NO331956B1 - Tiotropium-inneholdende inhalasjonspulver, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom samt kapsler inneholdende slike. - Google Patents

Tiotropium-inneholdende inhalasjonspulver, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom samt kapsler inneholdende slike. Download PDF

Info

Publication number
NO331956B1
NO331956B1 NO20022414A NO20022414A NO331956B1 NO 331956 B1 NO331956 B1 NO 331956B1 NO 20022414 A NO20022414 A NO 20022414A NO 20022414 A NO20022414 A NO 20022414A NO 331956 B1 NO331956 B1 NO 331956B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
additive
tiotropium
inhalable powder
powder according
inhalable
Prior art date
Application number
NO20022414A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022414D0 (no
NO20022414L (no
Inventor
Karoline Bechtold-Peters
Michael Walz
Georg Bock
Rolf Dorr
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7659578&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO331956(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Gmbh & Co Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Gmbh & Co Kg
Publication of NO20022414D0 publication Critical patent/NO20022414D0/no
Publication of NO20022414L publication Critical patent/NO20022414L/no
Publication of NO331956B1 publication Critical patent/NO331956B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår pulveriserte preparater inneholdende tiotropium for inhalering, prosesser for fremstilling av dem så vel som anvendelse av dem for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske lidelser, spesielt for behandling av COPD (kronisk obstruktiv pulmonal sykdom) og astma.

Description

Oppfinnelsen angår pulveriserte preparater inneholdende tiotropium for inhalering, prosesser for fremstilling av dem så vel som anvendelse av dem for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratoriske lidelser, spesielt for behandling av COPD (kronisk obstruktiv pulmonal sykdom) og astma.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Tiotropiumbromid er kjent fra europeisk patentsøknad EP 418 716 A1 og har den følgende kjemiske struktur:
Tiotropiumbromid er et meget effektivt anticholinergt middel med en lenge vedvarende aktivitet som kan anvendes for å behandle respiratoriske lidelser, spesielt COPD (kronisk obstruktiv pulmonal sykdom) og astma. Betegnelsen tiotropium angir det frie ammonium-kation.
For behandling av de ovennevnte lidelser er det praktisk å administrere den aktive substans ved inhalering. I tillegg til administrering av bronkolytisk aktive forbindelser i form av oppmålte aerosol-preparater og inhalerbare løsninger, er anvendelse av inhalerbare pulvere inneholdende aktiv substans av spesiell betydning.
Med aktive substanser som har en spesielt høy effektivitet, er bare små mengder av den aktive substans nødvendig pr. enkel dose for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. I slike tilfeller må den aktive substans fortynnes med egnede tilsetningsmidler for å fremstille det inhalerbare pulver. På grunn av den store mengden av tilsetningsmiddel blir egenskapene til det inhalerbare pulver kritisk påvirket av valget av tilsetningsmiddel. Ved valg av tilsetningsmidlet er partikkelstørrelsen spesielt viktig. Som regel, jo finere tilsetningsmidlet er, desto dårligere er dets flytegenskaper. Imidlertid er gode flytegenskaper en forutsetning for meget nøyaktig oppmåling ved pakking og oppdeling i individuelle doser av preparatet, f.eks. når det produseres kapsler (inhaletter) for pulverinhalering eller når pasienten måler opp den individuelle dose før anvendelse av en multidose-inhalator. Videre er partikkelstørrelsen av tilsetningsmidlet meget viktig for tømmingskarakteristika av kapsler når de anvendes i en inhalator. Det er også funnet at partikkelstørrelsen av tilsetningsmidlet har en betraktelig innvirkning på andelen av aktiv substans i det inhalerbare pulveret som blir levert for inhalering. Betegnelsen inhalerbar andel av aktiv substans angir partiklene av det inhalerbare pulver som blir transportert dypt inn i lungegrenene når det inhaleres med et pust. Partikkelstørrelsen nødvendig for dette er mellom 1 og 10 um, fortrinnsvis mindre enn 6 pm.
WO 00/47200 angår fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av COPD. Som en løsning på dette problem foreslås det kombinasjoner av tiotropiumbromid med formoterol. I eksempel 3 er beskrevet et preparat som inneholder foruten tiotropiumbromid og formoterolfumarat tilsetningsmidlet laktose,
som har en partikkelstørrelse på mindre enn 212 u.m.
WO 93/11746 angår en metode for økning av den inhalerbare fraksjonen av et inhalasjonspulver. For å oppnå dette målet foreslås det å tilsette et finere tilsetningsmiddel til et grovere tilsetningsmiddel. Allerede fra eksemplene er det opplagt for en fagmann på området at målet ved oppfinnelsen best løses om mengden av fint tilsetningsmiddel i tilsetningsmiddelblanding er høy (se eksemplene).
Målet for foreliggende oppfinnelse er å fremstille et inhalerbart pulver inneholdende tiotropium som, mens det blir nøyaktig oppmålt (når det gjelder mengden av aktiv substans og pulverblanding pakket i hver kapsel av produsenten så vel som mengden av aktiv substans som blir frigjort og levert til lungene fra hver kapsel under inhaleringsprosessen) med bare små variasjoner mellom porsjonene, gir den aktive substans som skal administreres i en stor inhalerbar andel. Et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse er å fremstille et inhalerbart pulver inneholdende tiotropium som sikrer gode tømmingskarakteristika for kapslene, enten de blir administrert til pasienten ved anvendelse av en inhalator, for eksempel som beskrevet i WO 94/28958 eller in vitro ved anvendelse av en impaktor eller impinger.
