknown
- 2001-09-28 NZ NZ519406A patent/NZ519406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 BR BR0107304-4A patent/BR0107304A/pt active Pending
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011227 patent/WO2002030389A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 EP EP01969789A patent/EP1292281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 OA OA1200300108A patent/OA12522A/fr unknown
- 2001-09-28 HU HU0203885A patent/HU226982B1/hu unknown
- 2001-09-28 AT AT01969789T patent/ATE275391T1/de active
- 2001-09-28 JP JP2002533832A patent/JP3870159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 PT PT01969789T patent/PT1292281E/pt unknown
- 2001-09-28 SI SI200130160T patent/SI1292281T1/xx unknown
- 2001-09-28 DE DE50103551.6T patent/DE50103551C5/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 DK DK01969789T patent/DK1292281T3/da active
- 2001-09-28 SK SK706-2002A patent/SK285389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002774A patent/AP1712A/en active Active
- 2001-09-28 CN CNB01803098XA patent/CN1210017C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 PL PL356840A patent/PL200063B1/pl unknown
- 2001-09-28 ME MEP-401/08A patent/MEP40108A/xx unknown
- 2001-09-28 EA EA200200551A patent/EA004034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 RS YUP-363/02A patent/RS50197B/sr unknown
- 2001-09-28 ES ES01969789T patent/ES2227268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 UA UA2002064932A patent/UA72014C2/uk unknown
- 2001-09-28 EP EP04006349A patent/EP1430887A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 EE EEP200200428A patent/EE04414B1/xx unknown
- 2001-09-28 AU AU89935/01A patent/AU757008B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 GE GE5215A patent/GEP20063865B/en unknown
- 2001-09-28 KR KR10-2002-7007877A patent/KR100488644B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-09-28 DZ DZ013477A patent/DZ3477A1/xx active
- 2001-10-09 TW TW090124971A patent/TWI285553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EG EG20011059A patent/EG24139A/xx active
- 2001-10-10 MY MYPI20014706A patent/MY123544A/en unknown
- 2001-10-10 UY UY26959A patent/UY26959A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 PE PE2001001001A patent/PE20020577A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-11 US US09/975,418 patent/US7070800B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AR ARP010104783A patent/AR031819A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-15 SA SA01220460A patent/SA01220460B1/ar unknown
-
2002
- 2002-05-20 HR HR20020437A patent/HRP20020437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 ZA ZA200204378A patent/ZA200204378B/xx unknown
- 2002-05-21 BG BG106730A patent/BG65753B1/bg active Active
- 2002-05-22 NO NO20022414A patent/NO331956B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 EC EC2002004268A patent/ECSP024268A/es unknown
- 2002-06-03 IL IL149984A patent/IL149984A/en unknown
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6937A patent/CR6937A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 IS IS6771A patent/IS2360B/is unknown
- 2003-04-08 MA MA27103A patent/MA25843A1/fr unknown
- 2003-04-08 EC EC2003004546A patent/ECSP034546A/es unknown
- 2003-04-11 CU CU20030082A patent/CU23284B7/es unknown
- 2003-06-11 HK HK03104094A patent/HK1051812A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 US US10/729,543 patent/US20040228806A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,573 patent/US20060039868A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,651 patent/US20080292563A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA01220460B1 (ar) | مسحوق جديد قابل للاستنشاق inhalable يحتوي على تيوتروبيوم tiotropium | |
| AU2008203057B2 (en) | Inhalation capsules | |
| SA01220518B1 (ar) | علمية لتحضير تركيبات مسحوقة | |
| AU2003288226B2 (en) | Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate | |
| NZ536219A (en) | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium | |
| US7244414B2 (en) | Process for preparing inhalable powders | |
| MXPA04001630A (es) | Metodo de pulverizacion para producir formulaciones en polvo. | |
| CA2479919C (en) | Powder formulations suitable for inhalation | |
| SA02230254B1 (ar) | كبسولات للاستنشاق |