ES2334642T5 - Partículas para usar en una composición farmacéutica - Google Patents

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Description

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DESCRIPCION
Partfculas para usar en una composicion farmaceutica
La invencion se refiere a un metodo para elaborar composiciones para inhalacion y a composiciones farmaceuticas para inhalacion.
Se conoce la administracion pulmonar para el aporte de farmacos para el tratamiento de estados respiratorios tales como asma y esta recibiendo una atencion creciente como una ruta para el aporte de farmacos sistemicos tales como insulina. Dispositivos conocidos para la administracion de farmacos al sistema respiratorio incluyen inhaladores de dosis medidas presurizados (pMDI's) e inhaladores de polvo seco (DPI's).
En la administracion pulmonar, el tamano de las partfculas activas es de gran importancia al determinar la zona de la absorcion. Para que las partfculas puedan transportarse profundamente dentro de los pulmones, las partfculas deben ser muy finas, teniendo por ejemplo un diametro aerodinamico mediano masico de menos de 10 pm. Las partfculas que tienen diametros aerodinamicos mayores que 10 pm son propensas a impactar con las paredes de la garganta y generalmente no alcanzan el pulmon. Las partfculas que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de 5 pm a 0,5 pm se depositaran generalmente en los bronquiolos respiratorios mientras que las partfculas mas pequenas que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de 2 a 0,05 pm son propensas a ser depositadas en los alveolos.
Sin embargo, las partfculas pequenas son termodinamicamente inestables debido a su alta relacion de superficie espedfica a volumen, que proporciona un exceso significativo de energfa superficial y estimula la aglomeracion de las partfculas. En un inhalador de polvo seco, la aglomeracion de partfculas pequenas y la adherencia de las partfculas a las paredes del inhalador son problemas que dan como resultado que las partfculas activas abandonen el inhalador como aglomerados estables grandes o que sean incapaces de abandonar el inhalador y permanezcan adheridas al interior del inhalador.
La incertidumbre en cuanto a la extension de la formacion de aglomerados estables de las partfculas entre cada accionamiento del inhalador y tambien entre diferentes inhaladores y diferentes partidas de partfculas conduce a una escasa reproducibilidad de las dosis.
La eficacia incrementada de la redispersion de las partfculas activas finas procedentes de los aglomerados o de las superficies de las partfculas portadoras durante la inhalacion se considera una etapa cntica en la mejora de la eficacia de los inhaladores de polvo seco.
En un intento de mejorar el flujo del polvo, los polvos secos para usar en inhaladores de polvo seco a menudo incluyen partfculas de un material usado como excipiente mezcladas con las partfculas finas de material activo. Tales partfculas de material usado como excipiente pueden ser gruesas, teniendo por ejemplo un diametro aerodinamico mediano masico mayor que 90 pm, (tales partfculas gruesas se denominan partfculas portadoras) o pueden ser finas.
El documento WO96/23485 describe la adicion de un material aditivo a un polvo para inhalacion que incluye partfculas portadoras y partfculas activas para mejorar la fraccion respirable del material activo. Un material aditivo preferido es la leucina.
El documento WO97/03649 tambien describe la adicion de leucina a composiciones en polvo para inhaladores de polvo seco, en donde las composiciones no incluyen partfculas portadoras.
Aunque la adicion del material aditivo a las composiciones descritas en los documentos WO96/23485 y WO97/03649 da fracciones respirables mejoradas de los componentes activos, sena deseable hacer mas beneficioso el efecto del material aditivo.
El documento WO00/33811 describe partfculas de un aminoacido que tienen una densidad aparente de no mas de 0,1 gcm-3, un diametro aerodinamico mediano masico de no mas de 10 pm o que estan en forma de escamas que tienen un grosor de no mas de 100 pm. Estas partfculas mejoran la fraccion respirable del material activo en polvos para usar en inhaladores de polvo seco.
Las formulaciones basadas en propelentes para usar con inhaladores de dosis medidas presurizados son conocidas y se usan ampliamente.
Se ha deseado desde hace mucho tiempo desarrollar formulaciones farmaceuticas en las que la sustancia farmaceuticamente activa se libere a lo largo de un penodo de tiempo comparativamente prolongado para mantener la concentracion de la sustancia activa en la sangre a un nivel deseado durante un penodo de tiempo comparativamente mas prolongado. Un beneficio asociado es un incremento en la conformidad de los pacientes con el regimen de dosificacion llevado a cabo al reducir el numero de, y/o la frecuencia de, las administraciones necesarias para mantener la concentracion de la sustancia activa en la sangre al nivel deseado.
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Se han desarrollado composiciones de liberacion retardada para el aporte de farmaco al tracto gastrointestinal y algunas de tales composiciones estan disponibles comercialmente. Tambien se han desarrollado sistemas para el aporte controlado de una sustancia activa a traves de la piel.
Sigue habiendo la necesidad de desarrollar una composicion de liberacion retardada para administracion pulmonar que tenga propiedades satisfactorias.
La presente invencion proporciona un metodo para elaborar una composicion para inhalacion que comprende reducir el tamano de las partfculas de material aditivo para producir partfculas con un MMAD de no mas de 2 pm y mezclar las partfculas aditivas con partfculas activas, en el que el material aditivo es adecuado para promover la dispersion de partfculas activas durante la aerosolizacion de un polvo seco en un inhalador de polvo seco, y en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentacion de no mas de 100 MPa; comprendiendo el metodo la etapa de presionar o fusionar las partfculas de material aditivo a las superficies de las partfculas activas mediante una etapa de molienda que implica comprimir la mezcla de partfculas activas y aditivas en un hueco o intersticio con una anchura predeterminada fija, donde el aditivo es estearato magnesico.
Las composiciones para inhalacion que comprenden las partfculas de material aditivo de acuerdo con la invencion pueden demostrar una dispersion mejorada de las partfculas activas durante el accionamiento del inhalador y/o una liberacion retardada de la sustancia activa despues de la deposicion en los pulmones. Se cree que esas propiedades mejoradas se alcanzan debido a que las partfculas aditivas son menores que las partfculas aditivas conocidas y por lo tanto pueden rodear o revestir mas eficazmente las partfculas activas.
El termino “partfculas de material aditivo” y el termino “partfculas aditivas” se usan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a partfculas que comprenden o que consisten en uno o mas materiales aditivos. Preferiblemente, las partfculas aditivas consisten esencialmente en el material aditivo. Cuando se recoge conjuntamente un gran numero de las partfculas de material aditivo, como sera habitualmente el caso en su fabricacion, y las partfculas estan secas, generalmente formaran un polvo. Las partfculas aditivas (antes de mezclarse con otros componentes para formar una composicion para inhalacion) estan preferiblemente en forma de polvo.