Det faktum at tiotropium, spesielt tiotropiumbromid, har en terapeutisk effektivitet selv i meget lave doser stiller ytterligere krav til et inhalerbart pulver som skal anvendes med meget nøyaktig dosering. Fordi bare en lav konsentrasjon av den aktive substans er nødvendig i det inhalerbare pulver for å oppnå den terapeutiske effekt, er en høy grad av homogenitet av pulverblandingen og bare små variasjoner i dispersjonskarakteristika fra én porsjon kapsler til en annen essensielt. Homogenitet av pulverblandingen og små variasjoner i dispersjonsegenskaper er viktig for å sikre at den inhalerbare andel av aktiv substans blir frigjort reproduserbart i konstante mengder og med den lavest mulige variabilitet.
Følgelig er et ytterligere mål for foreliggende oppfinnelse å fremstille et inhalerbart pulver inneholdende tiotropium som erkarakterisert veden høy grad av homogenitet og ensartethet av dispersjonen. Foreliggende oppfinnelse har også som mål å tilveiebringe et inhalerbart pulver som tillater at den inhalerbare andel av aktiv substans blir administrert med lavest mulig variabilitet.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det ble overraskende funnet at målet beskrevet ovenfor, kan oppnås ved hjelp av de pulveriserte preparater for inhalering (inhalerbare pulvere) ifølge oppfinnelsen beskrevet nedenfor.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse inhalerbare pulvere inneholdende 0,04 til 0,8% (vekt/vekt) tiotropium blandet med et fysiologisk akseptabelt tilsetningsmiddel,karakterisert vedat tilsetningsmidlet består av en blanding av grovere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 15 til 80 um og finere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 1 til 9 um, idet andelen av finere tilsetningsmiddel utgjør 3 til 15% av den totale mengden av tilsetningsmiddel. Inhalerbare pulvere som inneholder 0,08 til 0,64%, mest foretrukket 0,16 til 0,4% tiotropium, er foretrukket ifølge oppfinnelsen.
Med tiotropium menes det frie ammoniumkation. Motionet (anion) kan være klorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluensulfonat eller metylsulfat. Av disse anioner er bromidet foretrukket.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis inhalerbare pulvere som inneholder mellom 0,048 og 0,96% (vekt/vekt) tiotropiumbromid. Av spesiell interesse for oppfinnelsen er inhalerbare pulvere som inneholder 0,096 til 0,77%, mest foretrukket 0,19 til 0,48% tiotropiumbromid.
Tiotropiumbromidet som fortrinnsvis er inneholdt i de inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen kan omfatte løsningsmiddelmolekyler fra krystallisasjon. Fortrinnsvis blir hydrater av tiotropiumbromid, mest foretrukket tiotropiumbromid-monohydrat, anvendt for å fremstille det tiotropium-inneholdende inhalerbare pulver ifølge oppfinnelsen. Følgelig angår foreliggende oppfinnelse pulvere for inhalering som inneholder mellom 0,05 og 1 % (vekt/vekt) tiotropiumbromid-monohydrat. Av spesiell interesse for oppfinnelsen er inhalerbare pulvere som inneholder 0,1 til 0,8%, mest foretrukket 0,2 til 0,5% tiotropiumbromid-monohydrat.
De inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen er fortrinnsviskarakterisertved at tilsetningsmidlet består av en blanding av grovere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 17 til 50 um, mest foretrukket 20 til 30 um, og finere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 2 til 8 um, mest foretrukket 3 til 7 um. Uttrykket gjennomsnittlig partikkelstørrelse anvendt her betyr 50%-verdien fra volumfordelingen målt med et laserdiffraktometer ved anvendelse av den tørre dispersjonsmetode. Inhalerbare pulvere hvor andelen av finere tilsetningsmiddel i forhold til den totale mengden av tilsetningsmiddel er fra 3 til 15%, mest foretrukket 5 til 10%, er foretrukket.
Prosentdelene gitt innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er alltid prosent etter vekt.
Når referanse gjøres til en blanding innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, betyr dette alltid en blanding oppnådd ved sammenblanding av klart definerte komponenter. Følgelig, når en tilsetningsmiddelblanding av grovere og finere tilsetningsmidler er nevnt, kan dette bare bety blandinger oppnådd ved blanding av en grovere tilsetningsmiddelkomponent med en finere tilsetningsmiddelkomponent.
De grovere og finere tilsetningsmiddelfraksjoner kan bestå av kjemisk identiske eller kjemisk forskjellige substanser, men inhalerbare pulvere hvor den grovere tilsetningsmiddelfraksjon og den finere tilsetningsmiddelfraksjon består av samme kjemiske forbindelse er foretrukket.
Eksempler på fysiologisk akseptable tilsetningsmidler som kan anvendes for å fremstille de inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen omfatter for eksempel monosakkarider (f.eks. glukose eller arabinose), disakkarider (f.eks. laktose, sakkarose, maltose), oligo- og polysakkarider (f.eks. dekstran), polyalkoholer (f.eks. sorbitol, mannitol, xylitol), salter (f.eks. natriumklorid, kalsiumkarbonat) eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre. Fortrinnsvis blir mono- eller disakkarider anvendt, mens anvendelse av laktose eller glukose er foretrukket, spesielt, men ikke utelukkende, i form av deres hydrater. For formålene ifølge foreliggende oppfinnelse er laktose det spesielt foretrukne tilsetningsmiddel, mens laktose-monohydrat er mest spesielt foretrukket.
De inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen kan for eksempel administreres ved anvendelse av inhalatorer som måler opp en enkel dose fra et reservoir ved hjelp av et oppmålingskammer (f.eks. i henhold til US 4570630A) eller andre anordninger (f.eks. i henhold til DE 36 25 685 A). Fortrinnsvis blir imidlertid de inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen pakket i kapsler (for å fremstille såkalte inhaletter), som blir anvendt i inhalatorer så som for eksempel de beskrevet i WO 94/28958.
