CZ301465B6 - Inhalacní prášek obsahující tiotropium - Google Patents
Inhalacní prášek obsahující tiotropium Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301465B6 CZ301465B6 CZ20021785A CZ20021785A CZ301465B6 CZ 301465 B6 CZ301465 B6 CZ 301465B6 CZ 20021785 A CZ20021785 A CZ 20021785A CZ 20021785 A CZ20021785 A CZ 20021785A CZ 301465 B6 CZ301465 B6 CZ 301465B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- excipient
- tiotropium
- powder according
- excipients
- inhalable powder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Inhalacní prášek obsahující 0,04 až 0,8 % tiotropia ve smesi s fyziologicky prijatelnou pomocnou látkou, kde pomocná látka se skládá ze smesi hrubší pomocné látky se strední velikostí cástic 15 až 80 .mi.m a jemnejší pomocné látky se strední velikostí cástic 1 až 9 .mi.m, zpusob jeho výroby, jeho použití pro výrobu léciva pro lécbu onemocnení dýchacích cest, zvlášte pro lécbu COPD (chronická obstrukcní plicní nemoc) a astmatu a kapsle - inhalety.
Description
Inhalační prášek obsahující tiotropium
Oblast techniky
Vynález se týká prostředku ve formě prášku, který obsahuje tiotropium pro inhalaci, způsobu jeho výroby a jeho použití pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění dýchacích cest, zvláště pro léčbu COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronická obstrukční plicní nemoc) a astmatu.
Dosavadní stav techniky
Tiotropiumbromid je znám z evropské patentové přihlášky EP 418 716 Al a má následující 15 chemický strukturní vzorec:
Tiotropiumbromid představuje vysoce účinné anticholinergikum s dlouhou dobou účinku, které lze použít pro léčbu onemocnění dýchacích cest, zvláště COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronická obstrukční plicní nemoc) a astma. Tiotropium představuje volný amoniový kation.
Při léčbě výše uvedených onemocnění se nabízí inhalační aplikace účinné látky. Vedle inhalační aplikace broncholyticky účinných sloučenin ve formě dávkovačích aerosolů a roztoků pro inhalaci má zvláštní význam aplikace inhalačního prášku s obsahem účinné látky.
U účinných látek, které mají zvláště vysokou účinnost, jsou na jednotlivou dávku pro dosažení terapeuticky žádaného účinku potřebná jen malá množství účinné látky. V takových případech je nutné pro výrobu inhalačního prášku účinnou látku zředit vhodnou pomocnou látkou. Z důvodu vysokého podílu pomocné látky se vlastnosti inhalačního prášku výrazně ovlivní volbou pomocné látky. Při volbě pomocné látky má zvláštní význam její zrnitost. Čím je pomocná látka jemnější, tím horší jsou zpravidla její kluzné vlastnosti.
Dobré kluzné vlastnosti jsou ovšem předpokladem pro vysokou přesnost dávkování při plnění a oddělování jednotlivých dávek preparátů, jako při výrobě kapslí (ínhalet) pro inhalaci prášku nebo při dávkování jednotlivého zdvihu před použitím inhalátoru s možností různých dávek pacienty. Dále má zrnitost pomocné látky velký význam pro uvolňování obsahu kapsle v inhalátoru při aplikaci. Dále se ukázalo, že zrnitost pomocné látky má silný vliv na inhalovatelně uvolňovalo ný podíl účinné látky inhalačního prášku. Inhalovatelným popř. inhalace schopným podílem účinné látky se rozumí částečky inhalačního prášku, které se při inhalaci transportují vdechovaným vzduchem hluboko do rozvětvení plic. Požadované velikosti částic jsou proto 1 až 10 pm, výhodně pod 6 pm.
WO 00/47200 popisuje práškové prostředky pro inhalaci obsahující tiotropium a formoterol ve směsi s pomocnou látkou s velikostí částic méně než 212 pm.
- 1 CZ 301465 B6
WO 93/11746 se týká práškových prostředků pro inhalaci, které pro zvýšení inhalovatelného podílu obsahují vyšší procento jemnější pomocné látky.
V žádném z dokumentů ze stavu techniky však nebyla prováděna další optimalizace velikostí částic a podílů jednotlivých frakcí pomocných látek.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je vytvořit inhalační prášek obsahující tiotropium, který při dobré přesnosti dávkování (týkající se množství účinné látky a směsi prášku plněné z hlediska výroby na kapsli a také množství účinné látky schůdné pro plíce a uvolněné inhalováním na kapsli) a malé variabilitě dávek umožní aplikaci s vysokým inhalovatelným podílem. Dalším úkolem předkládaného vynálezu je vytvořit inhalační prášek obsahující tiotropium, který zajisti dobrý způsob uvolňování obsahu kapslí, děje-li se tak u pacientů například pomocí inhalátoru, který je popsán například ve WO 94/28958, nebo in vitro impaktorem nebo impingerem.
Protože tiotropium, zvláště tiotropiumbromid, má již ve velmi malých dávkách vysokou terapeu20 tickou účinnost, kladou se další požadavky na inhalační prášek používaný s vysokou přesností dávky. Z důvodu malé koncentrace účinné látky v inhalačním prášku potřebné pro dosažení terapeutického efektu se musí zajistit vysoká míra homogenity práškové směsi a malé kolísání dispergace v jednotlivých šaržích práškových kapslí. Homogenita práškové směsi a také nepatrně kolísající dispergační vlastnosti přispívají rozhodně ktomu, že uvolňování inhalovatelného podílu účinné látky probíhá opakovatelně ve stále stejných množstvích a tím v co možná nejmenší variabilitě.