Preferiblemente, las partfculas de material aditivo tienen un diametro de no mas de 1,5 pm, ventajosamente no mas de 1 pm y lo mas ventajosamente no mas de 0,8 pm.
Se conoce una variedad de diametros definidos de forma diferente por los expertos en la tecnica de los aerosoles para inhaladores. Segun se usa en la presente memoria, a no ser que el contexto demande otra cosa, la palabra “diametro” puede referirse a una cualquiera de las siguientes definiciones de diametro conocidas.
i) Diametro Aerodinamico Mediano Masico (MMAD, por sus siglas en ingles “Mass Median Aerodynamic
Diameter”). El MMAD de las partfculas de material aditivo de la presente invencion se determina usando un golpeador de lfquidos multifasico de acuerdo con el metodo descrito en la Farmacopea Europea (suplemento 2000) 2.9.18, (Aerodynamic assessment of fine particles) para inhaladores de polvo.
ii) Diametro Equivalente Volumetrico (VED, por sus siglas en ingles “Volume Equivalent Diameter”). El VED es
el diametro de una esfera que tiene el mismo volumen que la partfcula de material aditivo. El VED y metodos para medir el VED se analizan en Aerosol Technology, Properties, Behaviour and Measurement of Airborne Particles, Segunda Edicion, William C. Finds, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons (veanse especialmente las paginas 51 y 52 y 402 a 408). Para los propositos de la invencion, se considera que las partfculas de material aditivo tienen un VED de no mas de una longitud especificada, por ejemplo 2 pm, si 90% (en numero) se esas partfculas tienen un VED de menos de esa longitud especificada.
iii) Diametro mediano volumetrico (VMD, por sus siglas en ingles “Volume Median Diameter”). Los diametros
medianos volumetricos pueden medirse mediante difusion de luz laser, por ejemplo usando un instrumento de difusion de luz laser Malvern.
iv) Diametro de Stokes. El diametro de Stokes es el diametro de la esfera que tiene la misma densidad
(densidad del material a granel) y la misma velocidad de cafda que la partfcula de material aditivo. El diametro de Stokes se analiza en Physical and Chemical Properties of Aerosols, Ed. I. Colbeck, Blackie Academic and Professional, Chapman & Hall. Para los propositos de la invencion, se considera que las partfculas de material aditivo tienen un diametro de Stokes de no mas de una longitud especificada, por ejemplo 2 pm, si 90% (en numero) de esas partfculas tienen un diametro de Stokes de menos de esa longitud especificada.
Para evitar dudas, se considera que las partfculas de material aditivo estan dentro del alcance de la invencion si tienen un MMAD de no mas de 2 pm, ventajosamente no mas de 1,5 pm, mas ventajosamente no mas de 1 pm y lo mas ventajosamente no mas de 0,8 pm.
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El material aditivo es adecuado para promover la dispersion de las partfculas de sustancia activa durante el accionamiento de un inhalador de polvo seco. Tales materiales aditivos, cuando se incluyen en un polvo para usar en un inhalador de polvo seco, incrementan la fraccion de partfculas finas de la sustancia activa aportada durante el accionamiento del inhalador en comparacion con un polvo similar que no comprende el material aditivo (es importante no anadir demasiado de algunos materiales aditivos altamente activos a una composicion que comprende partfculas portadoras ya que altos niveles de tales materiales aditivos pueden provocar la segregacion prematura de las partfculas desde las partfculas portadoras segun se describe en el documento WO 96/23485). La fraccion de partfculas finas es una medida de la proporcion de sustancia activa que abandona el inhalador que esta en forma de partfculas que tienen un tamano adecuado para la deposicion en el pulmon. Un procedimiento para medir la fraccion de partfculas finas usando un golpeador multifasico se da en la Farmacopea Europea, Suplemento 2000 en 2.9.18, Aparato C (veanse las paginas 92 a 99).
El material aditivo es estearato magnesico.
El material aditivo es un material aditivo hidrofobo adecuado para retardar la disolucion de una sustancia activa en los pulmones. El termino “material aditivo hidrofobo adecuado para retardar la disolucion de una sustancia activa en los pulmones”, segun se usa en la presente memoria, se refiere a un material aditivo que pasa la prueba dada posteriormente o que tiene un angulo de contacto de mas de 90°. Preferiblemente, el material aditivo hidrofobo tiene un angulo de contacto de mas de 90°, mas preferiblemente mas de 95° y lo mas preferiblemente mas de 100°. El experto estara al tanto de metodos adecuados para medir el angulo de contacto para un material aditivo particular.
El estearato magnesico es adecuado para promover la dispersion de las partfculas activas durante la aerosolizacion de un polvo seco en un inhalador de polvo seco y tambien es adecuado para retardar la disolucion de una sustancia activa en el pulmon, porque no es soluble en agua.
El material aditivo es un material aditivo blando. Una medida de la dureza es la dureza por indentacion (vease Pharmaceutical Powder Compaction Technology, Ed. Goran Alderborn and Christer Nystrom, Marcel Dekker, Inc., veanse especialmente las paginas 292 a 299 - un metodo particularmente favorable es el de Leuenberger mencionado allf). Los materiales aditivos blandos no se muelen facilmente usando metodos de molienda convencionales hasta un tamano de partfcula de menos de 4 pm. Para los propositos de la invencion, se considera que un material aditivo es “blando” cuando el material aditivo tiene una dureza por indentacion de no mas de aproximadamente 100 MPa. El material aditivo tambien puede tener una dureza por indentacion de no mas de 50 MPa. El estearato magnesico es un material aditivo blando que tiene una dureza por indentacion de 22 MPa. Debido a las dificultades que implica la molienda convencional de materiales aditivos blandos, a menudo sera necesario usar metodos alternativos, por ejemplo homogeneizacion segun se describe posteriormente, para proporcionar partfculas de material aditivo blando de 2 pm de diametro o menos.
Las partfculas de material aditivo pueden estar en forma de partfculas individuales o pueden estar en forma de aglomerados, consistiendo cada aglomerado en un numero de partfculas individuales del material aditivo. Tales aglomerados tendran habitualmente un diametro de mas de 2 pm, por ejemplo, ha resultado que un polvo que comprende partfculas de estearato magnesico de acuerdo con la invencion, cuando se examina mediante microscopfa electronica, comprende una gran proporcion de aglomerados que tienen diametros de hasta 30 pm. Sin embargo, con un examen mas cercano, se ha observado que esos aglomerados estan constituidos por partfculas individuales de estearato magnesico que tienen diametros de menos de 2 pm. Sin embargo, los aglomerados son aglomerados sueltos en el sentido de que se rompen facilmente cuando se mezclan con partfculas de una sustancia activa o durante la dispersion desde un inhalador de polvo seco.
