TWI285553B - New inhalable powder containing tiotropium - Google Patents

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TWI285553B
TWI285553B TW090124971A TW90124971A TWI285553B TW I285553 B TWI285553 B TW I285553B TW 090124971 A TW090124971 A TW 090124971A TW 90124971 A TW90124971 A TW 90124971A TW I285553 B TWI285553 B TW I285553B
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excipient
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Karoline Bechtold-Peters
Michael Walz
Georg Boeck
Rolf Doerr
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

1285553 A7 ______ B7 五、發明説明（1 ) 本务明係關於含售托錄（TIOTROPIUM)之用於吸入的粉末 製劑，其製法及其於製備用以治療呼吸疾病之藥用組合物 ’特別是用以治療COPD(慢性阻塞性肺病）和氣喘之藥用組 合物，方面之使用。 發明背景 由歐洲專利申請案EP 4 1 8 716 A1已經知道噻托銨溴，其 具下列化學結構：
塞托銨''读·疋非常有效的抗膽素激性且具長效活性，其可 用以治療呼吸疾病，特別是C〇PD(慢性阻塞性肺病）和氣喘 。所謂的噻托銨是指游離銨陽離子。 用以治療前述疾為’可以藉吸入而施用活性物質。除了 以定量的氣溶膠和可吸入溶液施用支氣管活性化合物，使 用含活性物質的可吸入粉末也特別重要。 使用效'率特別高的活性物質，單次僅施用少量活性物質 就月b達到所€人的治療效果。這樣的情況中，活性物質必須 以適當賦形劑稀釋以製得可吸入粉末。因為大量賦形劑， 可吸入粉末的性質會因賦形劑之選擇而受影響。選用的職 -4- 1285553 五、發明説明（2 形劑之顆粒尺寸特別重要。诵堂 #，曰… “，劑越細，流動性越 =疋，包裝和分裝成單次劑量(如：製備用於粉末吸入 的膠囊（吸人劑））或者患者在使用多劑量吸人器之前稱量單 -人劑置時，良好流動性是高度準確計量的先決條件。此外 堂=吸入器時’就掏空性質而言’賦形劑的顆粒尺寸非 常重要。也已經發現到··賦形劑顆粒尺寸對於用於吸入之 可吸入粉末中的活性物質比例有顯著的影響。所謂活性物 質的可吸入比例是指隨呼吸吸入之運送深入肺支管的可吸 入粉末顆粒。此處所須的顆粒尺寸介於^職米之間，以 低於6微米為佳。 本發明的目的是要製備含嘆托銨的可吸入粉末，其可被 :確《量(製造商包封入各膠囊的活性物質和粉末混合物 量及藉吸入程序自各膠囊釋出和運送至肺的活性物質量）， 各批次之間變化極微，使得活性物質可以大吸入比例施用 。本發明的另-目的|要製備含°塞托錄的可吸入粉末，其 確保膠囊的良好掏空特性’無論使用吸入器施用於患者(如 :W0 94/28958中所述者）或使用喪入器或撞擊器於活體外 施用皆是如此。 噻托銨，特別是噻托銨溴，即使於相當低劑量亦具有 療效的事實使得可吸入粉末能以高度精確計量使用。因 為可吸入-粉末僅須低濃度活性物質就能達療效，所以， 基本上，粉末混合物的均勻度高且各批膠囊的分散性變 化極微。粉末混合物的均勻度和分散性質的變化細微能 夠確保可吸入的活性物質比例之定量釋出有再現性且可 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1285553
