EA004034B1 - Новые, содержащие тиотропий порошки для ингаляции - Google Patents

Новые, содержащие тиотропий порошки для ингаляции Download PDF

Info

Publication number
EA004034B1
EA004034B1 EA200200551A EA200200551A EA004034B1 EA 004034 B1 EA004034 B1 EA 004034B1 EA 200200551 A EA200200551 A EA 200200551A EA 200200551 A EA200200551 A EA 200200551A EA 004034 B1 EA004034 B1 EA 004034B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
excipient
inhalation
powder
tiotropium
mixture
Prior art date
Application number
EA200200551A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200551A1 (ru
Inventor
Каролине Бехтольд-Петерс
Михаэль Вальц
Георг Бёкк
Рольф Дёрр
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7659578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004034(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Publication of EA200200551A1 publication Critical patent/EA200200551A1/ru
Publication of EA004034B1 publication Critical patent/EA004034B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

описываются содержащие тиотропий порошковые композиции для ингаляции, способ их получения, а также их применение для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы.

Description

Настоящее изобретение относится к содержащим тиотропий порошковым композициям для ингаляции, способу их получения, а также к их применению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы.
Предпосылки создания изобретения
Тиотропийбромид известен из заявки ЕР 418716 А1 и имеет следующую химическую структуру:
н,с,+.сн, з ЧГ 3
Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством пролонгированного действия, которое можно применять для лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы. Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония.
Для лечения вышеназванных заболеваний активное вещество наиболее целесообразно вводить ингаляцией. Помимо ингаляционного введения соединений, оказывающих терапевтическое действие на бронхи и используемых в виде дозируемых аэрозолей или растворов для ингаляции, особое значение имеет применение содержащих активное вещество порошков для ингаляции.
При использовании активных веществ, которые обладают особо высокой эффективностью, для достижения требуемого терапевтического эффекта необходимо лишь незначительное количество такого активного вещества в разовой дозе. В этих случаях при получении порошка для ингаляции активное вещество необходимо разбавлять пригодными для этой цели вспомогательными веществами. Из-за высокого содержания вспомогательного вещества свойства порошка для ингаляции в значительной степени зависят от выбора соответствующего вспомогательного вещества. При выборе вспомогательного вещества особое значение имеет крупность его частиц. При этом чем мельче частицы вспомогательного вещества, тем обычно хуже его подвижность (текучесть). Однако хорошая подвижность порошка является, как очевидно, одним из основополагающих факторов, определяющим высокую точность дозирования при расфасовывании и введении разовых доз препарата, например при изготовлении капсул (ингалеток) для порошков, предназначенных для ингаляции, или при введении дозы, выдаваемой при однократном нажатии на головку распылителя пациентом при применении им ингалятора, содержимое которого рассчитано на многократное введение. Помимо этого крупность частиц вспомогательного вещества оказывают существенное влияние на степень опорожнения вставленных в ингалятор капсул при его использовании. Кроме того, было установлено, что крупность частиц вспомогательного вещества существенно влияет и на ингалируемую долю активного вещества в порошке для ингаляции. Под ингалируемой, соответственно способной к ингаляции долей активного вещества в порошке для ингаляции имеются в виду те частицы порошка для ингаляции, которые при ингаляции вместе с вдыхаемым воздухом достаточно глубоко проникают в разветвления легких. Необходимая для достижения подобного эффекта крупность частиц составляет от 1 до 10 мкм, предпочтительно менее 6 мкм.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить содержащий тиотропий порошок для ингаляции, который при высокой точности дозирования (касательно расфасованного производителем в каждую капсулу количества активного вещества и смеси порошков, а также количества активного вещества, выходящего из каждой капсулы в процессе ингаляции и попадающего в легкие) при незначительном разбросе параметров между различными партиями продукции обеспечивал бы введение активного вещества с высокой ингалируемой долей. Еще одна задача изобретения состояла в получении содержащего тиотропий порошка для ингаляции, который обеспечивал бы высокую степень опорожнения капсул вне зависимости от его введения пациенту с помощью ингалятора, описанного, например, в XVО 94/28958, или введения ίη νίίτο с помощью импактора или импингера.
Тот факт, что тиотропий и прежде всего тиотропийбромид уже в исключительно низких дозах обладает высоким терапевтическим эффектом, предъявляет и другие требования к порошку для ингаляции, применяемому с высокой точностью дозирования. Из-за низкой, необходимой для достижения требуемого терапевтического эффекта концентрации активного вещества в порошке для ингаляции необходимо обеспечить высокую степень однородности смеси порошков и минимальное колебание условий диспергирования между отдельными партиями расфасовываемых в капсулы порошков. При этом и однородность смеси порошков, и минимальный разброс параметров дисперсности являются решающими факторами, обеспечивающими с высокой степенью воспроизводимости высвобождение ингалируемой доли активного вещества в неизменно высоких количествах и тем самым с предельно малыми колебаниями.