Ventajosamente, las partfculas son de un tamano y una conformacion tales que no se empaquetan estrechamente entre sf y por lo tanto tienen una densidad aparente baja. Ventajosamente, las partfculas tienen una densidad aparente (segun se mide usando el procedimiento posterior) de no mas de 0,4 gcm-3, ventajosamente no mas de 0,2 gcm"3, preferiblemente no mas de 0,1 gcm"3.
Puede considerarse que la relacion de dimensiones de una escama de material aditivo es la (anchura de la partfcula)/(grosor de la partfcula).
La observacion del grosor de las escamas puede realizarse estudiando imagenes de microscopfa electronica (SEM) de las partfculas. Por ejemplo, las escamas pueden montarse sobre un soporte de microscopio electronico con cinta de doble cara y revestirse con oro antes del examen en un microscopio electronico.
Cuando se hace referencia anteriormente a la conformacion y el tamano de las partfculas, debe entenderse que se hace referencia a la conformacion y el tamano de partfculas individuales. Esas partfculas pueden aglomerarse para formar conglomerados de partfculas individuales, segun se describe anteriormente.
La invencion tambien proporciona una composicion para inhalacion que comprende partfculas de una sustancia activa y partfculas de material aditivo, pudiendo obtenerse la composicion mediante los metodos descritos anteriormente. La composicion puede incluir al menos 0,01% en peso de las partfculas de material aditivo y preferiblemente incluye al menos 1%, mas preferiblemente al menos 2% en peso de esas partfculas basado en el
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peso de la composicion. Preferiblemente, la composicion comprende no mas de 60%, ventajosamente no mas de 40% y opcionalmente no mas de 20% en peso de las partfculas de material aditivo.
Preferiblemente, la composicion es un polvo seco y es adecuada para usar en un inhalador de polvo seco. Tales composiciones pueden consistir esencialmente solo en las partfculas activas y las partfculas aditivas o pueden comprender ingredientes adicionales, tales como partfculas portadoras y agentes saborizantes. Las partfculas portadoras pueden ser de cualquier material excipiente aceptable o combinacion de estos materiales. Por ejemplo, las partfculas portadoras pueden consistir sustancialmente en uno o mas materiales seleccionados de alcoholes sacaricos, polioles y azucares cristalinos. Otros portadores adecuados incluyen sales inorganicas tales como cloruro sodico y carbonato calcico, sales organicas tales como lactato sodico, y otros compuestos organicos tales como polisacaridos y oligosacaridos. Ventajosamente, las partfculas portadoras son de un poliol. En particular, las partfculas portadoras pueden ser partfculas que consisten sustancialmente en un azucar cristalino, por ejemplo manitol, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, las partfculas portadoras son de lactosa.
Ventajosamente, sustancialmente la totalidad (en peso) de las partfculas portadoras tiene un diametro que esta entre 20 pm y 1000 pm, mas preferiblemente 50 pm y 1000 pm. Preferiblemente, el diametro de sustancialmente la totalidad (en peso) de las partfculas portadoras es menor que 355 pm y esta entre 20 pm y 250 pm. Preferiblemente, al menos 90% en peso de las partfculas portadoras tiene un diametro entre 60 pm y 180 pm. El diametro relativamente grande (en comparacion con la sustancia activa) de las partfculas portadoras mejora la oportunidad de que otras partfculas mas pequenas se liguen a las superficies de las partfculas portadoras y proporcionen buenas caractensticas de flujo y atrapamiento.
La relacion en la que se mezclan las partfculas portadoras (si estan presentes), la sustancia activa y las partfculas de material aditivo, por supuesto, dependera del tipo de dispositivo inhalador usado, la sustancia activa usada y la dosis requerida. Las partfculas portadoras estan presentes preferiblemente en una cantidad de al menos 50%, mas preferiblemente 70%, ventajosamente 90% y lo mas preferiblemente 95% basado en el peso combinado de las partfculas de sustancia activa, las partfculas de material aditivo y las partfculas portadoras.
Cuando se incluyen partfculas portadoras en la composicion farmaceutica, esa composicion preferiblemente tambien incluye pequenas partfculas comprendidas por el mismo u otro material excipiente que las partfculas portadoras, que tienen, por ejemplo, un tamano de partfcula entre 5 y 20 pm. Preferiblemente, las pequenas partfculas de excipiente estan presentes en una cantidad de 1% a 40%, mas preferiblemente de 5% a 20%, basado en el peso de las partfculas portadoras.
Los terminos “partfculas activas” y “partfculas de material activo” se usan intercambiablemente en la presente memoria. Las partfculas activas mencionadas a lo largo de la memoria descriptiva comprenderan una o mas sustancias farmacologicamente activas. Las partfculas activas consisten ventajosamente de forma esencial en una o mas sustancias farmacologicamente activas. Sustancias farmacologicamente activas adecuadas pueden ser materiales para uso terapeutico y/o profilactico. Sustancias activas que pueden incluirse en la formulacion incluyen los productos que habitualmente se administran mediante inhalacion para el tratamiento de una enfermedad tal como una enfermedad respiratoria, por ejemplo, agonistas p.
Las partfculas activas pueden comprender al menos un agonista p2, por ejemplo uno o mas compuestos seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formeterol. Si se desea, las partfculas activas pueden comprender mas de una de esas sustancias activas, con tal de que sean compatibles entre sf bajo condiciones de almacenamiento y uso. Preferiblemente, las partfculas activas son partfculas de sulfato de salbutamol. Ha de entenderse que las referencias en la presente memoria a cualquier sustancia activa incluyen cualquier derivado fisiologicamente aceptable. En el caso de los agonistas p2 mencionados anteriormente, derivados fisiologicamente aceptables incluyen especialmente sales, incluyendo sulfatos.
Las partfculas activas pueden ser partfculas de bromuro de ipratropio.
Las partfculas activas pueden incluir un esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. La sustancia activa puede incluir una cromona que puede ser cromoglicato sodico o nedocromil. La sustancia activa puede incluir un antagonista de receptores de leucotrienos.
Las partfculas activas pueden incluir un carbohidrato, por ejemplo heparina.