Hvis det inhalerbare pulver ifølge oppfinnelsen skal pakkes i kapsler (inhaletter) i henhold til den foretrukne anvendelse nevnt ovenfor, er det
tilrådelig å fylle kapslene med mengder på fra 3 til 10 mg, fortrinnsvis fra 4 til 6 mg av inhalerbart pulver pr. kapsel. Disse vil da inneholde mellom 1,2 og 80 ug tiotropium. Med en foretrukket fylling på 4 til 6 mg inhalerbart pulver pr. kapsel, blir innholdet av tiotropium pr. kapsel mellom 1,6 og 48 ug, fortrinnsvis mellom 3,2 og 38,4 ug, mest foretrukket mellom 6,4 og 24 ug. Et innhold på 18 ug tiotropium svarer for eksempel til et innhold på ca. 21,7 ug tiotropiumbromid.
Følgelig inneholder kapsler inneholdende 3 til 10 mg pulver for inhalering, fortrinnsvis mellom 1,4 og 96,3 ug tiotropiumbromid ifølge oppfinnelsen. Når fyllingen er fra 4 til 6 mg inhalerbart pulver pr. kapsel, som er foretrukket, inneholder hver kapsel mellom 1,9 og 57,8 ug, fortrinnsvis mellom 3,9 og 46,2 ug, mest foretrukket mellom 7,7 og 28,9 ug tiotropiumbromid. Et innhold på 21,7 ug tiotropiumbromid svarer for eksempel til et innhold på ca. 22,5 ug tiotropiumbromid-monohydrat.
Følgelig inneholder kapsler inneholdende 3 til 10 mg pulver for inhalering, fortrinnsvis mellom 1,5 og 100 ug tiotropiumbromid-monohydrat. Når fyllingen er fra 4 til 6 mg inhalerbart pulver pr. kapsel, som er foretrukket, inneholder hver kapsel mellom 2 og 60 ug, fortrinnsvis mellom 4 og 48 ug, mest foretrukket mellom 8 og 30 ug tiotropiumbromid-monohydrat.
De inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen er, i henhold til basisen for foreliggende oppfinnelse,karakterisert veden høy grad av homogenitet når det gjelder nøyaktighet av oppmåling for enkle doser. Dette er i området < 8% , fortrinnsvis < 6% , mest foretrukket < 4%.
De inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved metoden beskrevet nedenfor.
Etter at utgangsmaterialene er veiet opp, blir først
tilsetningsmiddelblandingen fremstilt fra de definerte fraksjoner av det grovere tilsetningsmiddel og finere tilsetningsmiddel. Deretter blir det inhalerbare pulver ifølge oppfinnelsen fremstilt fra tilsetningsmiddelblandingen og den aktive substans. Hvis det inhalerbare pulver skal administreres ved anvendelse av inhaletter i egnede inhalatorer, blir fremstilling av de inhalerbare pulvere fulgt av fremstilling av de pulver-fylte kapsler.
Ved framstillingsprosessene beskrevet nedenfor blir de ovennevnte komponenter anvendt i mengdene etter vekt beskrevet i de ovennevnte preparater av inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen.
Pulverene for inhalering ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ved blanding av de grovere tilsetningsmiddelfraksjoner med de finere tilsetningsmiddelfraksjoner og deretter blanding av de resulterende tilsetningsmiddelblandinger med den aktive substans.
For å fremstille tilsetningsmiddelblandingen blir de grovere og finere tilsetningsmiddelfraksjoner plassert i en egnet blandingsbeholder. De to komponenter blir fortrinnsvis tilsatt ved anvendelse av en granuleringssikt med en mesh størrelse på 0,1 til 2 mm, fortrinnsvis 0,3 til 1 mm, mest foretrukket 0,3 til 0,6 mm. Fortrinnsvis blir det grovere tilsetningsmiddel tilsatt først og deretter blir den finere tilsetningsmiddelfraksjon satt til blandingsbeholderen. Under denne blandingsprosessen blir de to komponenter fortrinnsvis tilsatt i porsjoner, idet noe av det grovere tilsetningsmiddel blir tilsatt først og deretter blir finere og grovere tilsetningsmiddel tilsatt vekselvis. Det er spesielt foretrukket når tilsetningsmiddelblandingen produseres, å sikte inn de to komponenter i alternerende lag. De to komponenter blir fortrinnsvis siktet inn vekselvis i 15 til 45, mest foretrukket 20 til 40 lag hver. Blandingen av de to tilsetningsmidler kan skje mens de to komponenter enda blir tilsatt. Fortrinnsvis blir imidlertid blandingen bare utført når de to komponenter er siktet i lag på lag.
Når tilsetningsmiddelblandingen er produsert blir denne og den aktive substans plassert i en egnet blandingsbeholder. Den aktive substans anvendt har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 0,5 til 10 um, fortrinnsvis 1 til 6 um, mest foretrukket 2 til 5 pm. De to komponenter blir fortrinnsvis tilsatt ved anvendelse av en granuleringssikt med en mesh størrelse på 0,1 til 2 mm, fortrinnsvis 0,3 til 1 mm, mest foretrukket 0,3 til 0,6 mm. Fortrinnsvis blir tilsetningsmiddelblandingen tilsatt først og deretter blir den aktive substansen satt til blandingsbeholderen. Under denne blandingsprosessen blir de to komponenter fortrinnsvis tilsatt i porsjoner. Det er spesielt foretrukket når tilsetningsmiddelblandingen produseres, å sikte inn de to komponenter i alternerende lag. De to komponenter blir fortrinnsvis siktet inn i 25 til 65, mest foretrukket 30 til 60 alternerende lag. Blandingen av tilsetningsmiddelblandingen med den aktive substans kan skje mens de to komponenter fortsatt blir tilsatt. Fortrinnsvis blir imidlertid blanding bare utført når de to komponenter er siktet inn i lag på lag.