Podle toho je dalším úkolem předkládaného vynálezu vytvořit inhalační prášek obsahující tiotropium, který se vyznačuje vysokou mírou homogenity a stejnoměrností dispergace. Dále se předat) kládaný vynález zaměřuje na vytvoření ínhalačního prášku, který umožní aplikaci inhalovatelného podílu účinné látky při co možná nejmenší variabilitě.
S překvapením se zjistilo, že výše uvedené úkoly lze řešit níže popsanými prostředky pro inhalaci v práškové formě (inhalační prášek) podle vynálezu.
Podle toho se předkládaný vynález zaměřuje na inhalační prášek obsahující 0,04 až 0,8 % tiotroI *5 wť* c A '-τι rv I ηπ i λ+λ 1« λ ., «~ „ Μ., I ! - ! — - -- — , - --- - t Σ *1 [- w ^Iijwvvuivu lUlIXUU, ¥ J 4.J1UVUJ IVI OV 11111} X>V 3V puillVFVlip.
skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 15 až 80 pm a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 1 až 9 pm, přičemž podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 3 až 15 %.
Výhodné jsou podle vynálezu inhalační prášky, které obsahují 0,08 až 0,64 %, zvláště výhodně
0,16 až 0,4 % tiotropia.
Tiotropiem se rozumí volný amoniový kation. Jako opačný ion (anion) přichází v úvahu chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, p-toluensulfonát nebo methyIsulfonát. Z těchto anionů má přednost bromid.
Podle toho se předkládaný vynález týká přednostně inhalačních prášků, které obsahují 0,048 až
0,96 % tiotropiumbromidu. Podle vynálezu jsou zvláště zajímavé inhalační prášky, které obsahují
0,096 až 0,77 %, zvláště výhodné 0,19 až 0,48 % tiotropiumbromidu.
Tiotropiumbromid obsažený výhodně v inhalačních prášcích podle vynálezu může pri krystal izaci zahrnout molekulu rozpouštědla. S výhodou se pro výrobu ínhalačního prášku obsahujícího tiotropium podle vynálezu používají hydráty tiotropiumbromidu, zvláště výhodně monohydrát tiotropiumbromidu. Podle toho se předkládaný vynález týká inhalačních prášků, které obsahují 0,05 až 1 % monohydrátu tiotropiumbromidu. Podle vynálezu mají zvláštní význam inhalační prášky, které obsahují 0,1 až 0,8 %, zvláště výhodně 0,2 až 0,5 % monohydrátu tiotropiumbromidu.
Inhalační prášky podle vynálezu se přednostně vyznačují tím, že se pomocná látka skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 17 až 50 gm, zvláště výhodně 20 až 30 gm, a jemnější pomocné látky se střední velikostí Částic 2 až 8 gm, zvláště výhodně 3 až 7 gm. Přitom se střední velikostí částic v tomto případě rozumí hodnota 50 % objemového rozdělení, která se io měří laserovým difraktometrem následně po disperzním způsobu sušení. Výhodné jsou inhalační prášky, u kterých podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 3 až %, zvláště výhodně 5 až 10 %.
Procentuální údaje uvedené v rámci předkládaného vynálezu jsou v hmotnostních procentech.
Pokud se v rámci předkládaného vynálezu uvádí označení směs, rozumí se tím přitom směs, která byla získána smícháním předem jasně definovaných složek. Podle toho se například směsí pomocných látek z hrubších a jemnějších podílů rozumí pouze takové směsi, které se získají smícháním hrubší složky pomocné látky s jemnější složkou pomocné látky.
Hrubší a jemnější podíly pomocné látky se mohou skládat ze stejných nebo chemicky rozdílných látek, přičemž jsou výhodné inhalační prášky, u kterých se hrubší podíl pomocné látky a jemnější podíl pomocné látky skládá ze stejné chemické sloučeniny.
Jako fyziologicky přijatelné pomocné látky, které se používají pro vytvoření inhalačního prášku podle vynálezu, se mohou uvést například monosacharidy (např. glukóza nebo arabinóza), disacharidy (např. laktóza, sacharóza, maltóza) oligo- a polysacharidy (napr. dextrany), polyalkoholy (např. sorbit, manit, xylit), soli (např. chlorid sodný, uhličitan vápenatý) nebo směsi těchto pomocných látek navzájem. S výhodou se používají mono- nebo disacharidy, přičemž je výhod30 né použití laktózy nebo glukózy, zvláště, ale nikoli výlučně, ve formě svých hydrátů. Jako zvláště výhodně se ve smyslu vynálezu používá laktóza, nej výhodněji monohydrát laktózy.
Inhalační prášky podle vynálezu se mohou například aplikovat pomocí inhalátorů, které jednotlivou dávku dávkují ze zásobníku pomocí odměmé komory (např. podle US 4 570 630A) nebo jinými přístroji (např. podle DE 36 25 685 A). S výhodou se ovšem inhalační prášky podle vynálezu plní do kapslí (do takzvaných inhalet), které se používají v inhalátorech, které například popisuje WO 94/28958.
Pokud se inhalační prášek podle vynálezu ve smyslu výše uvedeného výhodného použití plní do kapslí (inhalet), nabízejí se množství 3 až 10 mg, výhodně 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli. Tato množství potom obsahují 1,2 až 80 gg tiotropía. Výhodná množství 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli obsahují 1,6 až 48 gg, výhodně 3,2 až 38,4 gg, zvláště výhodně 6,4 až 24 gg tiotropía na kapsli. Například obsah 18 gg tiotropia přitom odpovídá obsahu přibližně 21,7 gg tiotropiumbromidu.