Las partfculas activas pueden comprender ventajosamente un agente fisiologicamente activo para uso sistemico que es capaz de ser absorbido en el sistema circulatorio a traves de los pulmones. Por ejemplo, las partfculas activas pueden comprender peptidos o polipeptidos tales como Dnasa, leucotrienos o insulina. Preferiblemente, la sustancia activa es una macromolecula biologica, por ejemplo un polipeptido, una protema o un fragmento de DNA. La sustancia activa puede seleccionarse del grupo que consiste en insulina, hormona del crecimiento humana, citoquinas, ciclosporina, interferon, agonistas y antagonistas de gonadotropinas, eritropoyetina, leptina, anticuerpos, vacunas, oligonucleotidos antisentido, calcitonina, somatostatina, hormona paratiroidea, alfa-1-antitripsina, Factor 7, Factor 8, Factor 9 y estradiol y fragmentos y derivados farmacologicamente activos de esas sustancias. Ventajosamente, la sustancia activa se selecciona del grupo que consiste en insulina, hormona del crecimiento
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humana, citoquinas, ciclosporinas, interferones, agonistas y antagonistas de gonadotropinas, eritropoyetina, leptina, anticuerpos, vacunas y oligonucleotidos antisentido. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden en particular tener aplicacion en la administracion de insulina a pacientes diabeticos, preferiblemente evitando las tecnicas de administracion normalmente invasivas usadas para ese agente. Las partfculas activas tambien podnan usarse para la administracion de otros agentes, por ejemplo, para el alivio del dolor (por ejemplo, analgesicos tales como fentanilo o dihidroergotamina que se usan para el tratamiento de la migrana), la actividad anticancerosa, antivirales, antibioticos o el aporte de vacunas al tracto respiratorio.
La composicion farmaceutica puede comprender un propelente y puede ser adecuada para usar en un inhalador de dosis medidas presurizado.
La invencion proporciona ademas un inhalador de polvo seco que contiene una composicion de polvo seco como la descrita anteriormente. En un aspecto adicional, la invencion proporciona un inhalador de dosis medidas presurizado que contiene una composicion que comprende un propelente como el descrito anteriormente. Los metodos de la presente invencion incluyen la etapa de proporcionar partfculas grandes de material aditivo que tengan un MMAD de mas de 2 pm y la etapa de reducir el tamano de esas partfculas de modo que el MMAD de las partfculas resultantes sea menor que 2 pm. La etapa de reducir el tamano de las partfculas aditivas implica preferiblemente romper las partfculas grandes de material aditivo.
Las partfculas grandes de material aditivo pueden ser de cualquier tamano de modo que tengan un MMAD de mas de 2 pm. Convenientemente, las partfculas grandes de material aditivo tendran diametros en el intervalo de 20 pm a 1000 pm, mas convenientemente en el intervalo de 50 a 250 pm.
La etapa de reducir el tamano de las partfculas grandes de material aditivo puede implicar molienda. Una amplia gama de dispositivos y condiciones de molienda son adecuados para usar en el metodo de la invencion. La molienda con bolas es un metodo conocido para reducir el tamano de materiales para su uso en formulaciones farmaceuticas pero no es adecuado para materiales aditivos blandos. Alternativamente, la etapa de molienda puede implicar un molino de cuentas agitador, por ejemplo el DYNO-mill (Willy A. Bachofen AG, Suiza). Otros posibles dispositivos de molienda incluyen molinos de chorro de aire, molinos de puas, molinos de martillos, molinos de cuchillos y molinos ultracentnfugos.
La etapa de molienda puede llevarse a cabo en un recipiente cerrado, por ejemplo en un molino de bolas. El uso de un recipiente cerrado evita la perdida de partfculas ultrafinas o vapor del material aditivo que se ha encontrado que se produce en la molienda por chorro u otros procedimientos en abierto. Preferiblemente, la molienda no es molienda por chorro.
Preferiblemente, la molienda puede es en humedo, esto es, la etapa de molienda se lleva a cabo en presencia de un lfquido. Ese medio lfquido puede ser acuoso o no acuoso, de alta o baja volatilidad y de cualquier contenido de solidos con tal de que no disuelva las partfculas aditivas en ningun grado significativo y su viscosidad no sea tan alta que evite la molienda eficaz. La presencia de un medio lfquido ayuda a evitar la compactacion de las partfculas de material aditivo sobre las paredes del recipiente. El metodo puede incluir a continuacion una etapa de secado para retirar el lfquido. La etapa de secado puede implicar filtracion seguida por secado, o evaporacion del lfquido. Preferiblemente, la etapa de secado es una etapa de secado por pulverizacion. Alternativamente, el lfquido puede evaporarse lentamente o la etapa de secado puede ser una etapa de liofilizacion.
La molienda puede ser en seco, es decir, no hay lfquido presente durante la molienda.
La molienda puede ser mas eficaz si se lleva a cabo a temperatura reducida, por ejemplo, a una temperatura de no mas de 0°C, preferiblemente no mas de -50°C y mas preferiblemente no mas de -100°C. Por ejemplo, la molienda puede llevarse a cabo en presencia de dioxido de carbono solido o nitrogeno lfquido.
Cuando, despues de la etapa de molienda, al menos algunas de las partfculas de material aditivo estan en forma de aglomerados y se desea romper esos aglomerados o reducir su tamano, el metodo puede incluir una etapa de desaglomeracion. La etapa de desaglomeracion puede implicar la ruptura mecanica de los aglomerados no deseados, por ejemplo, forzandolos a traves de un tamiz. La etapa de desaglomeracion tambien puede ser una etapa de secado por pulverizacion.
Sin embargo, se ha encontrado que los metodos de molienda convencionales, tales como molienda con bolas, son ineficaces para reducir el MMAD de materiales aditivos blandos hasta el tamano deseado. Preferiblemente, la etapa de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo implica el movimiento de una suspension de las partfculas en un lfquido desde una region de alta presion hasta una region de baja presion. Ventajosamente, la etapa de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo implica homogeneizacion, esto es, el forzamiento de una suspension de las partfculas, en un lfquido, a traves de una constriccion, por ejemplo, un orificio bajo presion. Por ejemplo, puede usarse un homogeneizador de alta presion en el que un fluido que contiene las partfculas se fuerza a traves de un orificio a alta presion produciendo condiciones de alta cizalladura y turbulencia. Las fuerzas de cizalladura sobre las partfculas, los impactos entre las partfculas y las superficies de la maquina u otras partfculas y la cavitacion debida a la aceleracion del fluido pueden contribuir todos a la fractura de las partfculas.
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Preferiblemente, la etapa de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo implica el uso de fuerzas de cizalladura en un medio Kquido. Homogeneizadores adecuados incluyen homogeneizadores de alta presion EmulsiFlex que son capaces de presurizar hasta 4000 bar, homogeneizadores de alta presion Niro Soavi (capaces de presiones de hasta 2000 bar) y Microfluidics Microfluidisers (presion maxima 2750 bar). Preferiblemente, la homogeneizacion se lleva a cabo a una presion de al menos 68,95 MPa (10.000 psi), preferiblemente al menos 137,9 MPa (20.000 psi). Preferiblemente, la homogeneizacion se lleva a cabo durante al menos 60 minutos.