能的變化最小β 據此’本發明的另-目的是要製備含噻托銨的可吸入粉 。〃特徵在於·均勻度和分散均勻度高。本發明亦提出 〇 私末其使得施用之可吸入的活性物質比例可能變 化最小。 已經訝異地發現到：藉由使用根據本發明之用於吸入的 粉狀製劑（可吸入粉末）可達前述目的。 據此本务明係關於含〇 · 〇 4至〇 · 8 %。塞托錄與生理可接受 的賦形齊|丨混合之可吸入粉末，其特徵在於：賦形齊由平均 顆粒尺寸1 5至80微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒尺寸丨至9 微米的較細粒賦形劑之混合物構成，較細粒賦形劑的比例 佔賦形劑總量的1至’20。/(^根據本發明，可吸入粉末中的噻 托銨含量是0.08至0.64%，以〇·ΐ6至0.4%為佳。 所謂的〜確托銨是指游離的銨陽離子。平衡離子（陰離子） 可以是氣、溴、碘、甲磺酸根、對-甲苯磺酸根或甲基硫酸 根。這些陰離子中，較佳者是溴。據此，本發明以係關於 含有0.048至0.96%噻托銨溴的可吸入粉末為佳。根據本發 明之特別佳者是含有0.096至0.77%噻托銨溴的可吸入粉末 ’袁佳者是含有0 · 19至0 · 4 8 %σ塞托敍溴的可吸入粉末。 在較佳情況中含菸根據本發明之可吸入粉末中的此嗔托 叙可以包括結晶期間内的溶劑分子。較佳情況中，以σ塞托 銨溴的水合物（最好是噻托銨溴一水合物）製備根據本發明之 含σ塞托銨的可吸入粉末。據此，本發明係關於用於吸入的 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
k 1285553 五、發明説明（4 粉末’其含有0.05至1%嘴托敍溴一水合物。根據本發明之 特別感興趣者是含有〇丨至〇 8%(〇 2至〇 5%最佳）嘆托銨漠-水合物的可吸入粉末。 一根據本毛a月之可吸入粉末的較佳特徵在於：此賦形劑由 平均顆粒尺寸17至50微米（2Q至3G微米最佳）的較粗粒賦形劑 和平均顆粒尺寸2至8微米（3至7微米最佳）的較細粒賦形劑之 混合物構成。此處所謂的平均顆粒尺寸是指使用乾分散法 以雷射繞射儀測得之體積分佈的50%值。可吸人粉末中的較 細粒賦形劑的比例佔賦形劑總量的3至15%，5至ι〇%最佳。 此處所謂的百分比皆為重量％。 本舍明犯圍内之混合物是指藉由將明確^義的組份混合 在起而待到的此合物。據此，提及較粗粒或較細粒賦形 d之賦形u物時，僅代表使較粗粒賦形劑組份和較細 粒賦形劑組份混合而得的混合物。 較粗粒和·較細粒策形劑可由化學上相同或化學上不同的 物質構成，而以較粗粒賦形劑和較細粒賦形劑為相同化學 化合物構成的可吸入粉末為佳。 可用以製備根據本發明之可吸入粉末之生理上可接受的 賦形劑包括’如：單糖(如：葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如 •礼糖、薦糖、麥芽糖）、寡和多糖（如：糊精）、多元醇（如 糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽（如：氣化納、碳酸 或這些賦形劑彼此之混合物。以使用單糖或二糖為佳，使 2乳糖或葡萄糖較佳’特別是它們的水合物性式。就本發 之目的，礼糖是特別佳的賦形劑，乳糖_水合物是最佳 本紙私从通用中國國家標準(CNS) A4規格(21GxiJ5y 1285553
根據本發明之可吸入粉末可以使用自儲槽以測定槽取用 單次量的吸人器（如：根據US 457G63G A)或其他設備（如： 根據DE 32 25 685 A)施用。但較佳情況中，根據本發明之 可吸入粉末被封入膠囊中（製成所謂的吸入劑），其可用於如 • W0 94/28958所述的吸入器。 根據刖述較佳應用，根據本發明之可吸入粉末被封入膠 囊（吸入劑）中，建議在每個膠囊中充填3至1〇毫克（以4至6毫 克為佳）可吸入粉末。這些將含有12至8〇微克噻托銨。每個 膠囊充填4至6毫克可吸入粉末為佳，每個膠囊的噻托銨含 量介於1.6和48微克之間，以介於3,2和38·4微克之間為佳， 介於6.4和24微克之間最佳。例如，含18微克噻托銨相當於 含約21 ·7微克噻托銨溴。 因此’根據本發明含3至1 〇毫克吸入粉末的膠囊的噻托銨 >臭量以維持·介於1.4和96.3微克之間為佳。每個膠囊充填4至 6毫克可吸入粉末時（此為較佳情況），各膠囊的σ塞托錢溴含 量是1·9至57.8微克，以3.9至46.2微克為佳，7.7至28·9微克 最佳。例如，含有21.7微克噻托銨溴相當於含有約22.5微克 噻托銨溴-水合物。 因此’含3至10毫克用於吸入之粉末的膠囊中的噻托銨 漠-水合物含量以1.5至100微克為佳。每個膠囊充填4至6毫 克可吸入粉末（此為較佳情況）時，各膠囊的噻托銨溴-水合 物含量介於2和60微克之間，以介於4和48微克之間為佳， 介於8和30微克之間最佳。