Den således oppnådde pulverblandingen kan eventuelt tilsettes én gang eller gjentatte ganger ved anvendelse av en granuleringssikt og deretter underkastes en andre blandingsprosess.
Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår et inhalerbart pulver inneholdende tiotropium, som kan oppnås ved metodene beskrevet ovenfor.
Når betegnelsen aktiv substans blir anvendt innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, er dette ment som en referanse til tiotropium. Ved oppfinnelsen svarer hvilken som helst referanse til tiotropium, som er det frie ammoniumkation, til en referanse til tiotropium i form av et salt (tiotropiumsalt) som inneholder et anion som motion. Tiotropiumsalter som kan anvendes innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som inneholder klorid, bromid, jodid, metansulfonat, para-toluensulfonat eller metylsulfat, i tillegg til tiotropium som motion (anion). Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er tiotropiumbromid det foretrukne av alle tiotropiumsaltene. Referanser til tiotropiumbromid innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse skal alltid forstås som referanser til alle mulige amorfe og krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromid. Disse kan for eksempel omfatte molekyler av løsningsmiddel i deres krystallinske struktur. Av alle de krystallinske modifikasjoner av tiotropiumbromid er de som også omfatter vann (hydrater) foretrukket ifølge oppfinnelsen. Det er spesielt foretrukket å anvende tiotropiumbromid-monohydrat innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
For å fremstille preparatene ifølge oppfinnelsen må først tiotropium fremstilles i en form som kan anvendes for farmasøytiske formål. For dette blir tiotropiumbromid, som kan fremstilles som beskrevet i EP 418 716 A1, fortrinnsvis underkastet et andre krystallisasjonstrinn. Avhengig av reaksjonsbetingelsene og det anvendte løsningsmiddel, blir forskjellige krystallmodifikasjoner oppnådd. Disse modifikasjoner kan skilles, for eksempel ved DSC (Differential Scanning Calorimetry).
Den følgende tabell oppsummerer smeltepunktene til forskjellige krystallmodifikasjoner av tiotropiumbromid avhengig av løsningsmidlet, som blir bestemt ved DSC.
Tiotropiumbromid-monohydrat har vist seg spesielt egnet for fremstilling av preparatet ifølge oppfinnelsen. DSC-diagrammet av tiotropiumbromid-monohydrat viser to karakteristiske signaler. Det første, relativt brede, endoterme signal mellom 50-120°C kan tilskrives dehydratisering av tiotropiumbromid-monohydratet for å produsere den vannfrie form. Den andre, relativt skarpe endoterme topp ved 230 + 5°C kan tilskrives smelting av substansen. Disse data ble oppnådd ved anvendelse av en Mettler DSC 821 og evaluert med Mettler STAR programpakke.
Disse data, som de andre verdier gitt i tabellen ovenfor, ble oppnådd ved en oppvarmningshastighet på 10 K/min.
De følgende Eksempler tjener til å illustrere foreliggende oppfinnelse ytterligere.
Utgangsmaterialer
I eksemplene som følger blir laktose-monohydrat (200M) anvendt som det grovere tilsetningsmiddel. Det kan anskaffes, for eksempel fra DMV International, 5460 Veghel/NL under produktnavnet Pharmatose 200M.
I eksemplene som følger blir laktose-monohydrat (5u) anvendt som det finere tilsetningsmiddel. Det kan oppnås fra laktose-monohydrat 200M ved konvensjonelle metoder (mikronisering). Laktose-monohydrat 200M kan anskaffes, for eksempel fra DMV International, 5460 Veghel/NL under produktnavnet Pharmatose 200M.
Fremstilling av tiotropiumbromid- monohydrat:
15,0 kg tiotropiumbromid blir satt til 25,7 kg vann i et egnet reaksjonskar. Blandingen blir oppvarmet til 80-90X og omrørt ved konstant temperatur inntil en klar løsning blir dannet. Aktivert trekull (0,8 kg), fuktet med vann, blir suspendert i 4,4 kg vann, og denne blandingen blir satt til løsningen inneholdende tiotropiumbromidet og skyllet med 4,3 kg vann. Den således oppnådde blandingen blir omrørt i minst 15 min. ved 80-90X og deretter filtrert gjennom et oppvarmet filter til et apparat som er foroppvarmet til en ytre temperatur på 70°C . Filteret blir skyllet med 8,6 kg vann. Innholdet av apparatet avkjøles med 3-5°C hver 20 minutter til en temperatur på 20-25X. Apparatet blir videre avkjølt til 10-15X ved anvendelse av kaldt vann og krystallisasjonen blir fullført ved omrøring i minst én time. Krystallene blir isolert ved anvendelse av en sugetørker, og den isolerte krystalloppslemning blir vasket med 9 liter kaldt vann (10-15X) og kald aceton (10-15X). De oppnådde krystallene blir tørket i en nitrogenstrøm ved 25X over 2 timer. Utbytte : 13,4 kg tiotropiumbromid-monohydrat (86 % av teoretisk)
Det således oppnådde krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat blir mikronisert ved kjente metoder, for å bringe den aktive substans til den gjennomsnittlige partikkelstørrelse som møter spesifikasjonene ifølge oppfinnelsen.
Metoden for bestemmelse av den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av de forskjellige bestanddeler av preparatet ifølge oppfinnelsen er beskrevet som følger.
A) Bestemmelse av partikkelstørrelsen av findelt laktose:
Måleutstyr og innstillinger:
Utstyret blir betjent i henhold til produsentens instruksjoner.