В соответствии с этим еще одна задача настоящего изобретения состояла в получении содержащего тиотропий порошка для ингаляции, который характеризовался бы высокой степенью однородности и равномерностью дисперсных частиц. Помимо этого еще одна задача изобретения состояла в получении порошка для ингаляции, который характеризовался бы исключительно малыми колебаниями ингалируемой доли активного вещества.
Подробное описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что вышеуказанные задачи решаются с помощью описанных ниже предлагаемых в изобретении порошковых композиций для ингаляции (порошков для ингаляции).
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является порошок для ингаляции, содержащий от 0,04 до 0,8% тиотропия в смеси с физиологически приемлемым вспомогательным веществом и отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 15 до 80 мкм и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 1 до 9 мкм, при этом доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 1 до 20% от общего количества смеси вспомогательных веществ.
Согласно изобретению предпочтительны порошки для ингаляции, которые содержат от 0,08 до 0,64%, более предпочтительно от 0,16 до 0,4% тиотропия.
Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. В качестве противоиона (аниона) предпочтительны хлорид, бромид, йодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат или метилсульфат. Из этих анионов предпочтительным является бромид. В соответствии с этим настоящее изобретение относится предпочтительно к порошкам для ингаляции, содержащим от 0,048 до 0,96% тиотропийбромида. Согласно изобретению особый интерес представляют порошки для ингаляции, содержащие от 0,096 до 0,77%, более предпочтительно от 0,19 до 0,48%, тиотропийбромида.
Тиотропийбромид, который предпочтителен для использования в предлагаемых в изобретении порошках для ингаляции, может при кристаллизации включать в себя молекулы растворителя. При получении предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, содержащих тиотропий, предпочтительно применяют гидраты тиотропийбромида, особенно предпочтительно моногидрат тиотропийбромида. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к порошкам для ингаляции, содержащим от 0,05 до 1% моногидрата тиотропийбромида. Согласно изобретению особый интерес представляют порошки для ингаляции, содержащие от 0,1 до 0,8%, более предпочтительно от 0,2 до 0,5% моногидрата тиотропийбромида.
Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции предпочтительно отличаются тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 17 до 50 мкм, более предпочтительно от 20 до 30 мкм, и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 2 до 8 мкм, более предпочтительно от 3 до 7 мкм. При этом под средним размером частиц в контексте настоящего изобретения понимается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности измеряли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. Предпочтительны порошки для ингаляции, у которых доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 3 до 15%, особенно предпочтительно от 5 до 10% от общего количества смеси вспомогательных веществ.
В контексте настоящего изобретения указанные в процентах данные представляют собой во всех случаях массовые проценты.
В контексте настоящего изобретения под термином смесь всегда понимается смесь, получаемая путем смешения четко определенных выше компонентов. В соответствии с этим, например, в качестве смеси вспомогательных веществ, состоящей из таковых с более крупными и более мелкими частицами, имеются в виду только такие смеси, которые получают смешением соответствующего количества вспомогательного вещества с более крупными частицами с соответствующим количеством вспомогательного вещества с более мелкими частицами.
Вспомогательные вещества с более крупными и более мелкими частицами могут представлять собой химически одинаковые или химически различные вещества, при этом предпочтительны порошки для ингаляции, у которых вспомогательные вещества с более крупными и более мелкими частицами представляют собой одно и то же химическое соединение.
В качестве физиологически совместимых вспомогательных веществ, которые могут применяться для получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции, можно, например, использовать моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлористый натрий, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительно применяют моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно применение моногидрата лактозы.
Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции можно вводить, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например, как это описано в патенте И8 4570630) или с помощью других устройств (например согласно заявке ΌΕ 3625685 А). Однако предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции предпочтительно помещать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, как это описано, например, в XVО 94/28958.
При расфасовывании предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции в капсулы (с получением ингалеток) в соответствии с вышеуказанным предпочтительным применением содержание порошка для ингаляции в одной капсуле целесообразно выбирать в количестве от 3 до 10 мг, предпочтительно от 4 до 6 мг. При этом количество тиотропия в капсуле составляет от 1,2 до 80 мкг. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле от 4 до 6 мг содержание тиотропия в такой капсуле составляет от 1,6 до 48 мкг, предпочтительно от 3,2 до 38,4 мкг, наиболее предпочтительно от 6,4 до 24 мкг. При этом содержание тиотропия, составляющее, например, 18 мкг, соответствует содержанию тиотропийбромида приблизительно 21,7 мкг.
Таким образом, капсула, содержащая от 3 до 10 мг порошка для ингаляции, согласно изобретению содержит предпочтительно от 1,4 до 96,3 мкг тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле от 4 до 6 мг количество тиотропийбромида в ней составляет от 1,9 до 57,8 мкг, предпочтительно от 3,9 до 46,2 мкг, наиболее предпочтительно от 7,7 до 28,9 мкг. При этом содержание, например, 21,7 мкг тиотропийбромида соответствует содержанию моногидрата тиотропийбромида приблизительно 22,5 мкг.