El lfquido usado en la homogeneizacion es preferiblemente uno en el que el material aditivo es sustancialmente insoluble. Sin embargo, la homogeneizacion puede llevarse a cabo en un lfquido en el que el material aditivo sea soluble hasta una extension limitada con tal de que la cantidad de material aditivo que este presente sea tal que no todo el material aditivo este disuelto.
La separacion de las partfculas aditivas del fluido puede implicar la evaporacion del fluido, opcionalmente seguido por una fase de secado, opcionalmente seguida por una breve etapa de molienda para romper cualquier masa aglomerada o torta de partfculas.
Preferiblemente, la etapa de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo se efectua en ausencia de la sustancia activa.
Los metodos para elaborar una composicion para inhalacion incluyen la etapa de mezclar partfculas de material aditivo con partfculas activas. Segun se menciona directamente anteriormente, esa mezcladura puede tener lugar antes de o al mismo tiempo que la etapa de reducir el tamano de las partfculas aditivas. De otro modo, la etapa de mezcladura puede implicar una combinacion simple de las partfculas de material aditivo con las partfculas de material activo. La mezcladura debe mezclar uniformemente las partfculas.
El metodo para elaborar una composicion para inhalacion comprende ademas la etapa de presionar las partfculas de material aditivo junto con las partfculas activas. De ese modo, las partfculas de material aditivo se aplican a las superficies de las partfculas activas con mas fuerza de la que se producina en una operacion de combinacion simple. Un metodo preferido es uno en el que la mezcla de partfculas se presiona contra una superficie, por ejemplo, como en el sistema Mechano-fusion (Hosokawa Micron Limited) o un Cyclomix (Hosokawa Micron Limited) en el que un miembro giratorio presiona las partfculas contra una superficie, por ejemplo, la superficie interna de una camara cilmdrica. Un metodo preferido adicional es uno en el que la mezcla se trata en un Hybridiser (Nara).
Metodos especialmente preferidos son los que implican los instrumentos Mechano-Fusion, Hybridiser y Cyclomix.
La etapa de molienda implica la compresion de la mezcla de partfculas activas y aditivas en un hueco (o intersticio) de anchura fija predeterminada (por ejemplo, como en los metodos Mechano-Fusion y Cyclomix descritos posteriormente).
Algunos metodos de molienda preferidos se describiran ahora con mayor detalle.
Mechano-Fusion:
Como el nombre sugiere, este procedimiento de revestimiento en seco se disena para fusionar mecanicamente un primer material sobre un segundo material. El primer material es generalmente menor y/o mas blando que el segundo. Los principios de trabajo de Mechano-Fusion y Cyclomix son distintos de tecnicas de molienda alternativas en que tienen una interaccion particular entre el elemento interno y la pared del recipiente, y se basan en proporcionar energfa mediante una fuerza compresiva controlada y sustancial.
Las partfculas activas finas y las partfculas aditivas se alimentan en el recipiente accionado por Mechano-Fusion donde se someten a una fuerza centnfuga y se presionan contra la pared interna del recipiente. El polvo se comprime entre el espacio libre fijo de la pared del tambor y un elemento interno curvado con alta velocidad relativa entre tambor y elemento. La pared interna y el elemento curvado forman conjuntamente un hueco o intersticio en el que las partfculas se presionan entre sf. Como resultado, las partfculas experimentan fuerzas de cizalladura muy altas y deformaciones compresivas muy fuertes a medida que se atrapan entre la pared interna del tambor y el elemento interno (que tiene una curvatura mayor que la pared interna del tambor). Las partfculas colisionan violentamente entre sf con una energfa suficiente para calentarse y reblandecerse localmente, romperse, distorsionarse, aplanarse y envolver las partfculas aditivas alrededor de la partfcula central para formar un revestimiento. La energfa es generalmente suficiente para romper aglomerados y puede producirse algun grado de reduccion de tamano de ambos componentes. Pueden producirse imbibicion y fusion de partfculas aditivas sobre las partfculas activas, y pueden estar facilitadas por las diferencias relativas en la dureza (y opcionalmente el tamano) de los dos componentes. Bien el recipiente externo o bien el elemento interno pueden girar para proporcionar el movimiento relativo. El hueco entre estas superficies es relativamente pequeno y es tfpicamente menor que 10 mm y es preferiblemente menor que 5 mm, mas preferiblemente menor que 3 mm. Este hueco es fijo y por consiguiente conduce a un mejor control de la energfa compresiva del que se proporciona en algunas otras formas de molino tales como molinos de bolas y de medio. Ademas, en general, no se presenta impacto de las superficies de los medios de molienda de modo que se minimizan el desgaste y por consiguiente la contaminacion. La velocidad de
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rotacion puede estar en el intervalo de 200 a 10.000 rpm. Tambien puede estar presente un rascador para romper cualquier material en forma de torta acumulado sobre la superficie del recipiente. Esto es particularmente ventajoso cuando se usan materiales de partida cohesivos finos. La temperature local puede controlarse mediante el uso de una camisa de calentamiento/enfriamiento construida dentro de las paredes del recipiente del tambor. El polvo puede recircularse a traves del recipiente.
Metodo Cyclomix (Hosokawa Micron):
El Cyclomix comprende un recipiente conico estacionario con un eje giratorio rapido con alabes que se mueven cerca de la pared. Debido a la alta velocidad rotacional de los alabes, el polvo es propulsado hacia la pared y como resultado la mezcla experimenta fuerzas de cizalladura y deformaciones compresivas muy altas entre la pared y el alabe. Tales efectos son similares al Mechano-Fusion que se describe anteriormente y pueden ser suficientes para calentar y reblandecer localmente, para romper, distorsionar, aplanar y envolver las partfculas aditivas alrededor de las partfculas activas para formar un revestimiento. La energfa es suficiente para romper aglomerados y puede producirse algun grado de reduccion de tamano de ambos componentes dependiendo de las condiciones y del tamano y la naturaleza de las partreulas.