Måleutstyr: HELOS Laserdiffraksjonsspektrometer,
(SympaTec)
Dispergeringsenhet: RODOS tørr dispergerer med sugetrakt,
(SympaTec)
Prøvemengde: fra 100 mg
Produktmating: Vibri vibrerende kanal, Sympatec
Frekvens av vibrerende kanal: 40 stigende til 100 %
Varighet av prøvemating: 1 til 15 sek. (i tilfellet med 100 mg) Brennvidde: 100 mm (målingsområde: 0,9 -175 um) Målingstid: ca. 15 s (i tilfellet med 100 mg)
Cyklustid: 20 ms
Start/stopp ved: 1 % på kanal 28
Dispergeringsgass: trykkluft
Trykk: 3 bar
Vakuum: maksimum
Evalueringsmetode: HRLD
Prøvefremstilling/ produktmating:
Minst 100 mg av testsubstansen blir veiet på et stykke kartong.
Ved anvendelse av et annet stykke kartong blir alle større klumper brutt opp. Pulveret blir deretter drysset fint over den forreste halvparten av den
vibrerende kanalen (ved å starte ca. 1 cm fra den forreste kanten). Etter start av målingen blir frekvensen av den vibrerende kanal variert fra ca. 40 % opptil 100 % (mot slutten av målingen). Tiden for tilførsel av hele prøven er 10 til 15 sek. B) Bestemmelse av partikkelstørrelsen av mikronisert tiotropiumbromid-monohydrat:
Måleutstyr og innstillinger:
Utstyret blir betjent i henhold til produsentens instruksjoner.
Måleutstyr: Laserdiffraksjonsspektrometer (HELOS),
Sympatec
Dispergeringsenhet: RODOS tørr dispergerer med sugetrakt,
Sympatec
Prøvemengde: 50 mg - 400 mg
Produktmating: Vibri vibrerende kanal, Sympatec
Frekvens av vibrerende kanal: 40 stigende til 100 %
Varighet av prøvemating: 15 til 25 sek. (i tilfellet med 200 mg) Brennvidde: 100 mm (målingsområde: 0,9 -175 um) Målingstid: ca. 15 s (i tilfellet med 200 mg)
Cyklus-tid: 20 ms
Start/stopp ved: 1 % på kanal 28
Dispergeringsgass: trykkluft
Trykk: 3 bar
Vakuum: maksimum
Evalueringsmetode: HRLD
Prøvefremstilling/ produktmating:
Ca. 200 mg av testsubstansen blir veiet på et stykke kartong.
Ved anvendelse av et annet stykke kartong blir alle de større klumper brutt opp. Pulveret blir deretter drysset fint over den forreste halvparten av den vibrerende kanal (ved å starte ca. 1 cm fra den forreste kanten). Etter start av målingen blir frekvensen av den vibrerende kanal variert fra ca. 40 % opptil 100 % (mot slutten av målingen). Prøven bør mates så kontinuerlig som mulig. Imidlertid må mengden av produkt ikke være så stor at tilstrekkelig dispersjon ikke kan oppnås. Tiden for mating av hele prøven er for eksempel ca. 15 til 25 sekunder for 200 mg.
C) Bestemmelse av partikkelstørrelsen av laktose 200M :
Måleutstyr og innstillinger:
Utstyret blir betjent i henhold til produsentens instruksjoner.
Måleutstyr: Laserdiffraksjonsspektrometer (HELOS),
Sympatec
Dispergeringsenhet: RODOS tørr dispergerer med
sugetrakt, Sympatec
Prøvemengde: 500 mg
Produktmating: VIBRI vibrerende kanal, Sympatec
Frekvens av vibrerende kanal: 18 stigende til 100 %
Brennvidde (1): 200 mm (måleområde: 1,8 - 350 um) Brennvidde (2): 500 mm (måleområde: 4,5 - 875 um)
Måletid: 10 s
Cyklus-tid: 10 ms
Start/stopp ved: 1 % på kanal 19
Trykk: 3 bar
Vakuum: maksimum
Evalueringsmetode: HRLD
Prøvefremstilling/ produktmating:
Ca. 500 mg av testsubstansen blir veiet på et stykke kartong.
Ved anvendelse av et annet stykke kartong blir alle de større klumper brutt opp. Pulveret blir deretter overført til trakten i den vibrerende kanal. En åpning på 1,2 til 1,4 mm blir satt mellom den vibrerende kanalen og trakten. Etter start av målingen blir amplitude-innstillingen av den vibrerende kanalen øket fra 0 til 40 % inntil en kontinuerlig strøm av produkt blir oppnådd. Deretter blir den redusert til en amplitude på ca. 18%. Mot slutten av målingen blir amplituden øket til 100%.
Apparat
De følgende maskiner og utstyr kan for eksempel anvendes for å fremstille de inhalerbare pulvere ifølge oppfinnelsen: Blandingsbeholder eller pulverblander: Gyrowheel mixer 200 L; type: DFW80N-4; fremstilt av: Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Granuleringssikt Quadro Comil; type: 197-S; fremstilt av: Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.
Eksempel 1:
1, 1: Tilsetningsmiddelblanding:
31,82 kg av laktose-monohydrat for inhalering (200M) blir anvendt som den grovere tilsetningsmiddelkomponent. 1,68 kg laktose-monohydrat (5um) blir anvendt som den finere tilsetningsmiddelkomponent. I de resulterende 33,5 kg av tilsetningsmiddelblanding er andelen av den finere tilsetningsmiddelkomponent 5%.
Ca. 0,8 til 1,2 kg laktose-monohydrat for inhalering (200M) blir satt til en egnet blandingsbeholder gjennom en egnet granuleringssikt med en mesh størrelse på 0,5 mm. Deretter blir alternerende lag av laktose-monohydrat (5um) i porsjoner på ca. 0,05 til 0,07 kg og laktose-monohydrat for inhalering (200M) i porsjoner på 0,8 til 1,2 kg siktet inn. Laktose-monohydrat for inhalering (200M) og laktose-monohydrat (5um) blir tilsatt i henholdsvis 31 og 30 lag (toleranse: ±6 lag).
Bestanddelene siktet inn blir deretter blandet sammen (blanding ved 900 rpm).