Следовательно, капсула, содержащая от 3 до 10 мг порошка для ингаляции, содержит предпочтительно от 1,5 до 100 мкг моногидрата тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле от 4 до 6 мг количество моногидрата тиотропийбромида в ней составляет от 2 до 60 мкг, предпочтительно от 4 до 48 мкг, наиболее предпочтительно от 8 до 30 мкг.
Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции в соответствии с положенной в основу настоящего изобретения задачей отличаются высокой степенью однородности касательно точности разового дозирования. Подобная точность составляет менее 8%, предпочтительно менее 6%, наиболее предпочтительно менее 4%.
Предлагаемые в изобретении порошки для ингаляции получают по описанной ниже технологии.
Сначала из исходных материалов, взятых в необходимых мерных количествах, приготавливают смесь вспомогательных веществ из определенных фракций вспомогательного вещества с частицами большей крупности и вспомогательного вещества с частицами меньшей крупности. После этого из смеси вспомогательных веществ и активного вещества получают порошки для ингаляции согласно изобретению. Если порошок для ингаляции предусматривается вводить с помощью ингалеток, помещаемых в пригодный для этой цели ингалятор, то по завершении процесса получения порошка для ингаляции изготавливают капсулы, содержащие порошок для ингаляции.
Согласно описанной ниже технологии получения порошков для ингаляции указанные компоненты применяют в массовых количествах, которые соответствуют вышеописанным составам предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции.
Порошки для ингаляции согласно изобретению получают путем смешения вспомогательного вещества с более крупными частицами со вспомогательным веществом с более мелкими частицами и последующего смешения полученных таким путем смесей вспомогательных веществ с активным веществом.
Для приготовления смеси вспомогательных веществ компоненты вспомогательных веществ с более крупными и более мелкими частицами загружают в пригодный для этой цели смеситель. При этом подачу обоих компонентов предпочтительно осуществляют через ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Предпочтительно вначале загружать вспомогательное вещество с более крупными частицами, а затем подавать в смеситель компонент смеси с более мелкими частицами. При такой технологии смешения оба компонента смеси предпочтительно подают порциями, при этом сначала загружают часть вспомогательного вещества с более крупными частицами, а затем попеременно добавляют вещество с более мелкими и с более крупными частицами. Наиболее предпочтительным при получении смеси вспомогательных веществ является поочередное послойное просеивание обоих компонентов. Предпочтительно оба компонента просеивают поочередно слоями, количество которых для каждого компонента составляет от 15 до 45, предпочтительно от 20 до 40. Оба вспомогательных вещества можно смешивать между собой и уже в процессе подачи обоих компонентов. Однако предпочтительно проводить смешение только после послойного просеивания обоих компонентов смеси.
После получения смеси вспомогательных веществ эту смесь и активное вещество загружают в пригодный для этой цели смеситель. Средние размеры частиц используемого актив004034 ного вещества составляют от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Оба компонента предпочтительно подают через ситовый гранулятор с размером отверстий сита от 0,1 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Предпочтительно сначала загружать смесь вспомогательных веществ, а затем подавать в смеситель активное вещество. При такой технологии смешения оба компонента предпочтительно подают порциями. Наиболее предпочтительным при получении смеси является поочередное послойное просеивание обоих компонентов. Предпочтительно оба компонента просеивать поочередно слоями, количество которых для каждого компонента составляет от 25 до 65, особенно предпочтительно от 30 до 60. Активное вещества можно примешивать к смеси вспомогательных веществ уже во время подачи обоих компонентов. Однако предпочтительно проводить смешение только после послойного просеивания обоих компонентов.
Полученную таким путем порошковую смесь при необходимости можно повторно одно- или многократно пропускать через ситовый гранулятор, а затем подвергать ее соответственно дальнейшему процессу смешения.
Одним из объектов настоящего изобретения является содержащий тиотропий порошок для ингаляции, получаемый по вышеописанной технологии.
В контексте настоящего изобретения под понятием активное вещество подразумевается тиотропий. При этом каждый раз при упоминании тиотропия, представляющего собой свободный катион аммония, согласно изобретению подразумеваются и его соли (соль тиотропия), содержащие в качестве противоиона анион. Под используемыми согласно настоящему изобретению солями тиотропия имеются в виду соединения, которые помимо тиотропия содержат в качестве противоиона (аниона) хлорид, бромид, йодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат или метилсульфат. В соответствии с изобретением из всех солей тиотропия предпочтительным является тиотропийбромид. Согласно настоящему изобретению при упоминании тиотропийбромида всегда подразумеваются и все его возможные аморфные и кристаллические модификации. При этом такие модификации могут, например, включать в их кристаллическую структуру молекулы растворителя. Из всех кристаллических модификаций тиотропийбромида предпочтительны согласно изобретению таковые, в состав которых входит вода (гидраты). Согласно настоящему изобретению предпочтительно применение моногидрата тиотропийбромида.