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1285553 A7 B7 五、發明説明（6 就本發明之目的，根據本發明之可吸入粉末之特徵在於 :單次劑量稱量準確度的-致性高。纟<8%範圍π ,以<6% 為佳，< 4 %最佳。 根據本發明之可吸入粉末可藉下面所描述的方法得到。 稱得起始物之後’首先，由定義比例的較粗粒賦形劑和較 細粒賦形劑製得賦形劑混合物。之後，由賦形劑混合物和 活性物質製得根據本發明之可吸入粉末。可吸入粉末是在 適當吸入器中使用吸入劑施用時’製得可吸入粉末之後製 造充填了粉末的膠曩。 、 下面所述的製法中，前述組份用量係前述根據本發明之 可吸入粉末組合物中所述重量。根據本發明之用於吸入的 粉末製自··使較粗粒賦形劑與較細粒賦形劑混合，之後使 所得賦形劑混合物與活性物質混合。欲製備賦形劑混合物 ，較粗粒和較細粒賦形劑置於適當混合容器中。兩種組份 以使用篩鐧-尺寸0.1至2毫米（以〇.3至1亳米為佳，〇 3至〇6毫 米最佳）的造粒筛加入為佳。較佳情況中，先放置較粗粒賦 形劑，之後將較細鲜賦形劑添加至混合容器中。此混合期 間内’兩種組份以分批加入為佳’先放置一些較粗粒賦形 劑’之後交替地添加較細粒和較粗粒賦形劑。特別佳的方 式是兩種組份以交替層形式篩成賦形劑混合物。這兩種組 份以分別-交替地篩成1 5至45層為佳，各2〇至4〇層最佳。兩 種賦形劑之混合可於仍添加兩種組份時進行。但較佳情況 中’兩種組份層層過篩時，僅混合一次。 製仔職形劑混合物之後’賦形劑混合物和活性物質置於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1285553 A7 B7 五、發明説明（7 ) 適當的混合谷益中。所用活性物質的平均顆粒尺寸是〇5至 10微米，以1至6微米為佳，2至5微米最佳。這兩種組份以 使用網目尺寸0.1至2毫米（以o.ui毫米為佳，〇 3至〇 6毫米 最佳）的造粒筛添加為佳。較佳情況中，先放置賦形劑混合 物’之後將活性物質加至混合容器中。此混合期間内，兩 種組份以分批添加為佳。特別佳的方式是使兩種組份筛成 交替層而製得賦形劑混合物。這兩種組份以交替筛成25 至65層為佳，30至60層更佳。賦形劑混合物與活性物質 之混合可於仍添加兩種組份時進行。但較佳情況中，兩 種組份層層過筛時，僅混合一次。藉此而得的粉末混合 物可視情況地-度或重複使用造粒筛添加，之後施以另 一混合程序。 本發明的一個標的係關於含噻托銨的可吸入粉末，其可 藉前述方法得到。 ' 就本發用·之目的’所謂的活性物f是指魏錄。根據本 發明’所謂的噻托銨(游離銨陽離子)相當於鹽形式的噻托銨 (他錄鹽）’其含有陰離子作為平衡料。屬本發明範圍内 的嗟托錄鹽是除了售托按以夕卜，含氯、溪、碟、甲络酸、 對-甲笨磺酸或甲基硫酸作為平衡離子（陰離子）的化^ 就本，明之目的’所有售托錄鹽令較佳者是嘆托録:。本 發明範圍-内的噻托銨溴是指噻托銨溴之所有可能的非曰狀 和晶狀修飾物。這些可以包括…結晶結構中的溶：分 子。噻托銨溴的所有晶體修飾中，根據本發明，以包括水 (水合物）者為佳。就本發明之目的’特別佳的情況是=用嘆 •10-
1285553 五 、發明説明（8 托銨溴-水合物。 用於蘊：根據本發明之調合物，首先，噻托銨必須製成可 目的的形式。此處，噻托銨溴（其可如EP 418 716 侔方法製得）以用於另-結晶步驟為佳。視所用反應條 一 而疋地得到不同晶體修飾。這些修飾可藉獄（差 卡⑸分辨° τ列附表列出°塞托銨溴視溶劑而定之不
溶劑 — DSC 甲醇 228〇C 乙醇 227〇C 乙醇/氷 229〇C 水 230〇C 異丙醇 229〇C 丙酮 225〇C 乙酸乙酯 228〇C 四氫呋 228〇C j 川…衣也像；^赞明之 調合物。噻托銨溴-水合物的Dsc圖有兩個特徵訊號。第一 _目當寬的吸熱㈣介於5(M20t之間’源自於嗟托錄漠· 水合物之脫水反應，其形成無水形式。第二個相當窄的吸 熱訊號位於230± 5t，其為物質熔點。使用Meuler dsc 821得到這些數據並以Mettler STAR軟體評估。這些數據 和前面附表中所列的其他值皆以10K/分鐘加熱速率得到。 