1, 2: Endelig blanding:
For å fremstille den endelige blanding blir 32,87 kg av tilsetningsmiddelblandingen (1.1) og 0,13 kg av det mikroniserte tiotropiumbromid-monohydrat anvendt. Innholdet av aktiv substans i de resulterende 33,0 kg av inhalerbart pulver er 0,4%.
Ca. 1,1 til 1,7 kg av tilsetningsmiddelblanding (1.1) blir satt til en egnet blandingsbeholder gjennom en egnet granuleringssikt med en mesh størrelse på 0,5 mm. Deretter blir alternerende lag av tiotropiumbromid-monohydrat i porsjoner på ca. 0,003 kg og tilsetningsmiddelblanding (1.1) i porsjoner på 0,6 til 0,8 kg siktet inn. Tilsetningsmiddelblandingen og den aktive substans blir tilsatt i henholdsvis 46 eller 45 lag (toleranse: ±9 lag).
Bestanddelene siktet inn blir deretter blandet sammen (blanding ved 900 rpm). Den endelige blanding blir ført gjennom en granuleringssikt to ganger til og deretter blandet (blanding ved 900 rpm).
Eksempel 2:
Inhaleringskapsler (inhaletter) som har den følgende sammensetning ble produsert ved anvendelse av blandingen oppnådd i henhold til Eksempel 1:
Eksempel 3:
Inhaleringskapsler som har sammensetningen:
Det inhalerbare pulver nødvendig for å fremstille kapslene ble oppnådd analogt med Eksempel 1.
Eksempel 4:
Inhaleringskapsler som har sammensetningen:
Det inhalerbare pulver nødvendig for å fremstille kapslene ble oppnådd analogt med Eksempel 1.
For formålene ifølge foreliggende oppfinnelse betyr gjennomsnittlig partikkelstørrelse verdien i um ved hvilken 50% av partiklene i volumfordelingen har en partikkelstørrelse som er mindre enn eller lik verdien spesifisert. Laserdiffraksjon/tørr dispersjon blir anvendt som målemetode for å bestemme den totale partikkelstørrelsesfordelingen.

Claims (15)

1. Inhalerbart pulver inneholdende 0,04 til 0,8% (vekt/vekt) tiotropium i blanding med et fysiologisk akseptabelt tilsetningsmiddel,karakterisertved at tilsetningsmidlet består av en blanding av grovere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 15 til 80 um og finere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 1 til 9 um, idet andelen av finere tilsetningsmiddel utgjør 3 til 15% av den totale mengden av tilsetningsmiddel.
2. Inhalerbart pulver ifølge krav 1,karakterisert vedat tiotropium er til stede i form av kloridet, bromidet, jodidet, metansulfonatet, para-toluensulfonatet eller metylsulfatet derav.
3. Inhalerbart pulver ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det inneholder mellom 0,048 og 0,96% (vekt/vekt) tiotropiumbromid.
4. Inhalerbart pulver ifølge et av kravene 1, 2 eller 3,karakterisertved at det inneholder mellom 0,05 og 1 % (vekt/vekt) tiotropiumbromid-monohydrat.
5. Inhalerbart pulver ifølge et av kravene 1,2,3 eller 4, karakteriser t ved at tilsetningsmidlet består av en blanding av grovere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 17 til 50 um og finere tilsetningsmiddel med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 2 til 8 um.
6. Inhalerbart pulver ifølge et av kravene 1, 2, 3, 4 eller 5, karakteris ert ved at andelen av finere tilsetningsmiddel i den totale mengden av tilsetningsmiddel er 3 til 10% (vekt/vekt).
7. Inhalerbart pulver ifølge et av kravene 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, karakteri sert ved at det anvendte tiotropiumsalt har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 0,5 til 10 um.
8. Inhalerbart pulver ifølge et av kravene 1 til 7,karakterisert vedat monosakkarider, disakkarider, oligo- og polysakkarider, polyalkoholer, salter eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre blir anvendt som tilsetningsmidler.
9. Inhalerbart pulver ifølge krav 8,karakterisert vedat glukose, arabinose, laktose, sakkarose, maltose, dekstran, sorbitol, mannitol, xylitol, natriumklorid, kalsiumkarbonat eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre blir anvendt som tilsetningsmidler.
10. Inhalerbart pulver ifølge krav 9,karakterisert vedat glukose eller laktose eller blandinger av disse tilsetningsmidler med hverandre blir anvendt som tilsetningsmidler.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av pulvere for inhalering ifølge et av kravene 1 til 10, hvor i et første trinn de grovere tilsetningsmiddelfraksjoner blir blandet med de finere tilsetningsmiddelfraksjoner og i et påfølgende trinn den således oppnådde tilsetningsmiddelblanding blir blandet med tiotropiumsaltet.
12. Anvendelse av inhalerbart pulver ifølge et av kravene 1 til 10 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma eller COPD.
13. Anvendelse av et inhalerbart pulver ifølge et av kravene 1 til 10 for fremstilling av en kapsel (inhalette).
14. Kapsel (inhalette),karakterisert vedat det inneholder fra 3 til 10 mg pulver for inhalering ifølge et av kravene 1 til 10.
15. Kapsel (inhalette) ifølge krav 14,karakterisert vedat det inneholder mellom 1,2 og 80 ug tiotropium.
NO20022414A 2000-10-12 2002-05-22 Tiotropium-inneholdende inhalasjonspulver, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom samt kapsler inneholdende slike. NO331956B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
PCT/EP2001/011227 WO2002030389A1 (de) 2000-10-12 2001-09-28 Neue tiotropium-haltige inhalationspulver

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022414D0 NO20022414D0 (no) 2002-05-22
NO20022414L NO20022414L (no) 2002-05-30
NO331956B1 true NO331956B1 (no) 2012-05-14

Family

ID=7659578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022414A NO331956B1 (no) 2000-10-12 2002-05-22 Tiotropium-inneholdende inhalasjonspulver, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom samt kapsler inneholdende slike.