Для получения предлагаемых в изобретении композиций тиотропий прежде всего должен быть представлен в форме, пригодной для фармацевтического применения. С этой целью тиотропийбромид, который можно получать по способу, описанному в ЕР 418716 А1, подвергают кристаллизации на последующей стадии. При этом в зависимости от выбранных условий проведения реакции и выбранного растворителя тиотропийбромид получают в различных кристаллических модификациях. Эти модификации можно исследовать, например, с помощью ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии). В приведенной ниже таблице представлены установленные с помощью ДСК температуры плавления различных кристаллических модификаций тиотропийбромида в зависимости от используемого растворителя.
Таблица
Растворитель ДСК
Метанол 228°С
Этанол 227°С
Этанол/вода 229°С
Вода 230°С
Изопропанол 229°С
Ацетон 225°С
Этилацетат 228°С
Тетрагидрофуран 228°С
Для получения предлагаемых в изобретении композиций наиболее пригодным зарекомендовал себя моногидрат тиотрипийбромида. На полученной для моногидрата тиотропийбромида ДСК-диаграмме имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120°С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 230±5°С, связан с расплавлением субстанции. Эти данные получали с помощью пакета программ 8ТАК, разработанного фирмой Ме111ег. Эти данные, равно как и другие данные, приведенные выше в таблице, получали при скорости нагрева 10 К/мин.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем.
Исходные материалы
В представленных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества с частицами большего размера используют моногидрат лактозы (200М). В качестве последнего можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой ЭМУ 1п1егпаНопа1. 5460 Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием Рйагта1охе 200М.
В представленных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества с частицами меньшего размера используют моногидрат лактозы (5 мкм). Последний можно получать по обычным методам (микронизация) из моногидрата лактозы 200М. В качестве моногидрата лактозы 200М можно использовать, например, продукт, выпускаемый фирмой ΌΜν 1и1етиа1юиа1 5460, Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием Рйатта1оке 200Μ.
Получение моногидрата тиотропийбромида
15,0 кг тиотропийбромида помещают в 25,7 кг воды, содержащейся в пригодной для этих целей реакционной емкости. Смесь нагревают до 80-90°С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют активированный уголь (0,8 кг, влажный), эту смесь добавляют к раствору, содержащему тиотропийбромид, и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь по меньшей мере в течение 15 мин перемешивают при 80-90°С и затем через обогреваемый фильтр фильтруют и подают в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70°С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 35°С/20 мин до температуры 20-25°С. Далее аппарат охлаждают до 10-15°С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем дополнительного перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют с использованием нутч-сушилки, отделенную кристаллическую суспензию промывают 9 л холодной воды (10-15°С) и холодного ацетона (10-15°С). Полученные кристаллы сушат при 25°С в течение 2 ч в потоке азота.
Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории).
Полученный таким путем кристаллический моногидрат тиотропийбромида микронизируют с помощью известных методов с получением активного вещества в виде частиц, средний размер которых соответствует указанным в изобретении характеристикам.
Ниже описана методика определения средней крупности частиц различных компонентов предлагаемой в изобретении композиции.
А. Определение гранулометрического состава тонкодисперсной лактозы Измерительный прибор и настроечные параметры
С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации.
Измерительный прибор:
Диспергатор:
Спектрометр типа НЕЬО8 для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма 8утраТес) Диспергатор типа
К.ОЭО8 для сухого диспергирования с нутч-
Масса образца: фильтром (фирма 8утраТес) Начиная со 100 мг
Подача продукта: Виброжелоб типа νΐΒπ
Частота вибраций виброжелоба: (фирма 8утраТес) С возрастанием от 40 до
Длительность подачи продукта: 100% 1-15 с (при массе образца
Фокусное расстояние: 100 мг) 100 мм (диапазон изме-
Продолжительность измерений: рений от 0,9 до 175 мкм) Примерно 15с (при массе
Продолжительность цикла: образца 100 мг) 20 мс
Пуск/останов при: 1% на канале 28
Диспергирующий газ: Сжатый воздух
Давление: 3 бар
Разрежение: Максимальное
Режим обработки: НКЬЭ (дифракция ла-
зерного излучения высокого разрешения)
Подготовка образцов/подача продукта
По меньшей мере 100 мг исследуемой субстанции насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномерным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (на расстоянии приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу измерения). Продолжительность подачи всего образца составляет 10-15 с.
Б. Определение гранулометрического состава моногидрата тиотропийбромида, микронизированного
Измерительный прибор и настроечные параметры
С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации.
Измерительный прибор: Спектрометр типа НЕЬО8 для определения
Диспергатор: гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма 8утраТес) Диспергатор типа К.О-
Масса образца: ЭО8 для сухого диспергирования с нутчфильтром (фирма 8утраТес) 50-400 мг
Подача продукта: Виброжелоб типа νΐΒπ
Частота вибраций виброжелоба (фирма 8утраТес) С возрастанием от 40 до
Длительность подачи продукта: 100% 15-25 с (при массе образ-
Фокусное расстояние: ца 200 мг) 100 мм (диапазон изме-
Продолжительность измерений: рений от 0,9 до 175 мкм) Примерно 15с (при массе
Продолжительность цикла: образца 200 мг) 20 мс
Пуск/останов при: 1% на канале 28
Диспергирующий газ: Сжатый воздух
Давление: 3 бар
Разрежение: Максимальное
Режим обработки: НКЬЭ
Подготовка образцов/подача продукта
По меньшей мере 200 мг исследуемой субстанции насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномерным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (на расстоянии приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу измерения). Подача образца должна быть по возможности непрерывной. При этом масса продукта не должна быть слишком большой для достижения требуемой степени диспергирования. Продолжительность подачи всего образца (при массе 200 мг) составляет, например, приблизительно от 15 до 25с.
В. Определение гранулометрического состава лактозы 200М
Измерительный прибор и настроечные параметры
С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по
эксплуатации.
Измерительный прибор: Спектрометр типа НЕЬО8 для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма 8утраТес)
Диспергатор: Диспергатор типа К.ОЭО8 для сухого диспергирования с нутч-фильтром (фирма 8утраТеС)
Масса образца: 500мг
Подача продукта: Виброжелоб типа У1Ьп (фирма 8утраТеС)
Частота вибраций виброжелоба: С возрастанием от 18 до 100%
Фокусное расстояние (1): 200 мм (диапазон измерений от 1,8 до 350 мкм)
Фокусное расстояние (2): Продолжительность измерения/ продолжительность интервала 500 мм (диапазон измерений от 4,5 до 875 мкм)
между операциями: 10с
Продолжительность цикла: 10 мс
Пуск/останов при: 1 % на канале 19
Давление: 3 бар
Разрежение: Максимальное
Режим обработки: НКЬЭ
Подготовка образцов/подача продукта
Приблизительно 500 мг исследуемой субстанции насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок направляют на нутч-фильтр виброжелоба. При этом устанавливают расстояние между нутч-фильтром и виброжелобом от 1,2 до 1,4 мм. После начала измерения амплитуду колебаний виброжелоба увеличивают от 0 до 40% до достижения непрерывности потока продукта. После этого амплитуду понижают приблизительно до 18%. В конце измерения амплитуду повышают до 100% Оборудование
Для получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно применять, например, следующее оборудование:
Смеситель, соответственно смеситель для порошков: смеситель типа ККоптабтЦсйег объемом 200 л, тип ϋΕ\ν80Ν-4. производитель: фирма ЕпдеПтапи, Б-67059 Людвигсхафен.
Ситовый гранулятор: Оиабго Сотй, тип 197-8, производитель: фирма 1оШеп & КеИепЬаит, Б-51429 Бергиш-Гладбах.
Пример 1.
1.1. Смесь вспомогательных веществ.
В качестве компонента смеси вспомогательных веществ с частицами большего размера используют 31,82 кг предназначенного для ингаляции моногидрата лактозы (200М), а в качестве компонента смеси вспомогательных веществ с частицами меньшего размера используют 1,68 кг моногидрата лактозы (5 мкм). В полученных таким путем 33,5 кг смеси вспомогательных веществ доля компонента с частицами меньших размеров составляет 5%.
Через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм в пригодный для этих целей смеситель вначале загружают приблизительно от 0,8 до 1,2 кг предназначенного для ингаляции моногидрата лактозы (200М). После этого попеременно послойно просеивают моногидрат лактозы (5 мкм) порциями приблизительно от 0,05 до 0,07 кг и предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200М) порциями от 0,8 до 1,2 кг. Предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200М) и моногидрат лактозы (5 мкм) подают слоями, количество которых составляет 31, соответственно 30 (допуск: ±6 слоев).
Просеянные таким образом вспомогательные вещества затем перемешивают (перемешивание: 900 оборотов).
1.2. Конечная смесь.
Для получения конечной смеси используют 32,87 кг смеси вспомогательных веществ (1.1) и 0,13 кг микронизированного моногидрата тиотропийбромида. Доля активного вещества в полученных таким путем 33,0 кг порошка для ингаляции составляет 0,4%.
Через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм в пригодный для этих целей смеситель вначале загружают приблизительно от 1,1 до 1,7 кг смеси вспомогательных веществ (из примера 1.1). После этого попеременно и послойно просеивают моногидрат тиотропийбромида порциями приблизительно по 0,003 кг и смесь вспомогательных веществ (из примера 1.1) порциями от 0,6 до 0,8 кг. Подачу смеси вспомогательных веществ и активного вещества осуществляют слоями, количество которых составляет 46, соответственно 45 (допуск: ±9 слоев).
Просеянные таким образом компоненты порошка для ингаляции затем перемешивают (перемешивание: 900 оборотов). Полученную конечную смесь еще дважды просеивают через ситовый гранулятор и затем оба раза при необходимости перемешивают (перемешивание: 900 оборотов).
Пример 2. С использованием смеси, приготовленной согласно примеру 1, получают капсулы для ингаляции (ингалетки) следующего состава:
Моногидрат тиотропийбромида 0,0225 мг
Моногидрат лактозы (200М) 5,2025 мг
Моногидрат лактозы (5 мкм) 0,2750 мг
Твердожелатиновая капсула 49,0 мг
Всего 54,5 мг
Пример 3. Капсула для ингаляции сле дующего состава:
Моногидрат тиотропийбромида 0,0225 мг
Моногидрат лактозы (200М) 4,9275 мг
Моногидрат лактозы (5 мкм) 0,5500 мг
Твердожелатиновая капсула 49,0 мг
Всего 54,5 мг
Необходимый для получения капсулы по рошок для ингаляции получали по аналогии с примером 1.
Пример 4. Капсула для ингаляции сле дующего состава:
Моногидрат тиотропийбромида 0,0225 мг
Моногидрат лактозы (200М) 5,2025 мг
Моногидрат лактозы (5 мкм) 0,2750 мг
Полиэтиленовая капсула 100,0 мг
Всего 105,50мг
Необходимый для получения капсулы по рошок для ингаляции получали аналогично примеру 1.
В соответствии с настоящим изобретением под средним размером частиц подразумевается выраженное в мкм значение, при котором 50% частиц, крупность которых удовлетворяет некоторому объемному распределению, имеют меньший или одинаковый размер по сравнению с указанным значением.
Суммарное распределение частиц по размерам определяли по методу дифракции лазерного излучения/сухого диспергирования.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Порошок для ингаляции, содержащий от 0,04 до 0,8% тиотропия в смеси с физиологически приемлемым вспомогательным веществом, отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 15 до 80 мкм и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 1 до 9 мкм, при этом доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 1 до 20% от общего количества смеси вспомогательных веществ.
  2. 2. Порошок для ингаляции по п.1, отличающийся тем, что тиотропий представлен в виде его хлорида, бромида, йодида, метансуль фоната, паратолуолсульфоната или метилсульфата.
  3. 3. Порошок для ингаляции по п.1 или 2, отличающийся тем, что содержание тиотропийбромида в нем составляет от 0,048 до 0,96%.
  4. 4. Порошок для ингаляции по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что содержание моногидрата тиотропийбромида в нем составляет от 0,05 до 1%.
  5. 5. Порошок для ингаляции по пп.1, 2, 3 или 4, отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь из вспомогательного вещества с более крупными частицами средним размером от 17 до 50 мкм и вспомогательного вещества с более мелкими частицами средним размером от 2 до 8 мкм.
  6. 6. Порошок для ингаляции по пп.1, 2, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что доля вспомогательного вещества с более мелкими частицами составляет от 3 до 15% от общего количества смеси вспомогательных веществ.
  7. 7. Порошок для ингаляции по пп.1, 2, 3, 4, 5 или 6, отличающийся тем, что размер частиц применяемой соли тиотропия составляет от 0,5 до 10 мкм.
  8. 8. Порошок для ингаляции по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что вспомогательными веществами являются моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, полиспирты, соли или их смеси.
  9. 9. Порошок для ингаляции по п.8, отличающийся тем, что вспомогательными веществами являются глюкоза, арабиноза, лактоза, сахароза, мальтоза, декстраны, сорбит, маннит, ксилит, хлорид натрия, карбонат кальция или их смеси.
  10. 10. Порошок для ингаляции по п.9, отличающийся тем, что вспомогательными веществами являются глюкоза или лактоза либо их смеси.
  11. 11. Способ получения порошков для ингаляции по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что на первой стадии определенное количество вспомогательного вещества с более крупными частицами смешивают с соответствующим количеством вспомогательного вещества с более мелкими частицами и на следующей стадии полученную таким путем смесь вспомогательных веществ смешивают с солью тиотропия.
  12. 12. Порошок для ингаляции по любому из пп.1-10, получаемый способом по п.11.
  13. 13. Применение порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12 в качестве лекарственного средства.
  14. 14. Применение порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, при которых соли тиотропия могут оказывать необходимое терапевтическое действие.
  15. 15. Применение по п.14 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
  16. 16. Применение порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12 для получения соответствующей капсулы (ингалетки).
  17. 17. Капсула (ингалетка), отличающаяся тем, что она содержит от 3 до 10 мг порошка для ингаляции по любому из пп.1-10 или 12.
  18. 18. Капсула (ингалетка) по п.15, отличающаяся тем, что она содержит от 1,2 до 80 мкг тиотропия.
EA200200551A 2000-10-12 2001-09-28 Новые, содержащие тиотропий порошки для ингаляции EA004034B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
PCT/EP2001/011227 WO2002030389A1 (de) 2000-10-12 2001-09-28 Neue tiotropium-haltige inhalationspulver

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200551A1 EA200200551A1 (ru) 2002-12-26
EA004034B1 true EA004034B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=7659578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200551A EA004034B1 (ru) 2000-10-12 2001-09-28 Новые, содержащие тиотропий порошки для ингаляции

Country Status (49)

Country Link
US (4) US7070800B2 (ru)
EP (2) EP1292281B1 (ru)
JP (1) JP3870159B2 (ru)
KR (1) KR100488644B1 (ru)
CN (1) CN1210017C (ru)
AP (1) AP1712A (ru)
AR (1) AR031819A1 (ru)
AT (1) ATE275391T1 (ru)
AU (1) AU757008B2 (ru)
BG (1) BG65753B1 (ru)
BR (1) BR0107304A (ru)
CA (1) CA2395653C (ru)
CR (1) CR6937A (ru)
CU (1) CU23284B7 (ru)
CZ (1) CZ301465B6 (ru)
DE (1) DE50103551C5 (ru)
DK (1) DK1292281T3 (ru)
DZ (1) DZ3477A1 (ru)
EA (1) EA004034B1 (ru)
EC (2) ECSP024268A (ru)
EE (1) EE04414B1 (ru)
EG (1) EG24139A (ru)
ES (1) ES2227268T3 (ru)
GE (1) GEP20063865B (ru)
HK (1) HK1051812A1 (ru)
HR (1) HRP20020437B1 (ru)
HU (1) HU226982B1 (ru)
IL (2) IL149984A0 (ru)
IS (1) IS2360B (ru)
MA (1) MA25843A1 (ru)
ME (2) ME00245B (ru)
MX (1) MXPA02005666A (ru)
MY (1) MY123544A (ru)
NO (1) NO331956B1 (ru)
NZ (1) NZ519406A (ru)
OA (1) OA12522A (ru)
PE (1) PE20020577A1 (ru)
PL (1) PL200063B1 (ru)
PT (1) PT1292281E (ru)
RS (1) RS50197B (ru)
SA (1) SA01220460B1 (ru)
SI (1) SI1292281T1 (ru)
SK (1) SK285389B6 (ru)
TR (1) TR200402367T4 (ru)
TW (1) TWI285553B (ru)
UA (1) UA72014C2 (ru)
UY (1) UY26959A1 (ru)
WO (1) WO2002030389A1 (ru)
ZA (1) ZA200204378B (ru)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02005666A (es) * 2000-10-12 2002-11-29 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio.
ES2474199T3 (es) 2000-11-30 2014-07-08 Vectura Limited Composiciones farmacéuticas para inhalaci�n
EP1337239B2 (en) 2000-11-30 2015-11-25 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
DE10128779A1 (de) * 2001-06-13 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
JP2005526103A (ja) * 2002-04-04 2005-09-02 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 吸入に適した粉末製剤
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
CN101700247A (zh) * 2002-06-12 2010-05-05 埃匹吉尼斯医药有限公司 利用脱氢表雄酮甾体及抗毒蕈碱药物治疗呼吸道疾病及肺病的组合物、制剂和试剂盒
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
EA007377B1 (ru) * 2002-08-21 2006-10-27 Нортон Хелткэа Лтд. Композиции для ингаляции
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US20050058606A1 (en) * 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
AU2004249166B2 (en) * 2003-06-13 2008-10-09 Alkermes, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
CA2544348A1 (en) 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
KR20060102561A (ko) 2003-11-03 2006-09-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 티오트로피움염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 제형
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
EP1691783B1 (en) * 2003-12-03 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
JP5156397B2 (ja) 2005-02-10 2013-03-06 グラクソ グループ リミテッド 予備分級技術を用いて乳糖を製造する方法及びその乳糖から形成させた医薬製剤
PT1881980E (pt) * 2005-05-02 2012-12-06 Boehringer Ingelheim Int Novas formas cristalinas de brometo de tiotrópio
WO2006134021A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
TW200734333A (en) * 2005-12-19 2007-09-16 Sicor Inc Pure and stable tiotropium bromide
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
BRPI0608427A2 (pt) 2005-12-19 2009-12-29 Sicor Inc novas formas de brometo de tiotrópio e processos para seu preparo
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US20080051582A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
GB0716026D0 (en) * 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
RU2479587C2 (ru) * 2007-07-27 2013-04-20 Карджилл, Инкорпорейтед Микронизация полиолов
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP4166107A1 (en) 2008-05-09 2023-04-19 Nuvaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
MX2011009700A (es) 2009-03-17 2011-12-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de amida.
EP4193948A1 (en) 2009-10-27 2023-06-14 Nuvaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
US9149328B2 (en) 2009-11-11 2015-10-06 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
EP2575786B1 (en) * 2010-06-03 2017-11-15 Sima Patent ve Lisanslama Hizmetleri Ltd.Sti. Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
US20150165038A1 (en) * 2012-02-10 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2819669B1 (de) 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
RU2522213C2 (ru) * 2012-06-07 2014-07-10 Шолекс Девелопмент Гмбх, Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
WO2014007770A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
WO2014007781A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions
WO2014007769A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
WO2014007771A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007768A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
GEP20207142B (en) 2015-10-23 2020-08-10 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide
KR101728116B1 (ko) * 2015-11-03 2017-04-18 한미약품 주식회사 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물
CN117695207A (zh) * 2015-12-24 2024-03-15 菲利普莫里斯生产公司 带香味尼古丁粉末
WO2018174149A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Singapore Health Services Pte Ltd Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient
EP4108230A1 (en) 2021-06-24 2022-12-28 Laboratoires SMB New dry powder composition of tiotropium for inhalation
GR1010358B (el) * 2021-09-14 2022-12-16 Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS60172442A (ja) 1984-02-20 1985-09-05 Fanuc Ltd ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO1992017166A1 (en) 1991-04-08 1992-10-15 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Capsule
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5770738A (en) 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
GB9311892D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Glaxo Wellcome Australia Ltd Device
DK1033128T4 (da) 1993-09-28 2012-03-19 Scherer Gmbh R P Blød gelatinekapselfremstilling
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
DE19515625C2 (de) 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
US6228394B1 (en) * 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
US6235725B1 (en) * 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
ES2192866T3 (es) * 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
JP3931486B2 (ja) 1999-06-24 2007-06-13 住友化学株式会社 ポジ型レジスト組成物
US6908928B2 (en) * 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
UA75375C2 (en) * 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
MXPA02005666A (es) 2000-10-12 2002-11-29 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos polvos para anhalacion que contienen tiotropio.
DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6482429B1 (en) 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
JP2005526103A (ja) 2002-04-04 2005-09-02 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 吸入に適した粉末製剤
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
MA25843A1 (fr) 2003-07-01
ZA200204378B (en) 2003-05-19
PL200063B1 (pl) 2008-12-31
SK285389B6 (sk) 2006-12-07
KR100488644B1 (ko) 2005-05-11
DK1292281T3 (da) 2004-10-11
ME00245B (me) 2011-02-10
NO331956B1 (no) 2012-05-14
CN1392795A (zh) 2003-01-22
US7070800B2 (en) 2006-07-04
SI1292281T1 (en) 2004-12-31
DZ3477A1 (ru) 2002-04-18
PL356840A1 (en) 2004-07-12
IS2360B (is) 2008-05-15
OA12522A (en) 2006-05-30
SA01220460B1 (ar) 2006-10-31
NO20022414D0 (no) 2002-05-22
CA2395653A1 (en) 2002-04-18
AP2003002774A0 (en) 2003-03-31
JP2004510805A (ja) 2004-04-08
EE200200428A (et) 2003-02-17
BR0107304A (pt) 2002-08-13
MXPA02005666A (es) 2002-11-29
EA200200551A1 (ru) 2002-12-26
CZ20021785A3 (cs) 2002-09-11
RS50197B (sr) 2009-05-06
IL149984A (en) 2007-06-03
NO20022414L (no) 2002-05-30
HRP20020437B1 (en) 2005-10-31
SK7062002A3 (en) 2002-10-08
TR200402367T4 (tr) 2004-12-21
IS6771A (is) 2003-04-08
IL149984A0 (en) 2002-12-01
CZ301465B6 (cs) 2010-03-10
AU757008B2 (en) 2003-01-30
BG65753B1 (bg) 2009-10-30
UA72014C2 (en) 2005-01-17
KR20020063912A (ko) 2002-08-05
WO2002030389A1 (de) 2002-04-18
AP1712A (en) 2007-01-24
US20020110529A1 (en) 2002-08-15
ES2227268T3 (es) 2005-04-01
BG106730A (bg) 2003-03-31
EG24139A (en) 2008-08-06
US20080292563A1 (en) 2008-11-27
AR031819A1 (es) 2003-10-08
HRP20020437A2 (en) 2004-08-31
MEP40108A (en) 2011-02-10
MY123544A (en) 2006-05-31
HUP0203885A3 (en) 2005-01-28
PE20020577A1 (es) 2002-08-08
CN1210017C (zh) 2005-07-13
EP1292281B1 (de) 2004-09-08
YU36302A (sh) 2002-09-19
ECSP024268A (es) 2002-08-01
NZ519406A (en) 2003-07-25
HK1051812A1 (en) 2003-08-22
EP1430887A1 (de) 2004-06-23
US20040228806A1 (en) 2004-11-18
ECSP034546A (es) 2003-06-25
JP3870159B2 (ja) 2007-01-17
GEP20063865B (en) 2006-07-10
CU23284B7 (es) 2008-06-30
HU226982B1 (en) 2010-04-28
AU8993501A (en) 2002-04-22
CR6937A (es) 2003-11-28
HUP0203885A2 (hu) 2003-03-28
DE50103551C5 (de) 2014-08-21
CA2395653C (en) 2006-05-09
UY26959A1 (es) 2002-06-20
EP1292281A1 (de) 2003-03-19
TWI285553B (en) 2007-08-21
PT1292281E (pt) 2004-11-30
ATE275391T1 (de) 2004-09-15
EE04414B1 (et) 2005-02-15
US20060039868A1 (en) 2006-02-23
DE50103551D1 (de) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004034B1 (ru) Новые, содержащие тиотропий порошки для ингаляции
AU2008203057C8 (en) Inhalation capsules
BG107673A (bg) Метод за получаване на прахообразни препарати
EA010588B1 (ru) Порошковые лекарственные средства, содержащие соль тиотропия и ксинафоат салметерола
KR101007151B1 (ko) 흡입용 분말 제형

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM RU