下列實例用以說明本發明，但不欲將本發明之範圍限制 I -11 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1285553 A7 B7 五、發明説明（9 ) 於實例。-起始物 下列實例中，乳糖-水合物（200M)作為較粗粒賦形劑。其 可得自，如：Messrs DMV International，5460 Veghel/NL， 產品名稱是Pharmatose 200M。 下列實例中，乳糖-水合物（5 /z )作為較細粒賦形劑。其可 藉傳統方法（微細化）得自乳糖-水合物200M。乳糖-水合物 200M 可得自，如：Messrs DM V International，5460 Veghel/NL，產品名稱是 Pharmatose 200M。 噻托銨溴-水合物之製備： 在適當反應槽中，15.0公斤噻托銨溴加至25.7公斤水中。 混合物加熱至80-90°C，於常溫攪拌直到形成透明溶液。活 性炭（0.8公斤）以水潤濕，懸浮於4.4公斤水中，此混合物加 至含噻托銨溴的溶液中並以4.3公斤水漂洗。藉此得到的混 合物於80-90°C攪拌至少1 5分鐘，之後濾經熱濾器，進入已 預熱至外部溫度70°C的設備中。此濾器以8.6公斤水輕洗。 設備的内容物每20分鐘於3-5 °C冷卻至20-25 °C。設備以冷水 進一步冷卻至10-1 5°C，藉攪拌至少一小時而完成結晶作用 。使用抽氣乾燥器分離晶體，分離的晶體漿狀物以9升冷水 (10-15°C )和冷丙酮（10-1 5°C )清洗。得到的晶體在氤流中於 25°C乾燥_2小時。’ 產量：13.4公斤噻托銨溴-水合物（86%理論值） 藉此而得之晶狀的噻托銨溴-水合物藉已知方法微小化 ，使得活性物質的平均顆粒尺寸符合根據本發明之說明 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1285553 A7 B7 五、發明説明（1Q ) 者。 測定根據本發明之調合物中之各種成份之平均顆粒尺寸 之方法如下。 A)測定細粒乳糖之顆粒尺寸： iiL定設備釦势宏： 根據製造商的使用手冊操作此設備。 測定設備： HELOS雷射繞射光譜儀 分散單元： 樣品量： 產物進料： 振動槽頻率： 樣品輸入期間 焦點長度： 測定時間： 循環時間： 開始/終了於： 分散用氣體： 壓力： 真空： (Sympatec) RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 散器（Sympatec) γ 100毫克以上
Vibri Vibrating channel, Messrs. Sympatec 40提高至100% 1至15秒鐘（100毫克時） 100毫米（測定範圍：0.9-175微米） 約15秒鐘（100毫克時） 20毫秒鐘 $ 1%於槽28 壓縮空氣 3巴 最大
§平估法： HRLD /產物輸出： 至少1 〇〇亳克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有 較大塊狀物加以粉碎。之後將粉末小心地灑在振動槽前半 -13 - ___ : ** 尺度適用t ϋ困冢標準(CNS) M規格(21〇X2974d 1285553
A7 B7 五、發明説明（11 ) 段（起點與前端邊緣相距約1公分）。開始測定之後，振動槽 頻率由約40%改變至1〇〇%(直到測定終了）。樣品完全輸入的 時間是10至15秒鐘。 B)測定微細化的售托錢溴-水合物之顆粒尺寸： 測定設備和設定： 根據製造商的使用手冊操作此設備。 測定設備： 雷射繞射光譜儀 (HELOS),Sympatec 分散單元： RODOS配備抽氣漏斗的乾式分 散器（Sympatec) 樣品量·· 50-400毫克 產物進料： Vibri Vibrating channel, Messrs. Sympatec 振動槽頻率： 40提高至100% 樣品輸入期間： 15至25秒鐘（200毫克時） 焦點長度： 100毫米（測定範圍：0.9-175微米） 測定時間： ▼ 約15秒鐘（200毫克時） 循環時間： 20毫秒鐘 開始/終了於： 1%於槽28 分散用氣體： 壓縮空氣 壓力： 3巴 真空： 最大 一 評估法： HRLD 樣品製備/產物給屮： 約200毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有較 大塊狀物加以粉碎。 之後將粉末小心地灑在振動槽前半段（ • 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1285553 A7 B7 五、發明説明（12 ) 起點與前端邊緣相f巨約1公分）。開始測定之後，振動槽頻 率由約40%改變至1 〇〇%(直到測定終了）。儘可能地使樣品持 續輸入。但是， 產物量不應大至無法達足夠分散度。就200 愛克樣品而言’ 整個樣品輸入的時間是約15至25秒鐘。 C)測定乳糖200M之顆粒尺寸 測定設備和設定： 根據製造商的使用手冊操作此設備。 測定設備： 雷射繞射光譜儀 — (HELOS)，Sympatec 分散單元： ROD OS配備抽氣漏斗的乾式分 散器（Sympatec) 樣品置· 500毫克 產物進料： VIBRI Vibrating channel, Messrs.Sympatec 振動槽頻率： 18提高至100% 焦點長度（1): 200毫米（測定範圍：1.8-350微米） 焦點長度（2): 500毫米（測定範圍：4.5-875微米） 測定時間： 10秒鐘 循環時間： 10毫秒鐘 開始/終了於： 1%於槽19 壓力： 3巴 真空： 最大 ~ 評估法： HRLD 樣品製備/產物輪出： 約500毫克試驗物質稱在卡片上。使用另一卡片將所有較 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
訂
k 1285553 A7 B7 五、發明説明（13 ) 大塊狀物加以粉碎。之後將粉末移至振動槽的漏斗。振動 槽和漏斗間距設為1.2至1.4毫米。開始測定之後，振動槽的 振幅顆粒由0提高至40%，直到得到連續產物流為止。之後 振幅降至約1 8%。測定終點的振幅提高至1 00%。 設備 舉例言之，下列機械和設備可用以製備根據本發明之可 吸入粉末。 混合容器或粉末混合器：Gyrowheel mixer 200 L;型號 • DFW80N-4 ； Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen 製造。 造粒篩：Quadro Comil ;型號：197-S ; Messrs Joisten & Kettenbaum, D-5 1429 Bergisch-Gladbach製造。 實例1 : 1.1 :賦j彡劑混合物： 31.82公斤用於吸入的乳糖-水合物（200M)作為較粗粒賦 形劑組份。1 ·68公斤乳糖-水合物（5 // m)作為較細粒賦形劑 組份。所得的33.5公斤賦形劑混合物中，較細粒賦形劑組 份比例是5%。 約0.8至1.2公斤用於吸入的乳糖-水合物（200M)經由適當 之網目尺寸0.5毫米的造粒篩加至適當混合容器中。之後， 篩入以0.05至0.07公斤為一批的乳糖-水合物（5 /z m)及以0.8 至1.2公斤為一批之用於吸入的乳糖-水合物（200M)交替層。 用於吸入的乳糖-水合物（200M)和乳糖-水合物（5 a m)分別添 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1285553 A7 B7 五、發明説明（14 ) 加3 1和30層（可忍受的誤差是± 6層）。 之後使篩入的成份混在一起（於900rpm混合）。 1 · 2 ·最終混合物 欲製備最終混合_，使用32.87公斤賦形劑混合物（M)和 〇·13公斤微細化的噻托銨溴-水合物。所得33.0公斤可吸入 粉末中的活性物質含量是0.4%。 約1.1至1.7公斤賦形劑混合物（1.1)經由適當之網目尺寸 0.5毫米的造粒篩加至適當混合容器中。之後，篩入以約 0.003公斤為一批的噻托銨溴-水合物層及以〇.6至〇.8公斤為 一批的賦形劑混合物（1 · 1)。此賦形劑混合物和活性物質分 別添加46和45層（可忍受的誤差是± 9層）。 之後使篩入的成份混在一起（於900rpm混合）。最終混合 物再通過造粒篩兩次，之後混合（於900rpm混合）。 實例2 使用根據實例1得到的混合物製得組成如下的吸入用膠囊 (吸入劑）： 噻托銨溴-水合物： 0.0225毫克 乳糖-水合物（200M): 5.2025毫克 乳糖-水合物（5 // m): 0.2750毫克 硬膠囊： ’ 49.0毫克 總計： 54.5毫克 實例3 : 吸入用膠囊組成如下： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1285553