Tedy kapsle s obsahem 3 až 10 mg inhalačního prášku podle vynálezu s výhodou obsahují 1,4 až 96,3 gg tiotropiumbromidu. Výhodné množství 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli obsahuje 1,9 až 57,8 gg, výhodně 3,9 až 46,2 gg, zvláště výhodně 7,7 až 28,9 gg tiotropiumbromidu na kapsli. Například obsah 21,7 gg tiotropiumbromidu přitom odpovídá obsahu přibližně 22,5 gg monohydrátu tiotropiumbromidu.
Tedy kapsle s množstvím 3 až 10 mg inhalačního prášku výhodně obsahují 1,5 až 100 gg monohydrátu tiotropiumbromidu. Výhodná množství 4 až 6 mg inhalačního prášku na kapsli obsahují
-3CZ 301465 B6 až 60 pg, výhodně 4 až 48 pg, zvláště výhodně 8 až 30 pg monohydrátu tiotropiumbromidu na kapsli.
Inhalační prášky podle vynálezu se podle úkolu předkládaného vynálezu vyznačují vysokou mírou homogenity ve smyslu přesnosti jednotlivých dávek. Tato přesnost leží v oblasti < 8 %, výhodně < 6 %, zvláště výhodně < 4 %.
Inhalační prášky podle vynálezu lze získat podle následně popsaných způsobů:
io Po navážení výchozích materiálů probíhá nejprve vytvoření směsi pomocných látek z definovaných frakcí hrubší pomocné látky a jemnější pomocné látky. Následně probíhá výroba inhalačního prášku podle vynálezu ze směsi pomocné látky a účinné látky. Pokud se má inhalační prášek aplikovat pomocí inhalet vhodnými inhalátory, navazuje na výrobu inhalačního prášku zhotovení kapslí s obsahem prášku.
V následně popsaných způsobech výroby se používají složky v hmotnostních podílech, které byly popsány ve výše uvedených složeních inhalačního prášku podle vynálezu.
Výroba inhalačního prášku podle vynálezu probíhá smícháním hrubších podílů pomocné látky s jemnějšími podíly pomocné látky a následným smícháním takto získané směsi pomocných látek s účinnou látkou,
Pro výrobu směsi pomocných látek se přivedou hrubší a jemnější podíly pomocných látek do vhodného směšovaěe. Přídavek obou složek probíhá výhodně sítovým granulátorem o velikosti ok 0,1 až 2 mm, zvláště výhodně 0,3 až 1 mm, nejvýhodněji 0,3 až 0,6 mm. Výhodně se hrubší pomocná látka předloží a následně se přivádí jemnější podíl pomocné látky do míchané nádoby. Pří směšování probíhá přídavek obou složek výhodně po Částech, přičemž se nejprve předloží část hrubší pomocné látky a následně se přidává střídavě jemnější a hrubší pomocná látka. Zvláště výhodné je při výrobě směsi pomocných látek střídavé prosévání obou složek ve vrst30 vách. Výhodně probíhá prosévání obou složek střídavě vždy v 10 až 45, zvláště výhodně ve 20 až 40 vrstvách. Proces smíchání obou pomocných látek může probíhat již během přídavku obou složek. Výhodně se ovšem smíchají teprve po prosetí obou složek ve vrstvách.
Po výrobě směsi pomocných látek se tato směs a účinná látka vloží do vhodného směšovače.
Použitá účinná látka má střední velikost částic 0,5 až 10 pm, výhodně I až 6 pm, zvláště výhodně 2 až 5 pm. Přídavek obou složek probíhá výhodně sítovým granulátorem o velikosti ok 0,1 až 2 línu, z. v ladí. v vyiiuuiiě 0,3 až 1 nim, i icj výnuuiiěj i 0,3 až 0,ó min. výhodně se směs pomocných látek předloží a následně se do míchané nádoby přivádí účinná látka. Pří tomto způsobu směšování probíhá výhodně přídavek obou složek po částech. Zvláště výhodně je při výrobě směsi pomocných látek střídavé prosévání obou složek ve vrstvách. Výhodně probíhá prosévání obou složek střídavě vždy v 25 až 65, zvláště výhodně ve 30 až 60 vrstvách. Proces smíchání směsi pomocných látek s účinnou látkou může probíhat již během přídavku obou složek. Výhodně se ovšem smíchají teprve po prosetí obou složek ve vrstvách.
Takto získaná prášková směs může znovu projít jednou nebo vícekrát sítovým granulátorem a následně se může podrobit procesu míchání.
Aspekt předkládaného vynálezu se týká inhalačního prášku s obsahem tiotropia, který se získá podle výše popsaného způsobu.
Pokud se v rámci předkládaného vynálezu používá pojem účinná látka, rozumí se tím tiotropium. Tiotropium, který představuje volný amoniový kation, odpovídá podle vynálezu tiotropiu ve formě soli (sůl tiotropia), která jako opačný ion obsahuje anion. Jako soli tiotropia použitelné v rámci předkládaného vynálezu se rozumí sloučeniny, které vedle tiotropia jako opačný ion (anion) obsahují chlorid, bromid, jodid, methansulfonát, p-toluensulfonát nebo methyIsulfonát.
-4CZ 301465 B6
V rámci předkládaného vynálezu je ze všech solí tiotropia výhodný tiotropiumbromid. Tiotropiumbromidem se v rámci předkládaného vynálezu rozumí všechny možné amorfní a krystalické modifikace tiotropiumbromidu. Tyto modifikace mohou například v krystalické struktuře obsahovat molekulu rozpouštědla. Ze všech krystalických modifikací tiotropiumbromidu jsou podle vynálezu ty modifikace, které výhodně obsahují vodu (hydráty). Zvláště výhodně je v rámci předkládaného vynálezu použitelný monohydrát tiotropiumbromidu.
Pro výrobu formulací podle vynálezu je nejdříve nutné připravit tiotropium ve formě použitelné pro farmaceutické použití. Výhodné je přitom tiotropiumbromid, který lze vyrobit podle zveřejni něné EP 418 716 Al, podrobit dalšímu krystal izačn ímu kroku. Podle volby reakčních podmínek a rozpouštědla se přitom získají rozdílné krystalové modifikace. Tyto modifikace je možné rozlišit například pomocí DSC (Diťferential Scanning Calorimetry). Následující tabulka obsahuje teploty tání různých krystalových modifikací tiotropiumbromidu v závislosti na rozpouštědle stanovené pomocí DSC,
| Rozpouštědlo | DSC |
| Methanol | 228 °C |
| Ethanol | 227 °C |
| Ethanol/voda | 229 °C |
| Voda | 230 °C |
| Isopropanol | 229 °C |
| Aceton | 225 °C |
| Ethylacetát | 228 °C |
| Tetrahydrofuran | 228 °C |
Pro účely výroby formulace podle vynálezu se monohydrát tiotropiumbromidu ukázal jako zvláště vhodný. DSC-diagram monohydrátu tiotropiumbromidu má dva charakteristické signály. Prv20 ní, relativně široký, endotermní signál je mezi 50 až 120 °C odvozen z odvodnění monohydrátu tiotropiumbromidu na bezvodou formu. Druhé, relativně ostré maximum při teplotě 230 ± 5 °C odpovídá tání látky. Tyto údaje byly získány pomocí přístroje Mettler DSC 821 a vyhodnoceny přístrojem Mettler Software-paket STAR. Tyto údaje, jako také ostatní hodnoty uvedené ve výše uvedené tabulce, byly vyneseny při rychlosti zahřívání 10 K/min.
Následující příklady slouží k dalšímu objasnění předkládaného vynálezu, aniž by ovšem omezovaly rozsah vynálezu na následující formy provedení.
Příklady provedení vynálezu Výchozí materiály
V následujících příkladech se jako hrubší pomocná látka použije monohydrát laktózy (200M).
Ten lze například získat od firmy DMV International, 5460 Veghel/NL pod označením výrobku Pharmatose 200M.
-5CZ 301465 B6
V následujících příkladech se jako jemnější pomocná látka použije monohydrát laktózy (5 μ). Ten lze získat obvyklým způsobem (mikron izací) z monohydrátu laktózy (200M). Monohydrát laktózy 200M lze například získat od firmy DMV International, 5460/NL pod označením produktu Pharmatose 200M.
Příprava monohydrátu tiotropiumbromidu
Ve vhodné reakční nádobě se do 25,7 kg vody vloží 15,0 kg tiotropiumbromidu. Směs se zahřeje na 80 až 90 °C a při stejné teplotě míchá tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok. Aktivní uhlí io (0,8 kg) s vodní vlhkostí vytvoří ve 4,4 kg vody kaši, tato směs se zavede do roztoku obsahující tiotropiumbromid a následně opláchne 4,3 kg vody. Takto získaná směs se při teplotě 80 až 90 °C alespoň 15 minut míchá a následně filtruje pres zahřátý filtr v přístroji předehřátém na teplotu pláště 70 °C. Filtr se potom opláchne 8,6 kg vody. Obsah přístroje se ochlazuje 3 až 6 °C za minut na teplotu 20 až 25 °C. Chlazením studenou vodou se přístroj dále ochladí na 10 až i? 15 °C a alespoň jednohodinovým dalším mícháním úplně proběhne krystalizace. Krystalizát se izoluje a suší na nuči, izolovaná krystalická kaše se promyje studenou vodou (10 až 15 °C) a studeným acetonem (10 až 15 °C). Získané krystaly se suší 2 hodiny při teplotě 25 °C v proudu dusíku.
Výtěžek: 13,4 kg monohydrátu tiotropiumbromidu (86 % teoretického výtěžku)
Takto získaný monohydrát tiotropiumbromidu se známým způsobem mikronizuje, aby se připravila účinná látka ve formě částic se střední velikostí, která odpovídá specifikací podle vynálezu.
Následně se uvádí, jak může probíhat stanovení střední velikostí částic různých složek formulace podle vynálezu.
A) Stanovení velikosti částic jemné laktózy: so Měřicí přístroj a nastavení:
Obsluha přístroje probíhá ve shodě s návodem obsluhy výrobce.
| Měřicí přístroj: | HELOS laserový difrakční spektrometr, (SympaTec) |
| Dispergační jednotka: | RODOS dispergační sušárna se sací nálevkou, (SympaTec) |
| Množství vzorku: | od 100 mg |
| Přívod produktu: | kloubový třasadlový žlab Vibri, Fa.Sympatec |
| Frekvence vibračního žlabu: | 40 až í 00 % vzestupně |
| Doba přívodu vzorku: | 1 až 15 sekund (v případě 100 mg) |
| Ohnisková vzdálenost: | 100 mm (oblast měření: 0,9 až 175 μπι) |
| Doba měření: | cca. 15 s (v případě 100 mg) |
| Doba cyklu: | 20 ms |
| Začátek/konec při: | 1 % na kanál 28 |
| Dispergační plyn: | tlakový vzduch |
| Tlak: | 3 bar (l bar = 0,1 MPa) |
| Podtlak: | maximální |
| Způsob vyhodnocení: | HRLD |
-6CZ 301465 B6
Příprava vzorků/přívod produktu:
Minimálně 100 mg zkušební látky se naváží na štítek. Dalším Štítkem se zničí všechny větší 5 aglomeráty. Jemný prášek se potom nasype na přední polovinu kloubového třasadlového žlabu (od cca. 1 cm od předního okraje). Na začátku měření se frekvence kloubového třasadlového žlabu mění od cca. 40 % až do 100 % (na konci měření). Doba, po kterou se přivádí celý vzorek, činí 10 až 15 sekund.
to B) Stanovení velikosti částic mikron izovaného monohydrátu tiotropiumbromidu:
Měřicí přístroj a nastavení:
Obsluha přístroje probíhá ve shodě s návodem obsluhy výrobce
Měřicí přístroj:
Dispergační jednotka: Množství vzorku:
Přívod produktu:
Frekvence vibračního žlabu; Doba přívodu vzorku: Ohnisková vzdálenost:
Doba měření:
Doba cyklu:
Začátek/konec při:
Tlak:
Podtlak:
Způsob vyhodnocení:
laserový difrakční spektrometr (HELOS), Sympatec dispergační sušárna RODOS se sací nálevkou, Sympatec 50 mg až 400 mg kloubový třasadlový žlab Vibri, Fa. Sympatec 40 až 100 % vzestupně 15 až 25 sekund (v případě 200 mg)
100 mm (oblast měření: 0,9 až 175 μπι) cca. 15 s (v případě 200 mg) ms % na kanál 28 bar (1 bar = 0,1 MPa) maximální
HRLD
Příprava vzorků/přívod produktu:
Cca. 200 mg zkušební látky se navážilo na štítku. Dalším štítkem se zničily všechny větší aglomeráty. Jemný prášek se potom nasypal na přední polovinu kloubového žlabu (cca. 1 cm od předního okraje).
Na začátku měření se mění frekvence kloubového třasadlového žlabu od cca. 40 % až po 100 % (na konci měření). Přívod vzorku má být pokud možno kontinuální. Množství produktu však také nesmí být příliš velké, aby se dosáhlo dostatečné dispergace. Doba, po kterou se přivádí celý vzorek, činí pro 200 mg například cc. 15 až 25 sekund.
C) Stanovení velikosti částic laktózy 200M:
Měřicí přístroj a nastavení
Obsluha přístroje probíhala ve shodě s návodem k obsluze výrobce.
Měřicí přístroj:
Dispergační jednotka: Množství vzorku:
Přívod produktu:
Frekvence vibračního žlabu:
laserový difrakční spektrometr (HELOS), Sympatec dispergační sušárna RODOS se sací nálevkou, Sympatec 500 mg kloubový třasadlový žlab VIBRI, Sympatec 18 až 1 % vzestupně
-7CZ 301465 B6
Ohnisková vzdálenost (I): Ohnisková vzdálenost (2): Doba měření/doba čekání: Doba cyklu:
Začátek/konec při:
Tlak:
Podtlak:
Způsob vyhodnocení:
200 mm (oblast měření: 1,8 až 350 pm) 500 mm (oblast měření: 4,5 až 875 pm) lOs ms % na kanál 19 bar (I bar = 0,! MPa) maximální
HRLD ío Příprava vzorků/prívod produktu:
Cca. 500 mg zkušební látky se naváží na štítek. Dalším štítkem se zničí všechny větší aglomeráty. Prášek se převede nálevkou vibračního žlabu. Nastaví se odstup 1,2 až 1,4 mm mezi vibračním žlabem a nálevkou. Na začátku měření se stoupá nastavení amplitudy kloubového třasadloí5 vého žlabu z 0 až 40 % až se nastaví kontinuální tok produktu. Potom se redukuje na amplitudu cca. 18 %. Na konci měření stoupne amplituda na 100 %.
Aparáty
Pro výrobu inhalačního prášku se mohou například použít následující stroje a přístroje:
Míchaná nádoba popř. směšovaČ prášku:
Rhónův kolový směšovaČ 2001; typ: DFW80N^t; výrobce firma Engelsmann, D-67059 25 Ludwigshafen.
Sítový granulátor:
QuadroComil: typ: 197—S; výrobce: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Příklad 1:
1.1: Smíchání pomocných látek:
Jako hrubší složka pomocné látky se použije 31,82 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M). Jako jemnější složka pomocné látky se použije 1,68 kg monohydrátu laktózy (5pm). Z takto získané 33,5 kg směsi pomocných látek činí podíl jemnější složky pomocné látky 5 %.
Vhodným sítovým granulátorem se sítem o velikosti ok 0,6 mm se do vhodného směšovače předloží cca. 0,8 až 1,2 kg monohydrátu laktózy pro inhalační účely (200M). Následně se střídavě ve vrstvách proseje monohydrát laktózy (5 pm) po částech cca. 0,05 až 0,06 kg a monohydrát laktózy pro inhalační účely (200M) po částech 0,8 až 1,2 kg. Monohydrát laktózy pro inhalační účely (200M) a monohydrát laktózy (5pm) se přidávají v 31 popř. 30 vrstvách (tolerance:
i 6 vrstev).
Proseté složky se následně smíchají (míchání: 900 otáček).
1.2: Konečná směs:
Pro výrobu konečné směsi se použije 32,87 kg směsi pomocných látek (1.1) a 0,13 kg mikronizovaného monohydrátu tiotropiumbromidu. V takto získaném množství 33,0 kg inhalačního prášku činí podíl účinné látky 0,4 %.
-8CZ 5U14t)5 Bb
Vhodným sítovým granulátorem se sítem o velikosti ok 0,5 mm se do vhodného směšovače předloží cca. 1,1 až 1,7 kg směsi pomocných látek (1.1). Následně se střídavě ve vrstvách prošije monohydrát tiotropiumbromidu po částech cca. 0,003 kg a směsi pomocných látek (1.1) po čás5 těch 0,6 až 0,8 kg. Přídavek směsi pomocných látek a účinné látky probíhá ve 46 popř.
vrstvách (tolerance: ± 9 vrstev).
Proseté složky se následně smíchají (míchání: 900 otáček). Konečná směs se ještě dvakrát vede přes sítový granulátor a následně se míchá (míchání: 900 otáček).
Ιϋ
Příklad 2:
Směsí získanou podle příkladu 1 se získají inhalační kapsle (inhalety) následujícího složení:
Tiotropiumbromid-monohydrát: Laktóza-monohydrát (200 M): Laktóza-monohydrát (5 pm):
0,0225 mg 5,2025 mg 0,2750 mg
49,0 mg
| 20 | Celkem: | 54,5 | mg |
| Příklad 3: | |||
| 25 | Inhalační kapsle o složení: | ||
| Tiotropiumbromid-monohydrát: | 0,0225 | mg | |
| Laktóza-monohydrát (200 M): | 4,9275 | mg | |
| Laktóza-monohydrát (5 pm): | 0,5500 | mg | |
| 30 | Kapsle z tvrdé želatinv: | 49,0 | mg |
| Celkem: | 54,5 | mg | |
| Inhalační prášek požadovaný pro výrobu kapslí byl získán an | |||
| 35 | Příklad 4: | ||
| Inhalační kapsle o složení: | |||
| 40 | Tiotropiumbromid-monohydrát: | 0,0225 | mg |
| Laktóza-monohydrát (200 M): | 5,2025 | mg | |
| Laktóza-monohydrát (5 pm): | 0,2750 | mg | |
| Polyethylenová kapsle: | 100,0 | mg | |
| Celkem: | 105,50 | mg |
Inhalační prášek požadovaný pro výrobu kapslí byl získán analogicky k příkladu 1.
Ve smyslu předkládaného vynálezu se střední velikostí částic rozumí hodnota v pm, kde 50 % částic z objemu rozdělení má menší nebo stejnou velikost částic ve srovnání s uvedenou hodno50 tou. Pro stanovení celkového rozdělení velikosti částic se jako metoda měření používá laserová difrakce/sušení dispergací.
Claims (14)
- 5 1. Inhalační prášek obsahující 0,04 až 0,8 % hmotnostních tiotropia ve směsi s fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačující se tím, že se pomocná látka skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 15 až 80 pm a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 1 až 9 pm, přičemž podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 3 až 15 % hmotnostních.io
- 2. Inhalační prášek podle nároku 1, vyznačující se tím, že tiotropíum je přítomno ve formě svého chloridu, bromidu, jodidu, methansuIfonátu, p-toluensulfonátu nebo methylsulfátu.
- 3. Inhalační prášek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,048 až 0,96 % hmotnostního tiotropiumbromidu.15
- 4. Inhalační prášek podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 až 1 % hmotnostní monohydrátu tiotropiumbromidu.
- 5. Inhalační prášek podle některého z nároků 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se pomocná látka skládá ze směsi hrubší pomocné látky se střední velikostí částic 17 až 50 pm a jemnější pomocné látky se střední velikostí částic 2 až 8 pm.20
- 6. Inhalační prášek podle některého z nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že podíl jemnější pomocné látky na celkovém množství pomocné látky činí 3 až 10 % hmotnostních.
- 7. Inhalační prášek podle některého z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že použitá sůl tiotropia má střední velikost částic 0,5 až 10 pm.25
- 8. Inhalační prášek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jako pomocné látky jsou použity monosacharidy, disacharidy, oligo- a polysacharidy, polyalkoholy, soli nebo směsi těchto pomocných látek navzájem.
- 9. Inhalační prášek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako pomocné látky jsou použity glukóza, arabinóza, laktóza, sacharóza, maltóza, dextran, sorbit, manit, xylit, chlorid30 sodný, uhličitan vápenatý nebo směsi těchto pomocných látek navzájem.in .. . ji - . ' -1 λ » *u. IHIIUIUVJII priaavu pvmv 1101VIÝU 7, V J £Uat UJ It I S C použity glukóza nebo laktóza nebo směsi těchto pomocných látek navzájem.i. í ni, žejaku puniueiié iáiky jsou
- 11. Způsob výroby inhalačních prášků podle některého z nároků lažlO, vyznačující se tím, že se v prvním kroku smíchají hrubší podíly pomocné látky s jemnějšími podíly pomocné35 látky a v následném kroku se takto získaná směs pomocných látek smíchá se solí tiotropia.
- 12. Použití inhalačního prášku podle některého z nároků 1 až 10 pro přípravu léčiva pro léčení astmatu nebo COPD.
- 13. Použití inhalačního prášku podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu kapsle - inhalety.
- 14. Kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 10 mg inhalačního prášku podle 40 některého z nároků 1 až 10.
- 15. Kapsle podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje 1,2 až 80 pg tiotropia.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050635 | 2000-10-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021785A3 CZ20021785A3 (cs) | 2002-09-11 |
| CZ301465B6 true CZ301465B6 (cs) | 2010-03-10 |
Family
ID=7659578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021785A CZ301465B6 (cs) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Inhalacní prášek obsahující tiotropium |
Country Status (49)
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1292281B1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
| ES2689704T3 (es) | 2000-11-30 | 2018-11-15 | Vectura Limited | Partículas para usar en una composición farmacéutica |
| EP1920763B2 (en) | 2000-11-30 | 2022-06-15 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| DE10128779A1 (de) * | 2001-06-13 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln |
| US20030008001A1 (en) * | 2001-06-13 | 2003-01-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for cleaning hard gelatine capsules |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| NZ536277A (en) * | 2002-04-04 | 2006-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Powder formulations containing tiotropium suitable for inhalation |
| US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| EP1511500A4 (en) * | 2002-06-12 | 2009-04-29 | Epigenesis Pharmaceuticals Llc | COMBINATION OF ANTI-MUSCARINIC AGENTS AND NONGLUCOCORTICOID STEROIDS |
| GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| EP1599209B1 (en) * | 2002-08-21 | 2011-08-17 | Norton Healthcare Limited | Inhalation composition |
| GB0219513D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions including coarse carrier |
| JP2006516531A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-07-06 | ノートン ヘルスケアー リミテッド | 吸入組成物 |
| DE10255387A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| US20050058606A1 (en) * | 2002-12-16 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing HFC solution formulations |
| US20040152720A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
| EP1635762B1 (en) * | 2003-06-13 | 2021-03-03 | Civitas Therapeutics, Inc. | Low dose pharmaceutical powders for inhalation |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| US20050038004A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2083007B1 (de) * | 2003-11-03 | 2013-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen |
| SI1682541T1 (sl) | 2003-11-03 | 2010-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Postopek za pripravo tiotropijevih soli |
| EP1691782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2006-08-23 | Microdrug AG | Medical product containing tiotropium |
| SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
| BRPI0417097A (pt) * | 2003-12-03 | 2007-03-13 | Microdrug Ag | inalador de pó seco de dose previamente medida para medicamentos sensìveis à umidade |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| SE0303269L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| RU2007133547A (ru) | 2005-02-10 | 2009-03-20 | Глаксо Груп Лимитед (GB) | Способы получения лактозы с использованием методов предварительной сортировки и приготовляемые из нее фармацевтические композиции |
| SI1881980T1 (sl) * | 2005-05-02 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nove kristalinične oblike tiotropijevega bromida |
| NZ564697A (en) * | 2005-06-15 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| TW200734333A (en) * | 2005-12-19 | 2007-09-16 | Sicor Inc | Pure and stable tiotropium bromide |
| KR101395881B1 (ko) * | 2005-12-19 | 2014-05-21 | 시코르, 인크. | 브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법 |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| EP2264042B1 (en) | 2007-07-27 | 2012-07-18 | Cargill, Incorporated | Micronization of polyols |
| US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
| EP2662116B1 (en) | 2008-05-09 | 2022-09-21 | Nuvaira, Inc. | Systems and assemblies for treating a bronchial tree |
| EP2172190A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| KR20110136813A (ko) | 2009-03-17 | 2011-12-21 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 아미드 유도체 |
| CN112089394A (zh) | 2009-10-27 | 2020-12-18 | 努瓦拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
| WO2011060200A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis |
| US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
| US8834931B2 (en) | 2009-12-25 | 2014-09-16 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation |
| EP2575786B1 (en) | 2010-06-03 | 2017-11-15 | Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. | Process for dry powder formulations |
| TR201007251A2 (tr) * | 2010-09-01 | 2012-03-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu. |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US20150165038A1 (en) * | 2012-02-10 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol |
| WO2013127738A1 (de) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| RU2522213C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2014-07-10 | Шолекс Девелопмент Гмбх, | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| GEP201706672B (en) | 2012-07-05 | 2017-05-25 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists |
| US20150165037A1 (en) * | 2012-07-05 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| WO2014007781A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| WO2014007771A2 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| WO2014007769A1 (en) * | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous |
| EP2705838A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
| WO2015065222A1 (ru) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения |
| EP2913332A1 (en) | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| GEP20207142B (en) | 2015-10-23 | 2020-08-10 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| KR101728116B1 (ko) * | 2015-11-03 | 2017-04-18 | 한미약품 주식회사 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물 |
| CA3008208A1 (en) | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Philip Morris Products S.A. | Flavoured nicotine powder |
| CN110505876A (zh) | 2017-03-23 | 2019-11-26 | 新加坡保健服务集团 | 包含噻托铵作为活性成分的用于预防近视、治疗近视、及/或预防近视进展的药剂 |
| EP4108230A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-28 | Laboratoires SMB | New dry powder composition of tiotropium for inhalation |
| GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993011746A1 (de) * | 1991-12-10 | 1993-06-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2000047200A1 (en) * | 1999-02-08 | 2000-08-17 | Novartis Ag | Combinations of formoterol and a tiotropium salt |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242211A (en) | 1967-08-08 | 1971-08-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US3860618A (en) | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
| US3957965A (en) | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
| DE2540633A1 (de) | 1975-09-12 | 1977-04-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
| DE3215493A1 (de) | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JPS60172442A (ja) | 1984-02-20 | 1985-09-05 | Fanuc Ltd | ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置 |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| DE4108393A1 (de) | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5498422A (en) | 1991-04-08 | 1996-03-12 | Nippon Shinyaku Company Limited | Sustained release capsule |
| US5770738A (en) | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
| US5819730A (en) | 1993-06-09 | 1998-10-13 | Glaxo Wellcome Australia Ltd. | Device for administering pharmaceutical substances |
| DK1033128T4 (da) | 1993-09-28 | 2012-03-19 | Scherer Gmbh R P | Blød gelatinekapselfremstilling |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9404945D0 (en) * | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
| DE19515625C2 (de) | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
| FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| US6235725B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| CA2347856C (en) | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| US20040002548A1 (en) | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| JP3931486B2 (ja) | 1999-06-24 | 2007-06-13 | 住友化学株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
| EP1292281B1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue tiotropium-haltige inhalationspulver |
| US6908928B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| UA75375C2 (en) | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
| DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
| US6506900B1 (en) | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
| US6482429B1 (en) | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
| DE10141376A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| NZ536277A (en) | 2002-04-04 | 2006-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Powder formulations containing tiotropium suitable for inhalation |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7763280B2 (en) | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
-
2001
- 2001-09-28 EP EP01969789A patent/EP1292281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 UA UA2002064932A patent/UA72014C2/uk unknown
- 2001-09-28 DK DK01969789T patent/DK1292281T3/da active
- 2001-09-28 CN CNB01803098XA patent/CN1210017C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 JP JP2002533832A patent/JP3870159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 OA OA1200300108A patent/OA12522A/fr unknown
- 2001-09-28 EE EEP200200428A patent/EE04414B1/xx unknown
- 2001-09-28 KR KR10-2002-7007877A patent/KR100488644B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-09-28 CA CA002395653A patent/CA2395653C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 DE DE50103551.6T patent/DE50103551C5/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 NZ NZ519406A patent/NZ519406A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 GE GE5215A patent/GEP20063865B/en unknown
- 2001-09-28 AU AU89935/01A patent/AU757008B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 HU HU0203885A patent/HU226982B1/hu unknown
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002774A patent/AP1712A/en active Active
- 2001-09-28 ME MEP-2008-401A patent/ME00245B/me unknown
- 2001-09-28 PL PL356840A patent/PL200063B1/pl unknown
- 2001-09-28 TR TR2004/02367T patent/TR200402367T4/xx unknown
- 2001-09-28 EP EP04006349A patent/EP1430887A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 DZ DZ013477A patent/DZ3477A1/xx active
- 2001-09-28 SI SI200130160T patent/SI1292281T1/xx unknown
- 2001-09-28 EA EA200200551A patent/EA004034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 IL IL14998401A patent/IL149984A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 MX MXPA02005666A patent/MXPA02005666A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 RS YUP-363/02A patent/RS50197B/sr unknown
- 2001-09-28 ES ES01969789T patent/ES2227268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 BR BR0107304-4A patent/BR0107304A/pt active Pending
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011227 patent/WO2002030389A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 CZ CZ20021785A patent/CZ301465B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 PT PT01969789T patent/PT1292281E/pt unknown
- 2001-09-28 ME MEP-401/08A patent/MEP40108A/xx unknown
- 2001-09-28 AT AT01969789T patent/ATE275391T1/de active
- 2001-09-28 SK SK706-2002A patent/SK285389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 TW TW090124971A patent/TWI285553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 EG EG20011059A patent/EG24139A/xx active
- 2001-10-10 UY UY26959A patent/UY26959A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-10-10 PE PE2001001001A patent/PE20020577A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 MY MYPI20014706A patent/MY123544A/en unknown
- 2001-10-11 US US09/975,418 patent/US7070800B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AR ARP010104783A patent/AR031819A1/es not_active Ceased/Invalidation/Refusal/Rejection/Nullification
- 2001-10-15 SA SA01220460A patent/SA01220460B1/ar unknown
-
2002
- 2002-05-20 HR HR20020437A patent/HRP20020437B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-21 BG BG106730A patent/BG65753B1/bg active Active
- 2002-05-21 ZA ZA200204378A patent/ZA200204378B/xx unknown
- 2002-05-22 NO NO20022414A patent/NO331956B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 EC EC2002004268A patent/ECSP024268A/es unknown
- 2002-06-03 IL IL149984A patent/IL149984A/en unknown
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6937A patent/CR6937A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-08 EC EC2003004546A patent/ECSP034546A/es unknown
- 2003-04-08 MA MA27103A patent/MA25843A1/fr unknown
- 2003-04-08 IS IS6771A patent/IS2360B/is unknown
- 2003-04-11 CU CU20030082A patent/CU23284B7/es unknown
- 2003-06-11 HK HK03104094A patent/HK1051812A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 US US10/729,543 patent/US20040228806A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-10-20 US US11/254,573 patent/US20060039868A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-29 US US12/181,651 patent/US20080292563A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993011746A1 (de) * | 1991-12-10 | 1993-06-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2000047200A1 (en) * | 1999-02-08 | 2000-08-17 | Novartis Ag | Combinations of formoterol and a tiotropium salt |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301465B6 (cs) | Inhalacní prášek obsahující tiotropium | |
| USRE38912E1 (en) | Process for preparing powder formulations | |
| AU2008203057C8 (en) | Inhalation capsules | |
| US6905239B2 (en) | Sprinkling method for preparing powder formulations | |
| CA2479919C (en) | Powder formulations suitable for inhalation | |
| CA2531832C (en) | Powdery formulations for inhalation, containing a novel anticholinergic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210928 |