Country Status (49)

Country Link
US (4) US7070800B2 (no)
EP (2) EP1430887A1 (no)
JP (1) JP3870159B2 (no)
KR (1) KR100488644B1 (no)
CN (1) CN1210017C (no)
AP (1) AP1712A (no)
AR (1) AR031819A1 (no)
AT (1) ATE275391T1 (no)
AU (1) AU757008B2 (no)
BG (1) BG65753B1 (no)
BR (1) BR0107304A (no)
CA (1) CA2395653C (no)
CR (1) CR6937A (no)
CU (1) CU23284B7 (no)
CZ (1) CZ301465B6 (no)
DE (1) DE50103551C5 (no)
DK (1) DK1292281T3 (no)
DZ (1) DZ3477A1 (no)
EA (1) EA004034B1 (no)
EC (2) ECSP024268A (no)
EE (1) EE04414B1 (no)
EG (1) EG24139A (no)
ES (1) ES2227268T3 (no)
GE (1) GEP20063865B (no)
HK (1) HK1051812A1 (no)
HR (1) HRP20020437B1 (no)
HU (1) HU226982B1 (no)
IL (2) IL149984A0 (no)
IS (1) IS2360B (no)
MA (1) MA25843A1 (no)
ME (2) ME00245B (no)
MX (1) MXPA02005666A (no)
MY (1) MY123544A (no)
NO (1) NO331956B1 (no)
NZ (1) NZ519406A (no)
OA (1) OA12522A (no)
PE (1) PE20020577A1 (no)
PL (1) PL200063B1 (no)
PT (1) PT1292281E (no)
RS (1) RS50197B (no)
SA (1) SA01220460B1 (no)
SI (1) SI1292281T1 (no)
SK (1) SK285389B6 (no)
TR (1) TR200402367T4 (no)
TW (1) TWI285553B (no)
UA (1) UA72014C2 (no)
UY (1) UY26959A1 (no)
WO (1) WO2002030389A1 (no)
ZA (1) ZA200204378B (no)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210017C (zh) * 2000-10-12 2005-07-13 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末
EP2298279B1 (en) 2000-11-30 2018-11-14 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for inhalation
ES2334642T5 (es) 2000-11-30 2016-03-07 Vectura Limited Partículas para usar en una composición farmacéutica
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
DE10128779A1 (de) * 2001-06-13 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Reinigung von Hartgelatinekapseln
DE10141377A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
DE60308497T2 (de) * 2002-04-04 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverzubereitungen zur inhalation
US20030235538A1 (en) * 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
MXPA04012410A (es) * 2002-06-12 2005-10-19 Epigenesis Pharmaceuticals Inc Composiciones, formulaciones y equipo para el tratamiento de enfermedades pulmonares y respiratorias con deshidroepiandrosteronas, esteroides y agentes antimuscarinicos.
AU2003269989B8 (en) * 2002-08-21 2009-11-12 Norton Healthcare Ltd. Inhalation composition
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
DE10255387A1 (de) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Tiotropium-haltige Pulverformulierung für die Inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
US20050058606A1 (en) * 2002-12-16 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing HFC solution formulations
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
WO2004112702A2 (en) 2003-06-13 2004-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
UY28589A1 (es) 2003-11-03 2005-06-30 Boehringer Ingelheim Int Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen
PT1682541E (pt) * 2003-11-03 2010-04-14 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de sais de tiotrópio
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303269L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
EP1691783B1 (en) * 2003-12-03 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
CN104177448A (zh) 2005-02-10 2014-12-03 葛兰素集团有限公司 使用预分选技术制备乳糖的方法以及由此形成的药物制剂
ES2393794T3 (es) * 2005-05-02 2012-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio
NZ583872A (en) * 2005-06-15 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US8163913B2 (en) * 2005-12-19 2012-04-24 Sicor Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
MX2007009987A (es) * 2005-12-19 2007-10-02 Sicor Inc Bromuro de tiotropio puro y estable.
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US20080051582A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
WO2009016133A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
AU2009244058B2 (en) 2008-05-09 2015-07-02 Nuvaira, Inc Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
CA2755697A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Amide derivative
EP2493408B1 (en) 2009-10-27 2015-06-24 Holaira, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
AU2010319477A1 (en) 2009-11-11 2012-05-24 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
WO2011152804A2 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Mahmut Bilgic Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (tr) * 2010-09-01 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum kanal blokörü formülasyonu.