0.0225毫克 4.9275毫克 0.5500毫克 49.0毫克 噻托銨溴-水合物： 乳糖-水合物（200M): 乳糖·水合物（5# m): 硬膠囊： 總計： 得 製備此膠囊所須的可吸入粉末 54.5毫克 以類似於實例1的方式獲 的方式獲 實例4 : 吸入用膠囊組成如下： 噻托銨溴·水合物： 乳糖-水合物（2〇〇m): 乳糖_水合物（5# m): 聚乙烯膠囊： 總計： 〜 製備此·膠囊所須的可残 得。 0.0225毫克 5.2025毫克 〇·2750毫克 J00.0毫克 105.50毫克 入粉末以類似於實例1 就本發明之目的 平均顆粒尺寸是指顆粒尺 於指定值之體積分佈圖中之50%顆粒處的值，其單位是微米 ° Uf射繞射/乾分散法測定顆粒尺寸分佈之總分佈。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2ΐ〇_χ 297公着) ----~ --

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8
    1285秦各3ι24971號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年7月） ----- 申请專利範圍 L二種含〇.〇4至U重量％鹤铵與生理可接受的賊形劑混 K可吸人粉末’其特徵在^:賦形劑由平均顆粒尺寸 15至80微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒尺寸1至9微米的 較細粒賦形劑之混合物構成，#細粒賦形劑的比例佔賦 形劑總量的3至1 5重量％。 2·，申請專利範圍第μ之可吸入粉末，其巾"塞托按以其 乳化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽、對_甲 甲基硫酸鹽形式存在。 、1次 3·如申請專利範圍第1或2項之可吸入粉末，其中，其含有 介於0.048和0.96重量％之間的噻托銨溴。 4·如申請專利範圍第1或2項之可吸入粉末，其中，其含有 介於0.05和1重量％之間的噻托銨溴_水合物。 5·如申請專利範圍第丨或2項之可吸入粉末，其中，賦形劑 由平均顆粒尺寸17至5〇微米的較粗粒賦形劑和平均顆粒 尺寸2至8微米的較細粒賦形劑之混合物構成。 6. 如申請專利範圍第1或2項之可吸入粉末，其中，較細粒 賦形劑的比例佔賦形劑總量的3至1〇重量％。 7. 如申請專利範圍第1或2項之可吸入粉末，其中，所用嗟 托錄鹽的平均顆粒尺寸是0.5至10微米。 8. 如申請專利範圍第1或2項之可吸入粉末，其特徵在於： 單糖、雙糖、寡糖和多糖、多元醇、鹽或這些賦形劑彼 此之混合物作為賦形劑。 9·如申請專利範圍第8項之可吸入粉末，其中，葡萄糖、阿 拉伯糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、山梨糖醇、甘露 糖醇、木糖醇、氯化鈉、碳酸鈣或這些賦形劑彼此之混 本紙張尺錢财關家鮮腦297公爱)-----~ --J 1285553 as B8 C8
    合物作為賦形劑。 10.如申請專利範圍第9項之可吸入粉 糖或运些賦形劑彼此之混合物作為賦形劑。 u·:種用以製備如申請專利範圍第碱2項之吸入用 万法，其特徵在m —個步驟中，較粗粒賦形劑盘 較細粒賦形劑混合，後續步驟中，藉此而得的賦形劑； 合物與噻托銨鹽混合。 此 —種如申請專利範圍第丨或2項之可吸入粉末用以製備治 療氣喘或慢性阻塞性肺病之藥用組合物之用途。 ^ 13· —種如申請專利範圍第丨或2項之可吸入粉末用以製造膠 囊（吸入劑）之用途。 。多 14· 一種膠囊，其特徵在於其含有3至1〇毫克如申請專利範園 第1或或2項之可吸入粉末。 15.如申請專利範圍第14項之膠囊，其特徵在於其含有介於 1·2和80微克之間的噻托銨。 、 -2- 本纸珉尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公*)
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