Metodo Hybridiser:
Este es un procedimiento en seco que puede describirse como una imbibicion o formacion de pelfcula de producto de un polvo sobre otro. Las partfculas activas finas y las partfculas aditivas finas o ultrafinas se alimentan a un sistema de premezcladura de mezclador de alta cizalladura convencional para formar una mezcla ordenada. Este polvo se alimenta a continuacion al Hybridiser. El polvo se somete a impacto de velocidad ultraalta, compresion y cizalladura a medida que sufre impacto con los alabes en un rotor de alta velocidad dentro de un recipiente estatorico, y se recircula dentro del recipiente. Las partfculas activas y aditivas colisionan entre sr Velocidades de rotacion tfpicas estan en el intervalo de 5.000 a 20.000 rpm. Las partfculas aditivas finas relativamente blandas experimentan suficiente fuerza de impacto para reblandecerse, romperse, distorsionarse, aplanarse y envolverse alrededor de la partfcula activa para formar un revestimiento. Tambien puede existir algun grado de imbibicion dentro de la superficie de las partfculas activas.
Cuando la composicion es un polvo para usar en un inhalador de polvo seco, el metodo tambien puede incluir la adicion de otros componentes tales como partfculas portadoras y agentes saborizantes. De nuevo, la mezcladura debe ser suficiente para distribuir uniformemente los diversos componentes en todo el polvo. Preferiblemente, las partfculas activas y las partfculas de material aditivo se mezclan entre sf antes de la adicion de cualesquiera componentes adicionales.
Cuando la composicion es para usar en un inhalador de dosis medidas presurizado, las partfculas de material aditivo y las partfculas de material activo se mezclan preferiblemente como se describe anteriormente antes de la adicion del propelente. Por ejemplo, las partfculas activas y las partfculas de material aditivo pueden mezclarse y a continuacion una cantidad pesada de la mezcla puede cargarse a una botella o bote. La botella o el bote se equipa a continuacion con un accionador a traves del cual se anade el propelente.
La invencion tambien proporciona el uso de partfculas de un material aditivo para la fabricacion de una composicion para inhalacion que comprende partfculas activas, para promover la dispersion de partfculas activas durante el accionamiento de un inhalador o para retardar la disolucion de partfculas activas en el pulmon, en el que las partfculas aditivas se mezclan con las partfculas activas y la mezcla se comprime en una etapa de molienda que implica un hueco o intersticio con una anchura predeterminada fija para presionar o fusionar las partfculas de material aditivo a las superficies de las partfculas activas, en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentacion de no mas de 100 MPa, y el tamano de las partfculas de material aditivo se reduce para producir partfculas con un MMAD de no mas de 2 pm, en donde el aditivo es estearato magnesico.
La invencion tambien proporciona partfculas de un material aditivo para usar en la fabricacion de una composicion para inhalacion, en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentacion de no mas de l00 MPa, y es adecuado para promover la dispersion de partfculas activas durante el accionamiento de un inhalador o para retardar la disolucion de partfculas activas en el pulmon, en el que las partfculas aditivas se mezclan con las partfculas activas y la mezcla se comprime en una etapa de molienda que implica un hueco o intersticio con una anchura predeterminada fija para presionar o fusionar las partfculas de material aditivo a las superficies de las partfculas activas, y en el que el tamano de las partfculas de material aditivo se reduce para producir partfculas con un MMAD de no mas de 2 pm, en donde el aditivo es estearato magnesico.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona el uso de una composicion como la descrita en la presente memoria en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Se describiran ahora ejemplos de la invencion solamente con propositos de ilustracion con referencia a las Figuras, en las que:
la Figura 1 es una micrograffa electronica de estearato magnesico no procesado;
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la Figura 2 es una micrograffa electronica de parffculas de estearato magnesico de acuerdo con la invencion;
la Figura 3 es una micrograffa electronica de una combinacion 9:1 de sulfato de salbutamol y el estearato magnesico mostrado en la Figura 2;
la Figura 4 es una micrograffa electronica de la combinacion de la Fig 3 despues del tratamiento por Mechano-Fusion;
la Figura 5 muestra curvas de disolucion para sulfato de salbutamol y combinaciones de sulfato de salbutamol/estearato magnesico; y
la Figura 6 muestra curvas de disolucion para combinaciones de sulfato de salbutamol y estearato magnesico tamizadas y no tamizadas.
Procedimientos de Prueba
1) Formulacion estandar para una prueba de disolucion
Para determinar si un material aditivo particular es o no un material aditivo hidrofobo adecuado para retardar la disolucion de la sustancia activa, se lleva a cabo la siguiente prueba.
Una formulacion de prueba estandar se prepara de la siguiente manera:
Una mezcla de sulfato de salbutamol micronizado (sustancia activa) y el material aditivo que ha de probarse en la relacion de 75:25 en masa (masa total de aproximadamente 1 g) se pone en una camara del molino de bolas sobre 100 g de bolas de acero inoxidable de 2 mm. El volumen de la camara del molino es aproximadamente 58,8 cm3. 5 cm3 de un lfquido inerte, que es un no disolvente para el material aditivo que ha de probarse y para el sulfato de salbutamol, se anaden para humedecer la mezcla. El molino se sella y se asegura en una centfffuga Retsch S100. La centrifugacion se lleva a cabo a continuacion a 500 rpm durante 240 minutos en total. Una pequena muestra (aproximadamente 5-10 mg) de polvo humedo se retira del molino despues de 60 minutos. La muestra se seca a continuacion en un horno a 37°C bajo vacfo durante 2 horas o tanto como sea necesario para retirar el no disolvente inerte. A continuacion, se lleva a cabo la siguiente prueba de disolucion.
El polvo seco se prueba usando un aparato estandar que comprende un deposito de 195 cm3 lleno de agua desionizada y que tiene una compuerta de entrada y una compuerta de salida. Un disco de vidrio sinterizado de aproximadamente 50 mm de diametro y 3 mm de altura ocupa una abertura en la parte superior del deposito y se asienta horizontalmente en contacto con el agua. El agua del deposito se agita mediante un agitador.
Una masa conocida de aproximadamente 1 mg de la formulacion que ha de probarse se pone sobre el sinterizado y se pone en marcha un cronometro. En diversos momentos, muestras de 1 cm3 del agua se retiran del deposito e inmediatamente se reponen con 1 cm3 de agua desionizada para mantener el volumen en el deposito. La concentracion de la sustancia activa en las muestras de 1 cm3 se determina mediante un metodo adecuado, por ejemplo, HPLC. El metodo particular, por supuesto, dependera de la naturaleza de la sustancia activa, pero tales metodos seran conocidos por el experto.
A continuacion se representa una grafica de la concentracion de la sustancia activa en el deposito de agua frente al tiempo.
El procedimiento se repite usando 0,75 g de la sustancia activa en ausencia del material aditivo para proporcionar una base para la comparacion.
Si la grafica de concentracion frente al tiempo para el sulfato de salbutamol combinado con el material aditivo muestra que el sulfato de salbutamol en esa combinacion se ha disuelto mas lentamente que el sulfato de salbutamol solo (en el sentido de que ha llevado mas tiempo alcanzar su concentracion maxima), se considera que el material hidrofobo es adecuado para retardar la disolucion de la sustancia activa.
El grado hasta que el material aditivo retarda la disolucion de la sustancia activa es una medida de la eficacia del material aditivo. En particular, cuando se desea medir el comportamiento de liberacion retardada de una formulacion particular, eso puede hacerse llevando a cabo la prueba de disolucion estandar dada anteriormente sobre una muestra de la formulacion que ha de probarse y sobre una muestra (de control) de la sustancia activa. Para una comparacion verdadera, la distribucion de tamanos de parffcula de las parffculas de la sustancia activa debe ser igual o similar en la muestra de la formulacion que ha de probarse que en la muestra (de control) de sustancia activa. La velocidad de disolucion de la sustancia activa en la formulacion que ha de probarse como un porcentaje de la velocidad de disolucion de la sustancia activa sola puede calcularse a continuacion.
Asf, por ejemplo, si la concentracion de la sustancia activa en la prueba de disolucion sobre la formulacion alcanzaba un maximo a los 40 minutos y la concentracion de la sustancia activa sola alcanzaba un maximo a los 10
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minutes, el % de velocidad de disolucion para la formulacion sena 10/40 x 100 = 25%, correspondiente a una disminucion en la velocidad de disolucion de 75%.
Un metodo alternativo para determinar si un material aditivo particular es o no un material aditivo hidrofobo adecuado para retardar la disolucion de la sustancia activa en el pulmon es medir el angulo de contacto. Los materiales aditivos que tienen angulos de contacto mayores de 100° tambien se consideran materiales aditivos hidrofobos.
2) Prueba de molienda para “materiales blandos”
Aproximadamente 1 g de partteulas del material aditivo que ha de probarse que tienen un diametro mediano volumetrico de al menos 50 pm se ponen en una camara de un molino de bolas sobre 100 g de bolas de acero inoxidable de 2 mm de diametro. El volumen de la camara del molino es aproximadamente 58,8 cm3. El molino se cierra hermeticamente y se asegura en una centnfuga Retsch S100. La centrifugacion se lleva a cabo a continuacion a 500 rpm durante 240 minutos a 25°C en total. Una pequena muestra (aproximadamente 5-10 mg) de polvo se retira del molino despues de 60 minutos.
La distribucion del tamano de partteula del polvo se mide a continuacion mediante difusion de luz laser. Si el diametro mediano volumetrico no es menor que 4 pm, entonces se considera que el material aditivo es blando.
Una medida alternativa de la blandura es la dureza por indentacion. Un material aditivo se considera blando si tiene una dureza por indentacion de no mas de 100 MPa.
Ejemplo 1 - Estearato magnesico homogeneizado
240 g de estearato magnesico (Riedel de Haen, tamano de partteula mediante difraccion laser Malvern: d50 = 9,7 pm) se suspendieron en 2150 g de dicloroetano. Esa suspension se mezclo a continuacion durante 5 minutos en un mezclador de alta cizalladura Silverson. La suspension se proceso a continuacion en un homogeneizador de alta presion Emulsiflex C50 equipado con un cambiador de calor a 704 kg/cm2 (10.000 psi) durante 20 minutos en modo de circulacion (300 cm3/min) durante 20 minutos. La suspension se hizo circular a continuacion a presion atmosferica durante 20 minutos para permitir que se enfriara. Al dfa siguiente, la suspension se proceso en modo de circulacion (260 cm3/min) a 1.407 kg/cm2 (20.000 psi) durante 30 minutos. El dicloroetano se retiro mediante evaporacion giratoria seguido por secado en un horno de vacte a 37°C durante la noche. La torta resultante de material se rompio mediante molienda en molino de bolas durante 1 minuto.
La Fig 1 muestra el estearato magnesico antes del procesamiento. Ese estearato magnesico consiste en gran parte en partteulas de un diametro mayor que 5 pm. La Fig 2 muestra el estearato magnesico despues de la homogeneizacion. Ese estearato magnesico esta en forma de partteulas que parecen tener diametros en el intervalo de 0,25 a 2 pm y que se agrupan entre sf para formar un aglomerado.
El diametro mediano volumetrico d50, segun se determina en un instrumento de difusion de luz laser Malvern, de las partteulas de estearato magnesico homogeneizadas de acuerdo con la invencion era aproximadamente 2,5 pm debido a la presencia de aglomerados y, para evitar dudas, esos aglomerados estan dentro del alcance de la invencion debido a que consisten en partteulas de acuerdo con la invencion. Una muestra del estearato magnesico se sometio a tratamiento ultrasonico para reducir el grado de aglomeracion y la medida de difusion de luz se repitio despues de 15, 30, 45 y 60 minutos de tratamiento ultrasonico. Los resultados se dan en la Tabla 1.
Tabla 1, Resultados de difusion de luz con tratamiento ultrasonico
Tiempo de sonicacion/min
d50/pm
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2,5
30
2,1
45
1,9
60
1,7
Como puede observarse a partir de la tabla, a medida que se reduce el numero y el tamano de los aglomerados mediante el tratamiento ultrasonico, el d50 medido se reduce.
Ejemplo 2: Combinaciones de sulfato de salbutamol/estearato magnesico
Una combinacion 9:1 en peso de sulfato de salbutamol y el estearato magnesico homogeneizado obtenido a partir
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del procedimiento anterior se preparo al combinar los dos materiales con una espatula. La Fig. 3 muestra una micrograffa electronica del material combinado a partir de la cual esta claro que la combinacion estaba principalmente en forma de partfculas aglomeradas, teniendo los aglomerados diametros de 50 pm y superiores. La combinacion se proceso a continuacion en un molino Mechano-Fusion (Hosokawa) como sigue:
Datos de la maquina:
Mechano-Fusion
AMS-Mini
Hosokawa
Accionamiento:
2,2 kW
Carcasa:
acero inoxidable
Rotor:
acero inoxidable
Rascador:
Ninguno
Enfriamiento:
Agua
Purga de gas:
Ninguna
Todas las muestras se premezclaron durante 5 minutos poniendo la maquina en marcha a 1000 rpm. La velocidad de la maquina se incremento a continuacion hasta 5050 rpm durante 30 minutos. El procedimiento se repitio para sulfato de salbutamol/estearato magnesico en las siguientes relaciones en peso: 19:1, 3:1, 1:1.
Una electromicrograffa del material procesado 9:1 se muestra en la Fig. 4. Esa Figura indica que el material esta principalmente en forma de partfculas pequenas simples de diametro menor que 5 pm o en aglomerados muy sueltos de tales partfculas, siendo visible solo un aglomerado del tipo original.
Las combinaciones 3:1 y 19:1 se cargaron a continuacion cada una a una capsula de 20 mg y se dispararon desde un golpeador de doble fase. Una muestra de sulfato de salbutamol no procesado tambien se disparo desde el TSI para proporcionar una comparacion.
Las fracciones de partfculas finas se calcularon a continuacion y se dan en la Tabla 2.
Tabla 2: Resultados de la fraccion de particulas finas para combinaciones de sulfato de salbutamol
Composicion
Fraccion de Particulas Finas, %
sulfato de salbutamol
28
sulfato de salbutamol/estearato
66
magnesico 19:1
sulfato de salbutamol/estearato
66
magnesico 3:1
Una muestra de 1 g de la combinacion 3:1 se suspendio mediante molienda en molino de bolas en 10 cm3 de diclorometano durante 5 minutos. La suspension se seco a continuacion por pulverizacion en un secador de pulverizacion Buchi B191 usando las siguientes condiciones: entrada T = 50°C, aspirador 100%, flujo de lfquido 10 cm3/min, flujo de aire en la tobera 800 dm3/h.
La combinacion 3:1, la combinacion 3:1 secada por pulverizacion y una muestra de sulfato de salbutamol se probaron a continuacion cada una con respecto a la velocidad de disolucion usando el procedimiento esbozado anteriormente. Los resultados se muestran en la Fig. 5. Esta claro a partir de la Fig. 5 que la combinacion 3:1 de sulfato de salbutamol:estearato magnesico se disuelve a una velocidad significativamente inferior que el sulfato de salbutamol sin estearato magnesico. Ese efecto de disolucion retardada es presentado por la muestra secada por pulverizacion de la combinacion 3:1. Eso contrasta con los resultados de experimentos similares llevados a cabo usando combinaciones de farmaco y estearato magnesico en las que el estearato magnesico no se ha homogeneizado (y no tiene un tamano de particula menor que 2 pm) en las que el secado por pulverizacion de la combinacion ha producido una reduccion significativa en la extension del efecto de disolucion retardada.
Para probar el efecto de cualquier aglomeracion en la combinacion sobre la velocidad de disolucion del sulfato de salbutamol en las combinaciones, una muestra de la combinacion de sulfato de salbutamol:estearato magnesico 3:1 se cepillo a traves de un tamiz de 45 pm. La Figura 6 muestra las curvas de disolucion para las combinaciones tamizada y no tamizada y para el sulfato de salbutamol. Puede observarse que las combinaciones 3:1 tamizada y no 5 tamizada tienen la misma velocidad de disolucion.

Claims (20)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para elaborar una composicion para inhalacion, que comprende reducir el tamano de las partfculas de material aditivo para producir partfculas con un MMAD de no mas de 2 pm y mezclar las partfculas aditivas con partfculas activas, en el que el material aditivo es adecuado para promover la dispersion de partfculas activas durante la aerosolizacion de un polvo seco en un inhalador de polvo seco, y en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentacion de no mas de 100 MPa; comprendiendo el metodo la etapa de presionar las partfculas de material aditivo a las superficies de las partfculas activas mediante una etapa de molienda que implica comprimir la mezcla de partfculas activas y aditivas en un hueco o intersticio con una anchura predeterminada fija, donde el aditivo es estearato magnesico.
  2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que las partfculas aditivas tienen un diametro de no mas de 1,5 pm.
  3. 3. Un metodo de acuerdo con cualquiera de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que las partfculas aditivas estan en forma de aglomerados.
  4. 4. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que las partfculas aditivas tienen una densidad aparente de no mas de 0,4 gcm-3.
  5. 5. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que las partfculas aditivas estan en forma de escamas que tienen un grosor de no mas de 0,5 pm.
  6. 6. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que tambien incluye la etapa de proporcionar partfculas grandes de material aditivo que tienen un diametro aerodinamico mediano masico (MMAD) de mas de 2 pm y la etapa de reducir el tamano de esas partfculas de modo que el MMAD de las partfculas resultantes sea menor que 2 pm.
  7. 7. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la etapa de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo implica el movimiento de las partfculas desde una region de alta presion hasta una region de baja presion.
  8. 8. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la etapa de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo implica homogeneizacion.
  9. 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, que incluye ademas, despues de la etapa de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo, una etapa de secado por pulverizacion.
  10. 10. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que las partfculas de material activo tambien estan presentes durante la etapa de de reducir el tamano de las partfculas de material aditivo.
  11. 11. Una composicion para inhalacion que comprende partfculas de una sustancia activa y partfculas aditivas, pudiendo obtenerse la composicion mediante un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 11, que es un polvo y es adecuada para usar en un inhalador de polvo seco.
  13. 13. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 12, que comprende partfculas portadoras.
  14. 14. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 11, que comprende un propelente y es adecuada para usar en un inhalador de dosis medidas presurizado.
  15. 15. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, para usarcomo un medicamento.
  16. 16. Uso de una composicion de acuerdo con la reivindicacion 15, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
  17. 17. Un inhalador de polvo seco que comprende una composicion de acuerdo con la reivindicacion 12.
  18. 18. Un inhalador de dosis medidas presurizado que comprende una composicion de acuerdo con la reivindicacion 14.
  19. 19. Uso de partfculas de un material aditivo para la fabricacion de una composicion para inhalacion que comprende partfculas activas, para promover la dispersion de partfculas activas durante el accionamiento de un inhalador o para retardar la disolucion de partfculas activas en el pulmon, en el que las partfculas aditivas se mezclan con las partfculas activas y la mezcla se comprime en una etapa de molienda que implica un hueco o intersticio con una anchura predeterminada fija para presionar las partfculas de material aditivo a las superficies de las partfculas activas, en el que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentacion de no mas de 100 MPa, y el tamano de las partfculas de material aditivo se reduce para producir partfculas con un MMAD de no mas de 2 pm,
    donde el aditivo es estearato magnesico.
  20. 20. Partfculas de un material aditivo para usar en la fabricacion de una composicion para inhalacion, en las que el material aditivo es blando, teniendo una dureza por indentacion de no mas de 100 MPa, y es adecuado para promover la dispersion de partfculas activas durante el accionamiento de un inhalador o para retardar la disolucion 5 de partfculas activas en el pulmon, en donde las partfculas aditivas se mezclan con las particulas activas y la mezcla se comprime en una etapa de molienda que implica un hueco o intersticio con una anchura predeterminada fija para presionar las partfculas de material aditivo a las superficies de las partfculas activas, y en donde el tamano de las partfculas de material aditivo se reduce para producir partfculas con un MMAD de no mas de 2 pm, donde el aditivo es estearato magnesico.
    10
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