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
WO2014007773A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
WO2013127738A1 (de) 2012-02-28 2013-09-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
RU2522213C2 (ru) * 2012-06-07 2014-07-10 Шолекс Девелопмент Гмбх, Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
US10105316B2 (en) * 2012-07-05 2018-10-23 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
WO2014007781A2 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions
US20150165037A1 (en) * 2012-07-05 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
WO2014007768A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists
WO2014007769A1 (en) * 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
WO2015065222A1 (ru) * 2013-10-28 2015-05-07 Шолекс Девелопмент Гмбх Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
EP2913332A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
PT3159277T (pt) 2015-10-23 2019-09-11 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Blister para formulação inalável de brometo de tiotrópio
KR101728116B1 (ko) * 2015-11-03 2017-04-18 한미약품 주식회사 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물
MY186270A (en) * 2015-12-24 2021-07-01 Philip Morris Products Sa Flavoured nicotine powder
US11642350B2 (en) 2017-03-23 2023-05-09 Singapore Health Services Pte Ltd Agent for preventing myopia, treating myopia, and/or preventing myopia progression comprising tiotropium as active ingredient
EP4108230A1 (en) 2021-06-24 2022-12-28 Laboratoires SMB New dry powder composition of tiotropium for inhalation
GR1010358B (el) * 2021-09-14 2022-12-16 Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
GB1242211A (en) * 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
DE2540633A1 (de) 1975-09-12 1977-04-28 Boehringer Sohn Ingelheim Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung
DE3211185A1 (de) 1982-03-26 1983-09-29 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung
DE3215493A1 (de) 1982-04-26 1983-11-03 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS60172442A (ja) 1984-02-20 1985-09-05 Fanuc Ltd ならい加工およびνｃ加工による機械加工装置
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO1992017166A1 (en) 1991-04-08 1992-10-15 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Capsule
DE4140689B4 (de) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5770738A (en) 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
US5819730A (en) 1993-06-09 1998-10-13 Glaxo Wellcome Australia Ltd. Device for administering pharmaceutical substances
SI0649651T1 (en) 1993-09-28 2001-02-28 Scherer Gmbh R P Soft gelatin capsule manufacture
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (de) 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulierung zur inhalativen Applikation
DE19515625C2 (de) 1995-04-28 1998-02-19 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
US6228394B1 (en) * 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
US6235725B1 (en) * 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
PT1283036E (pt) * 1998-11-13 2008-03-06 Jagotec Ag Inalador de pó seco de dose múltipla com um reservatório de pó
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
JP3931486B2 (ja) 1999-06-24 2007-06-13 住友化学株式会社 ポジ型レジスト組成物
US6908928B2 (en) * 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
CN1210017C (zh) * 2000-10-12 2005-07-13 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末
UA75375C2 (en) 2000-10-12 2006-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Method for producing powdery preparations for inhaling
DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
DE10126924A1 (de) 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US6482429B1 (en) 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
DE10141376A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE60308497T2 (de) 2002-04-04 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverzubereitungen zur inhalation
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
US20040228806A1 (en) 2004-11-18
ME00245B (me) 2011-02-10
WO2002030389A1 (de) 2002-04-18
EA200200551A1 (ru) 2002-12-26
DZ3477A1 (no) 2002-04-18
NO20022414D0 (no) 2002-05-22
NO20022414L (no) 2002-05-30
GEP20063865B (en) 2006-07-10
HUP0203885A2 (hu) 2003-03-28
PL200063B1 (pl) 2008-12-31
SK285389B6 (sk) 2006-12-07
SK7062002A3 (en) 2002-10-08
CZ20021785A3 (cs) 2002-09-11
OA12522A (en) 2006-05-30
SI1292281T1 (en) 2004-12-31
AU757008B2 (en) 2003-01-30
JP3870159B2 (ja) 2007-01-17
US20020110529A1 (en) 2002-08-15
UA72014C2 (en) 2005-01-17
IL149984A0 (en) 2002-12-01
MXPA02005666A (es) 2002-11-29
HU226982B1 (en) 2010-04-28
EP1430887A1 (de) 2004-06-23
CZ301465B6 (cs) 2010-03-10
HRP20020437B1 (en) 2005-10-31
JP2004510805A (ja) 2004-04-08
RS50197B (sr) 2009-05-06
CN1392795A (zh) 2003-01-22
AR031819A1 (es) 2003-10-08
US20080292563A1 (en) 2008-11-27
DE50103551D1 (de) 2004-10-14
MY123544A (en) 2006-05-31
EP1292281A1 (de) 2003-03-19
ECSP024268A (es) 2002-08-01
HRP20020437A2 (en) 2004-08-31
PE20020577A1 (es) 2002-08-08
HK1051812A1 (en) 2003-08-22
PT1292281E (pt) 2004-11-30
AP1712A (en) 2007-01-24
IL149984A (en) 2007-06-03
BG106730A (bg) 2003-03-31
CU23284B7 (es) 2008-06-30
EA004034B1 (ru) 2003-12-25
ECSP034546A (es) 2003-06-25
EE200200428A (et) 2003-02-17
KR20020063912A (ko) 2002-08-05
BG65753B1 (bg) 2009-10-30
ES2227268T3 (es) 2005-04-01
CA2395653A1 (en) 2002-04-18
UY26959A1 (es) 2002-06-20
KR100488644B1 (ko) 2005-05-11
DE50103551C5 (de) 2014-08-21
ATE275391T1 (de) 2004-09-15
EG24139A (en) 2008-08-06
CR6937A (es) 2003-11-28
MEP40108A (en) 2011-02-10
EE04414B1 (et) 2005-02-15
TWI285553B (en) 2007-08-21
MA25843A1 (fr) 2003-07-01
TR200402367T4 (tr) 2004-12-21
SA01220460B1 (ar) 2006-10-31
IS6771A (is) 2003-04-08
US7070800B2 (en) 2006-07-04
IS2360B (is) 2008-05-15
PL356840A1 (en) 2004-07-12
AU8993501A (en) 2002-04-22
DK1292281T3 (da) 2004-10-11
AP2003002774A0 (en) 2003-03-31
US20060039868A1 (en) 2006-02-23
YU36302A (sh) 2002-09-19
CA2395653C (en) 2006-05-09
NZ519406A (en) 2003-07-25
CN1210017C (zh) 2005-07-13
EP1292281B1 (de) 2004-09-08
HUP0203885A3 (en) 2005-01-28
ZA200204378B (en) 2003-05-19
BR0107304A (pt) 2002-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331956B1 (no) Tiotropium-inneholdende inhalasjonspulver, fremgangsmate for fremstilling av slike, anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom samt kapsler inneholdende slike.
USRE38912E1 (en) Process for preparing powder formulations
AU2003288226B2 (en) Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
AU2003212327B2 (en) Micronized crystalline tiotropium bromide
US20070231272A1 (en) Process for Preparing Inhalable Powders
US6905239B2 (en) Sprinkling method for preparing powder formulations
AU2003221531B2 (en) Powder formulations suitable for inhalation

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired