BR112014025518B1 - Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas - Google Patents

Partículas agregadas de umeclidinium, vilanterol e fluticasona, composição em pó, inalador, processo para a preparação de partículas agregadas, e, uso de estearato de magnésio em partículas agregadas Download PDF

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Abstract

PARTÍCULAS AGREGADAS, COMPOSIÇÃO EM PÓ, INALADOR, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PARTÍCULAS AGREGADAS, E, USO DE UM ESTEARATO DE MAGNÉSIO EM PARTICULAS AGREGADAS. A presente invenção se refere a partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas. Em particular, a presente invenção é dirigida a partículas agregadas que compreende partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium e opcionalmente trifenatato de vilanterol e/ou furoato de fluticasona. Partículas agregadas da presente invenção podem ainda compreender as partículas de excipiente nanoparticuladas e um ou mais aglutinantes. A invenção também se refere a composições em pó para inalação adequadas que compreendem as referidas partículas agregadas, os processos de produção das referidas partículas agregadas e o uso das referidas composições em pó no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma e COPD.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A seguinte invenção se refere a partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas. Em particular, a presente invenção é dirigida a partículas agregadas que compreendem partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium e opcionalmente trifenatato de vilanterol e/ou furoato de fluticasona. Partículas agregadas da presente invenção podem ainda compreender as partículas de excipiente nanoparticuladas e um ou mais aglutinantes. A invenção também se refere a composições em pó adequadas para a inalação que compreendem as referidas partículas agregadas, aos processos de produção das referidas partículas agregadas e ao uso das referidas composições em pó no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma e COPD.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] As composições em pó convencionais utilizadas em DPI e MDI a base de suspensão tipicamente contêm um agente farmacêutico ativo que foi moído até um tamanho aerodinâmico desejado. Em um DPI, o agente ativo é geralmente misturado com um veículo grosseiro/diluente, tal como lactose. Outros materiais aditivos podem ser apresentados para atuar como estabilizadores físicos ou químicos, agentes dispersantes, agentes de mascaramento de sabor, etc. Em um MDI a base de suspensão, o agente ativo é suspenso em um propulsor líquido de baixo ponto de ebulição. A formulação de propulsor pode também incluir outros materiais que melhorem o desempenho do produto, tais como tensoativos, etc.
[0003] Há um esforço constante para melhorar o desempenho dos sistemas de dispensação de inalação existentes, incluindo o desempenho das composições utilizadas nestes sistemas. Por exemplo, o desejo de melhorar o sistema a base de partícula atual para proporcionar pós que podem ser eficazmente aerossolizados para manter uma dose uniforme e que podem ser facilmente separados dos materiais de veículo, de modo a gerar partículas de um tamanho desejado para a dispensação no local alvo no sistema pulmonar, tem nos últimos anos, levado a um esforço considerável para projetar partículas inaladas melhores. Um dos objetivos desses esforços é a fabricação de partículas que são quimicamente e fisicamente mais estáveis, têm maior dispersão, aerossolização e eficiência de custos, de modo a otimizar o desempenho de dispensação e aerossolização de inalação.
[0004] Uma abordagem alternativa para a redução de tamanho por moagem é a secagem por pulverização, a qual foi investigada com algum sucesso. A secagem por pulverização é um processo contínuo de uma etapa que pode produzir diretamente partículas de uma faixa de tamanhos desejada. Esta abordagem é favorável para a produção de pós de drogas para dispensação por inalação, ver, por exemplo, a patente US No. 4.590.206, Broadhead, J., et al, "Spray Drying of Pharmaceuticals", Drug Development and Industrial Pharmacy, 18 (11 & 12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. Van Oort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniquese supercríticos, “Inhalation Aerossols: Physical and Biological Basis for Therapy", Marcel Dekker, 1996 e publicações de patentes WO 96/32149, WO 97/41833, WO 97/44013, WO 98/31346 e WO 99/16419.
[0005] As partículas podem ser geradas a partir de soluções ou suspensões. WO 96/09814 descreve, por exemplo, a secagem por pulverização de budesonida e lactose em etanol, pedido PCT publicado WO 2001/49263, US 6.001.336, US 5.976.574 (drogas hidrofóbicas a partir de suspensões orgânicos), e US 7.267.813 (partículas inaláveis cristalinas compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos farmaceuticamente ativos) também descrevem partículas secas por pulverização.
[0006] Embora a secagem por pulverização seja adequada para a produção de partículas de tamanho respirável, as propriedades de estado sólido (em particular de cristalinidade) são difíceis de controlar. O processo de secagem por pulverização, dependendo se as soluções ou suspensões são pulverizadas, e as condições sob as quais o processo ocorre, pode produzir partículas amorfas. Essas partículas secas por pulverização amorfas podem apresentar problemas de estabilidade físicos e/ou química e têm uma maior tendência a ser higroscópicas, todas as quais são indesejáveis para os agentes farmacêuticos. Soluções de secagem por pulverização tendo materiais terapeuticamente ativos, com ou sem excipientes nas mesmas podem produzir material amorfo devido à rápida precipitação dentro das gotículas atomizadas. Além disso, enquanto que os materiais cristalinos podem ser produzidos, o produto cristalino resultante pode ser de uma forma cineticamente preferido, em oposição à forma mais termodinamicamente estável. Portanto, pode resultar uma forma polimórfica indesejável. Outras melhorias nesta área são desejáveis.
[0007] A obtenção de materiais cristalinos reprodutivelmente através de secagem por pulverização é ainda mais complicada quando múltiplos materiais são utilizados, enquanto que um dos componentes pode cristalizar como desejado, um outro na mesma partícula não pode.
[0008] Em anos recentes, a atenção se voltou para a dispensação de drogas nanoparticulados. As nanopartículas podem proporcionar determinadas vantagens em terapias inaladas, em particular a sua taxa aumentada de dissolução, que é desejável no caso onde um ingrediente farmaceuticamente ativo é fracamente solúvel no ambiente experimentado nas vias respiratórias, ou onde é desejada uma rápida liberação. As nanopartículas, devido ao seu tamanho muito pequeno e área superficial grande, tende a se dissolver rapidamente, assim que tiver sido utilizado para materiais muito hidrofóbicos para ajudar na dissolução mais rápida, ou onde é necessário um rápido inicio de ação, tal como com medicamentos de liberação imediata.
[0009] Os materiais farmaceuticamente ativos podem ser administrados isoladamente como nanopartículas, ou como componentes de nanopartículas incorporados em compósitos de partículas maiores que atuam como veículos de dispensação. Por exemplo, US 2003-0166509 descreve a secagem por pulverização de nanopartículas para formar partículas de maiores dimensões respiráveis. As nanopartículas são aprisionadas em uma estrutura esquelética de excipiente precipitado que se torna uma partícula de maior dimensão respirável. As partículas respiráveis são descritas como a obtenção de uma "ação prolongada" da droga após a dispensação a um local alvo no pulmão, uma vez que estas partículas compósitas se degradam mais lentamente do que uma nanopartícula nua e liberam o material nas nanopartículas aprisionadas como ocorre essa degradação. Em geral, as nanopartículas são secas por pulverização a partir de uma suspensão aquosa. A fim de garantir a homogeneidade da carga de alimentação em suspensão, estes processos incluem, tipicamente, um tensoativo na fase líquida. O uso de tensoativos, embora frequentemente utilizado, pode aumentar o risco de efeitos secundários clínicos negativos. Assim, a remoção do tensoativo após a produção das partículas, pode ser necessária, o que aumenta os custos e complexidade de fabricação, se tal remoção for possível. Apesar disso, as nanopartículas podem ser fabricadas para ser essencialmente cristalinas, o qual também pode evitar a instabilidade e problemas de higroscopicidade geralmente encontrados em partículas amorfas.
[00010] WO 2012/051426 revela formulações de medicamento nanoparticuladas agregadas, os processos de produção de tais formulações e as utilizações dos mesmos.
[00011] A presente invenção utiliza a tecnologia de secagem por pulverização, a qual permite o controle e eficiência melhorados em gerar partículas agregadas, o que pode proporcionar uma ou mais das seguintes vantagens: maior controle das propriedades físicas e/ou químicas das composições inaláveis, particularmente a cristalinidade; aumento da produção e/ou eficiência na dispensação; maior flexibilidade na produção, o que permite o uso de uma única plataforma de tecnologia de mais de uma variedade de materiais farmaceuticamente ativos e excipientes; um perfil de dispensação de droga melhorada; vida útil mais longa; proporcionando escolha melhorada para os formuladores, os profissionais de saúde e/ou pacientes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00012] A seguinte invenção se refere a partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas.
[00013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção é dirigida a partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium.
[00014] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas ainda compreendem partículas de droga nanoparticuladas de trifenatato de vilanterol.
[00015] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas ainda compreendem partículas de droga nanoparticuladas de furoato de fluticasona.
[00016] Partículas agregadas da presente invenção pode ainda compreender as partículas de excipiente nanoparticuladas e um ou mais aglutinantes.
[00017] A invenção também diz respeito a composições em pó para inalação adequadas que compreendem as referidas partículas agregadas, processos de produção das referidas partículas agregadas e o uso das referidas composições em pó para o tratamento de doenças respiratórias, tais como asma e COPD.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00018] A Figura 1 mostra padrões típicos de XRPD para as substâncias de droga de entrada (Composto A, composto B e Composto C).
[00019] A Figura 2 mostra padrões típicos de XRPD para os excipientes de entrada antes de moagem de grânulo.
[00020] A Figura 3 mostra Micrografias Eletrônicas de Varredura das partículas agregadas da amostra 1 da Tabela 1.
[00021] A Figura 4 mostra os padrões de XRPD para Amostra 1 (pó seco por pulverização).
[00022] A Figura 5 mostra Micrografias Eletrônicas de Varredura das partículas agregadas de amostras 2, 3 e 4 da Tabela 1.
[00023] Figura 6 Padrões de XRPD para as amostras 2, 3 e 4 (pó seco por pulverização).
[00024] Figura 7 Micrografias Eletrônicas de Varredura das partículas agregadas de amostras 5, 6 e 7 da Tabela 1.
[00025] Figura 8 Padrões de XRPD para as amostras 5, 6 e 7 (pó seco por pulverização).
[00026] Figura 9 pó seco por pulverização das partículas agregadas de amostras 8, 9 e 10 da Tabela 1.
[00027] Figura 10 Padrões de XRPD para as amostras 8, 9 e 10 (pó seco por pulverização).
[00028] Figura 11 Total de impurezas para agregado e mistura das amostras 5 e 7 seguinte ao armazenamento em estabilidade.
[00029] Figura 12 Porcentagem de dose de partículas finas por mistura de amostra 10 seguinte ao armazenamento em estabilidade.
[00030] Figura 13 Total de impurezas para mistura de amostra 10 seguinte ao armazenamento em estabilidade.
[00031] Figura 14 Micrografias Eletrônicas de Varredura das partículas agregadas de amostras 12, 13 e 14 da Tabela 12.
[00032] Figura 15 Padrões de XRPD para as amostras 12, 13 e 14 (pó seco por pulverização).
[00033] Figura 16 Micrografias Eletrônicas de Varredura das misturas de partículas agregadas - lactose de amostras 12, 13 e 14 da Tabela 15 seguinte ao enchimento em tiras de bolha.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00034] A presente invenção se refere a partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium e partículas de excipiente nanoparticuladas, opcionalmente, e opcionalmente um aglutinante. A invenção também diz respeito a composições em pó para inalação adequados que compreendem as referidas partículas agregadas, processos de produção das referidas partículas agregadas e o uso das referidas composições em pó para o tratamento de doenças respiratórias, tais como asma e COPD.
[00035] A presente invenção descreve partículas agregadas, que são preparadas por processos que empregam a tecnologia de secagem por pulverização. Estes processos, que são um outro aspecto da invenção, podem fornecer um maior controle das propriedades físicas e/ou químicas de composições inaláveis, particularmente a cristalinidade, e um aumento da eficiência de fabricação e de distribuição.
[00036] Os processos aqui descritos podem, vantajosamente, permitir que a forma substancialmente cristalina pré-selecionada de partículas de droga e excipientes para ser substancialmente mantido ao longo do processo. Isso anula o risco de preparar composições em pó para inalação, em que os componentes se encontram em uma forma cristalina indesejável, que podem impactar o desempenho do produto, tais como a estabilidade (vida de prateleira).
[00037] As partículas agregadas da presente invenção e composições em pó, compreendendo as referidas partículas podem proporcionar um desempenho melhorado em relação aos sistemas convencionais, tais como a melhoria da estabilidade física e química. Por exemplo, a incorporação de trifenatato de vilanterol em construtos de partícula agregada com um ou mais outros veículos ou agentes farmaceuticamente ativos tem demonstrado melhorar significativamente o perfil deste beta-agonista, a estabilidade química, em comparação com as composições convencionais que compreendem partículas de droga micronizadas e um veículo grosseiro. Eles também podem possuir uma maior eficiência de dispensação, tal como um aumento da dose de partículas finas (% de FPD) em comparação com a fração de composições convencionais. Nos casos em que as partículas agregadas nanoparticuladas compreendem mais do que um droga, pode haver uma menor variação na% de FPD entre os drogas.
[00038] Tal como aqui utilizado, o termo "% de FPD nominal" significa a percentagem da dose nominal que é menor do que 5 μm.
[00039] A incorporação de múltiplos drogas terapeuticamente ativos na mesma partícula agregada também assegura que cada ativo é depositado no mesmo local alvo do tecido do pulmão, o que pode proporcionar efeitos sinérgicos.
[00040] As partículas agregadas, sendo constituídas por nanopartículas de grande área de superfície, podem também possuir velocidades de dissolução melhoradas em relação às composições convencionais que compreendem partículas de droga micronizadas. A incorporação de um excipiente com solubilidade em água relativamente elevada pode aumentar ainda mais a velocidade de dissolução das partículas agregadas. Isto pode melhorar o perfil farmacocinético e de segurança de uma droga inalada em comparação com o droga micronizado.
[00041] Em um primeiro aspecto, a presente invenção é dirigida a partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium.
[00042] Tal como aqui utilizado, o termo "nanoparticulado" significa uma partícula com um tamanho menor do que 1 mícron, a menos que de outro modo especificado ou evidente a partir do contexto em que é usado.
[00043] Tal como aqui utilizado, o termo "droga" significa um material que tem um efeito terapêutico ou profilático no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição.
[00044] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas ainda compreendem as partículas de droga nanoparticuladas de trifenatato de vilanterol.
[00045] A razão de umeclidinium para vilanterol pode ser de cerca de 10: 1 a 1: 1, por exemplo, cerca de 10: 1, 5: 1, 2,5: 1 e 1,25: 1. Em um outro aspecto da invenção, a razão de umeclidinium para vilanterol é de 5: 1.
[00046] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas ainda compreendem partículas de droga nanoparticuladas de furoato de fluticasona.
[00047] A razão de umeclidinium para furoato de fluticasona pode ser de cerca de 1: 4 a 2: 1, por exemplo cerca de 1: 1,6 a 1: 3. 1,25: 1 e 1,25: 2 Em um outro aspecto da invenção, a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1.
[00048] Tal como aqui utilizado, o termo "brometo de umeclidinium" significa 4-[hidroxi (difenil) metil] -1 {2 - [(fenilmetil) oxi] etil} -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano.
[00049] Tal como aqui utilizado, o termo "umeclidinium" significa 4- [hidroxi (difenil) metil] -1 {2 - [(fenilmetil) oxi] etil} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano.
[00050] Tal como aqui utilizado, o termo "furoato de fluticasona”significa S-fluorometil éster do ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2- furanilcarbonil)oxi] -11 β-hidroxi- 16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno- 17β- carbotióico.
[00051] Tal como aqui utilizado, o termo “trifenatato de vilanterol” significa trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]etoxi}- hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol.
[00052] Tal como aqui utilizado, o termo "vilanterol” significa 4- {(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]etoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil)fenol.
[00053] Em um aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas que compreendem partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona.
[00054] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, em que a razão de umeclidinium para vilanterol é de 5: 1 e ainda em que a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1 .
[00055] Em ainda um outro aspecto da invenção, as partículas de droga nanoparticuladas possuem uma forma substancialmente cristalina pré- selecionada.
[00056] Tal como aqui utilizado, o termo "forma substancialmente cristalina pré-selecionada" significa a forma cristalina desejada possuída por uma amostra de material antes da formação de partículas agregadas, tal como determinado, por exemplo, por XRPD.
[00057] As partículas agregadas da invenção podem conter partículas de droga nanoparticuladas apenas, ou podem ainda compreender partículas de excipiente nanoparticuladas. Um ou mais excipientes podem ser incorporados no processo para a preparação de partículas agregadas. Os excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a, aminoácidos, tais como leucina, iso-leucina, valina e glicina, açúcares, tais como lactose, sacarose, glicose, trealose e, estearatos, tais como estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico e estearato de cálcio, ésteres de ácidos graxos, álcoois de açúcar, tais como manitol, sorbitol, inositol, xilitol, eritritol, lactitol, e malitol, colesterol, ciclodextrinas, EDTA, ácido ascórbico, derivados de vitamina E, di-ceto-piperazina, agentes de mascaramento de gosto, aspartame, sucralose, e ácido cítrico. Excipientes particularmente preferidos incluem lactose, leucina, manitol e estearato de magnésio, sozinho ou em combinação. Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas compreendem partículas de excipiente nanoparticuladas, e as referidas partículas de excipiente compreendem lactose ou leucina e estearato de magnésio.
[00058] Em um aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas que compreendem partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de um ou mais excipientes.
[00059] Em um aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas que compreendem partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de leucina e/ou estearato de magnésio.
[00060] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de um ou mais excipientes, em que a razão de umeclidinium para vilanterol é de 5: 1 e ainda em que a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1.
[00061] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas que compreendem partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de leucina e/ou estearato de magnésio, em que a razão de umeclidinium para vilanterol é de 5: 1 e ainda em que a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1.
[00062] Surpreendentemente, as partículas agregadas da presente invenção podem ser preparadas na ausência de um tensoativo de homogeneização, o qual pode ser adicionado à dispersão de líquido não aquoso antes, durante ou após a formação de uma dispersão. A ausência de um tensoativo de homogeneização simplifica o processo, removendo a necessidade de uma etapa adicional para extrair esse aditivo. Extração também pode se revelar difícil e qualquer tensoativo residual nas composições em pó para dispensação inalada pode representar problemas de segurança ou riscos para a estabilidade do produto.
[00063] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas são substancialmente livres de um tensoativo de homogeneização em suspensão.
[00064] Tal como aqui utilizado, o termo "tensoativo de homogeneização" significa um composto que é dissolvido no meio de dispersão de líquido não aquoso, que reduz a tensão interfacial entre o líquido e os materiais sólidos dispersos no meio líquido e é utilizado durante os processos de redução de tamanho, por exemplo, moagem de grânulo.
[00065] As partículas agregadas da invenção podem conter um ou mais aglutinantes escolhidos dentre polímeros, dextranos, dextranos substituídos, lípidos e/ou tensoativos. Aglutinantes poliméricos incluem, mas não estão limitados ao PLGA, PLA, PEG, quitosano, PVP, PVA, ácido hialurônico, DPPC, e DSPC.
[00066] Tal como aqui utilizado, o termo "aglutinante" significa um material dissolvido no meio de dispersão de líquido não aquoso que auxilia na manutenção da integridade estrutural das partículas agregadas individuais.
[00067] O aglutinante também pode desempenhar um papel em conferir certas características sobre as partículas agregadas. Por exemplo, os agregados das presentes invenções podem usar materiais aglutinantes que são endógenos para o pulmão, tais como DPPC ou lecitina, que são aprovados como geralmente aceitos como seguros ("GRAS"). Uma vez que são endógenos para o pulmão, estes materiais têm o potencial para não ser percebido como sendo estranhos. Além disso, ao selecionar cuidadosamente os materiais aglutinantes, pode ser possível alterar a velocidade de dissolução do ingrediente (s) terapêutico (s) ativo (s), que potencialmente afetam as características de farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) da composição.
[00068] O aglutinante também pode auxiliar na definição de uma superfície estável e quimicamente uniforme. Assim, a composição em aerossol pode ser feita com o desempenho e as características de fluxo do pó muito previsíveis, como o aglutinante pode dominar as características físicas externas e, correspondentemente, a estabilidade física das partículas compósitas.
[00069] O aglutinante, quando incorporado nas partículas agregadas, constitui de 0,1 a 30% p/p da composição das partículas agregadas. De preferência, o aglutinante é de 20% p/p ou menos, tal como 15, 10, 5, 2,5, ou 1% p/p da composição das partículas agregadas.
[00070] O aglutinante pode também compreender uma quantidade de excipiente nanoparticulado e/ou droga nanoparticulado dissolvida no líquido não aquoso antes da formação da partícula agregada.
[00071] As partículas agregadas da presente invenção podem ser substancialmente esféricas ou irregulares, e em particular a forma das partículas agregadas pode influenciar o desempenho do produto. Por exemplo, partículas agregadas substancialmente esféricas de droga nanoparticulado e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas, podem ter melhores propriedades de dispersão de partículas agregadas sobre uma superfície irregular, quando unido com um veículo grosseiro, tal como lactose, e dispensado a partir de um inalador de pó seco.
[00072] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas são substancialmente esféricas.
[00073] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas são substancialmente não esféricas ou irregulares.
[00074] As partículas agregadas da presente invenção são preparadas com um tamanho adequado para a deposição para a área desejada do trato respiratório. As partículas agregadas aqui descritas têm tipicamente um diâmetro aerodinâmico médio de massa menor do que 100 μm. As partículas agregadas para dispensação tópica na região de bronquíolos do pulmão, tipicamente possuem um diâmetro aerodinâmico médio de massa menor do que 10 mícrons, por exemplo, a partir de cerca de 3 a cerca de 10 mícrons, tais como de cerca de 3 a cerca de 6 mícrons, por exemplo, a partir de cerca 4 a cerca de 5 mícrons. As partículas agregadas para dispensação na região alveolar têm tipicamente um diâmetro aerodinâmico médio de massa menor do que cerca de 3 mícrons. Por exemplo, as composições para dispensação alveolar têm um diâmetro aerodinâmico médio em massa de 1 a 3 mícrons, por exemplo, entre cerca de 1 a 2 mícrons.
[00075] Tal como aqui utilizado, o termo "diâmetro aerodinâmico médio de massa" significa o tamanho médio de uma população de partículas, em massa, em que 50% das partículas estão acima deste diâmetro e 50% estão abaixo deste diâmetro, por exemplo, tal como determinado por difração de laser, por exemplo, Malvern, Sympatec.
[00076] Tal como aqui utilizado, o termo "X10" se refere ao diâmetro de uma distribuição de tamanho de partícula em que 10% da população se encontra abaixo deste tamanho.
[00077] Tal como aqui utilizado, o termo "X50" se refere ao diâmetro médio de uma distribuição de tamanho de partícula onde a metade da população de partículas encontra-se acima e metade encontra-se abaixo deste valor.
[00078] Tal como aqui utilizado, o termo "X90" se refere ao diâmetro de uma distribuição de tamanho de partícula em que 90% da população se encontra abaixo deste tamanho.
[00079] Em um outro aspecto da invenção, as partículas agregadas têm um diâmetro aerodinâmico médio de massa de cerca de 1 μm a cerca de 6 μm.
[00080] As partículas agregadas da presente invenção podem conter de 0,01% p/p para 100% p/p de partículas de droga nanoparticuladas, tais como 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% p/p de partículas de droga nanoparticuladas.
[00081] As partículas agregadas da presente invenção serão normalmente administradas por inalação através de um inalador, tal como um inalador de dose calibrada (MDI), ou inalador de pó seco (DPI). As partículas agregadas podem ser distribuídas sem formulação adicional, ou elas podem ser misturadas com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para fornecer uma composição para a dispensação. Os excipientes adequados incluem, mas não estão limitados a, aminoácidos, tais como, leucina, iso- leucina, valina e glicina, açúcares, tais como lactose, sacarose, glicose e trealose, poli (aminoácidos), tais como trileucina, estearatos, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio e estearato de sódio, ésteres de ácidos graxos de açúcar, álcoois de açúcar, tais como manitol, sorbitol, inositol, xilitol, eritritol, lactitol, e malitol, ácidos de açúcar, colesterol, ciclodextrinas, EDTA, vitamina e os derivados dos mesmos, tais como tocoferóis, tais como o alfa-tocoferol, gama-tocoferol, e tocotrienóis, di-ceto piperazina, agentes de mascaramento de sabor, como aspartame, e materiais inorgânicos. Os excipientes preferidos incluem, mas não estão limitados a, lactose, leucina, estearato de magnésio e combinações dos mesmos.
[00082] Excipientes, tais como lactose, por exemplo, um mono-hidrato de lactose, foi misturado com as partículas agregadas para proporcionar uma composição em pó pode formar a partir de cerca de 1% p/p de cerca de 99% p/p, por exemplo a partir de cerca de 91% p/p de cerca de 99% p/p da formulação, tal como 92% p/p. Em geral, o tamanho de partículas deste excipiente, por exemplo, lactose, será muito maior do que as partículas agregadas da presente invenção. Quando o veículo é a lactose, irá tipicamente estar presente como lactose moída, com um MMD (diâmetro médio de massa) de 60 a 90 μm.
[00083] O componente de lactose pode compreender uma fração de finos de lactose. A fração de "finos" de lactose é definida como a fração de lactose com um tamanho de partícula menor do que 7 μm, tal como menor do que 6 μm, por exemplo menor do que 5 μm. O tamanho das partículas da fração de finos de lactose pode ser menor do que 4,5 μm. A fração de finos de lactose, se presente, pode compreender de 2 a 10% p/p do componente total de lactose, tal como de 3 a 6% p/p de finos de lactose, por exemplo 4,5% p/p de finos de lactose.
[00084] Estearato de magnésio (MgSt), se presente na composição, é geralmente utilizado em uma quantidade de cerca de 0,2 a 2% p/p, por exemplo, de 0,6 a 2% p/p ou de 0,5 a 1,75% p/p, por exemplo, 0,6%, 0,75%, 1%, 1,25% ou 1,5% p/p, baseado no peso total da composição. O estearato de magnésio terá tipicamente um tamanho de partícula na faixa de 1 a 50 μm, e mais particularmente de 1 a 20 μm, por exemplo, de 1 a 10 μm. As fontes comerciais de estearato de magnésio incluem Peter Greven, Covidien/Mallinckodt e FACI.
[00085] Em um outro aspecto da invenção, é provida uma composição em pó compreendendo partículas agregadas e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00086] Em um outro aspecto da invenção, é provida uma composição em pó compreendendo partículas agregadas unidas com lactose e/ou estearato de magnésio.
[00087] Em um aspecto, a presente invenção proporciona uma composição em pó compreendendo partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona.
[00088] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição em pó compreendendo partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, em que a razão de umeclidinium para vilanterol é de 5: 1 e ainda em que a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1.
[00089] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição em pó compreendendo partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de um ou mais excipientes.
[00090] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição em pó compreendendo partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de leucina e/ou estearato de magnésio.
[00091] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição em pó compreendendo partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de um ou mais excipientes, em que a razão de umeclidinium para vilanterol é 5: 1 e ainda em que a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1.
[00092] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição em pó compreendendo partículas agregadas, compreendendo partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e as partículas de excipiente nanoparticuladas de leucina e/ou estearato de magnésio, em que a razão de vilanterol para umeclidinium é de 5: 1 e ainda em que a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1.
[00093] As partículas agregadas, ou uma composição em pó compreendendo partículas agregadas, para administração por inalador de pó seco podem ser incorporadas em uma pluralidade de recipientes de dose selados fornecidos na (s) embalagem (ns) de medicamento montadas no interior de um dispositivo de inalação adequado. Os recipientes podem ser passíveis de ser rompidos, descascáveis ou de outra forma capazes de ser abertos um de cada vez e as doses da composição em pó seco administradas por inalação no bocal do dispositivo de inalação, tal como é conhecido na técnica.
[00094] A embalagem de medicamento pode ter um número de diferentes formas, por exemplo, um disco ou em forma de uma fita alongada. Os dispositivos de inalação representativos são os dispositivos DISKHALER™ e DISKUS™, comercializado pela GlaxoSmithKline. O dispositivo de inalação DISKUS™ é, por exemplo, descrito na GB 2242134A.
[00095] As partículas agregadas ou as composições em pó das mesmas podem também ser fornecidas como um reservatório a granel em um dispositivo de inalação, o dispositivo sendo, em seguida, fornecido com um mecanismo de medição para medição de uma dose da composição a partir do reservatório para um canal de inalação, onde a dose medida é capaz de ser inalada por um paciente inalando em um bocal do dispositivo. Os dispositivos comercializados exemplificativos deste tipo são TURBUHALER™ de AstraZeneca, TWISTHALER™ da Schering e CLICKHALER™ de Innovata.
[00096] Além disso, as partículas agregadas ou composições em pó das mesmas podem ser apresentadas em cápsulas ou cartuchos (uma dose por cápsula/cartucho) que são em seguida carregados em um dispositivo de inalação, por parte do paciente, tipicamente em demanda. O dispositivo tem meios para se romper, perfurar ou de outro modo abrir a cápsula de modo a que a dose possa ser arrastada para o pulmão do paciente quando inalam no bocal do dispositivo. Como exemplos marcados de tais dispositivos comercializados podem ser mencionados o Rotahaler ™ da GlaxoSmithKline e HandiHaler ™ da Boehringer Ingelheim.
[00097] Em adição à dispensação de dispositivos passivos, partículas agregadas ou composições em pó das mesmas podem ser usadas a partir dos dispositivos ativos, os quais utilizam energia não derivada de esforço de inspiração do paciente para dispensar e desaglomerar a dose de formulação.
[00098] Partículas agregadas da presente invenção e as composições em pó das mesmas, também podem ser dispensadas na forma de aerossol a partir de embalagens pressurizadas, tais como um inalador de dose medida, com o uso de um propulsor liquefeito adequado. Tipicamente, a composição em aerossol que compreendem as partículas agregadas da presente invenção, ou uma composição em pó das mesmas, suspensas em um propulsor liquefeito, tais como um fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogênio ou as misturas dos mesmos, particularmente hidrofluoroalcanos, especialmente 1,1,1, 2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma mistura dos mesmos. A composição em aerossol pode conter opcionalmente excipientes de formulação adicionais bem conhecidos na técnica, tais como por exemplo, tensoativos de ácido oleico, lecitina ou um derivado dos mesmos, por exemplo ácido oligolático como descrito no documento WO94/21229 e WO98/34596 e/ou cossolventes, por exemplo, etanol. As formulações pressurizadas geralmente serão retidas em um recipiente (por exemplo, uma vasilha de alumínio), fechado com uma válvula (por exemplo, uma válvula dosadora) e colocada dentro de um atuador provido de um bocal.
[00099] A mistura de partículas agregadas com um veículo para se preparar uma composição em pó e/ou a incorporação de partículas agregadas ou de uma composição em pó da mesma em recipientes selados de dose, tais como ampolas, é normalmente realizada como parte de um processo totalmente automatizado. Tal processamento, com as forças mecânicas envolvidas, pode fazer com que as partículas agregadas se fraturem conduzindo a uma redução na dose de partículas finas. Foi surpreendentemente verificado que a inclusão do estearato de magnésio nanoparticulado nos construtos de partículas agregadas melhora a robustez destas partículas, reduzindo o risco de fratura durante o processamento.
[000100] A redução do risco de fratura associada com a presença de estearato de magnésio nos construtos de partículas agregadas pode ser observada por microscopia eletrônica de varredura (MEV). As amostras de partículas agregadas ou de composições em pó, antes e após o processamento podem ser comparadas. Do mesmo modo, as amostras com diferentes quantidades de estearato de magnésio podem ser comparadas para demonstrar que o aumento da quantidade de estearato de magnésio conduz a partículas agregadas mais esféricas e mais intactas após a transformação. Partículas agregadas que são mais intactas após o processamento podem possuir uma dose de partículas finas superior.
[000101] Sem pretender ser limitado pela teoria, é provável que a deformação total e fratura conduzam a uma redução na dose de partículas finas, em oposição a um aumento, porque fragmentos das partículas agregadas aderem mais fortemente às partículas de veículo, devido à sua maior área superficial e massa reduzida. Maior intertravamento mecânico também pode ocorrer. Esses fragmentos não se separam em aerossolização posterior de um inalador de pó seco (DPI). Esta opinião é corroborada por dados de deposição gerados usando um Next Generation Impactor (NGI), que mostra que, para composições de desempenho pobre (ou seja, onde há um sinal de fratura de partículas agregadas após o processamento), a deposição de estágio de droga coincide com a deposição de lactose veículo.
[000102] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de estearato de magnésio em partículas agregadas, em que as partículas agregadas compreendem nanoparticulados de um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, para melhorar a robustez das partículas agregadas.
[000103] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de estearato de magnésio na composição de um pó seco, em que a composição em pó seco compreende partículas agregadas compreendendo nanoparticulados de um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, para melhorar a robustez das partículas agregadas.
[000104] Em um aspecto, o estearato de magnésio está presente na forma de nanopartículas. Estearato de magnésio nanoparticulado (MgSt), se estiver presente nas partículas agregadas, é geralmente utilizado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 75% p/p, por exemplo, maior do que ou igual a 10, 20, 30, 40, 50, 60, ou 70% p/p% com base no peso total das partículas agregadas. Em um aspecto, as partículas agregadas compreendem estearato de magnésio nanoparticulado, em uma quantidade de cerca de 20,0 para 40,0% p/p.
[000105] Em outro aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas que compreende partículas de droga nanoparticuladas de um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos e as partículas de excipiente nanoparticuladas, em que o excipiente é estearato de magnésio, e ainda em que as partículas agregadas tem um teor total de mais do que 0,5 MPa (MegaPascal).
[000106] Ingredientes farmaceuticamente ativos adequados incluem, por exemplo, mas se limitando a, beta-agonistas, tais como o xinafoato de salmeterol, sais de vilanterol (por exemplo, trifenatato), e sais de formoterol (por exemplo, fumarato); anticolinérgicos, tais como sais de umeclidinium (por exemplo, brometo), sais de tiotrópio (por exemplo, brometo) e sais de ipratrópio (por exemplo, brometo); e corticosteróides, como o propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona e ciclesonida. As combinações preferidas de ingredientes farmacologicamente ativos incluem a) brometo de umeclidinium e trifenatato de vilanterol, b) brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona, e c) brometo de umeclidinium e furoato de fluticasona.
[000107] Em um outro aspecto, é provido uma composição em pó compreendendo partículas agregadas da presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como lactose.
[000108] Em ainda um outro aspecto, é provido um inalador que compreende partículas agregadas ou uma composição em pó da presente invenção, em que o inalador é um inalador de pó seco ou um inalador de dose medida.
[000109] A robustez de uma amostra particular de partículas agregadas pode ser exibida como a força de agregação, medida em unidades de MPa, e pode ser avaliada usando um método de teste da força uniaxial. Esta abordagem utiliza um analisador de textura para comprimir uma amostra das partículas agregadas e medir a força necessária para deformar as partículas agregadas. Em um outro aspecto, a força total de uma amostra de partículas agregadas é determinada por um método de teste da força uniaxial utilizando um analisador de textura, compreendendo as etapas:
[000110] a) encher o molde de teste (8 mm de diâmetro, 17,0 milímetros de profundidade) com partículas agregadas, evitando a compactação das partículas agregadas; e, em seguida
[000111] b) posicionar a punção superior, na posição de partida, apenas tocando a superfície de topo das partículas agregadas; e, em seguida
[000112] c) iniciar a sequência de teste, em que a punção superior comprime as partículas agregadas em uma constante 0,5 mm/segundo, até que 240 MPa de tensão é conseguida, após o que o punção superior é retirado a 5 mm/segundo.
[000113] Em um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para a preparação de partículas agregadas que compreendem partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, processo esse que compreende:
[000114] (a) formar uma dispersão de partículas de droga nanoparticuladas e partículas de excipiente nanoparticuladas, opcionalmente em um líquido não aquoso, em que as partículas do droga nanoparticuladas e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas têm uma solubilidade menor do que 10 mg/ml no referido líquido não aquoso, e em que as partículas do droga nanoparticuladas e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas têm uma forma substancialmente cristalina pré- selecionada e, em seguida,
[000115] (b) adicionar, opcionalmente, um ou mais aglutinantes à dispersão da etapa (a); e, em seguida
[000116] (c) secar por pulverização a dispersão para gerar partículas agregadas, em que o droga nanoparticulado e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas mantiveram a sua forma substancialmente cristalina pré-selecionada.
[000117] Em um outro aspecto, as partículas agregadas da presente invenção que compreendem as nanopartículas de estearato de magnésio podem ser preparadas por um processo compreendendo as etapas de:
[000118] (a) formar uma dispersão de partículas de droga nanoparticuladas de um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos e partículas de excipiente nanoparticuladas, em que o excipiente é estearato de magnésio, em um líquido não aquoso, e em que as partículas de droga nanoparticuladas e as partículas de excipiente nanoparticuladas possuem uma solubilidade menor do que 10 mg/ml no referido líquido não aquoso; e, em seguida
[000119] (b) secar por pulverização a dispersão para gerar partículas agregadas com uma força de agregação maior do que 0,5 MPa.
[000120] O líquido não aquoso na etapa (a) dos processos, pode ser qualquer líquido não aquoso, em que cada droga e excipiente tem uma solubilidade menor do que 10 mg/ml. Meios de dispersão não aquosos apropriados incluem, mas não estão limitados a álcoois, tais como etanol e propanol, cetonas, tais como acetona e metil etil cetona, ésteres, tais como acetato de etila e acetato de isopropila, (alcanos lineares ou cíclicos), tais como iso-octano, ciclo-hexano e metilciclo-hexano, hidrocarbonetos clorados, tais como p11 e p12, hidrocarbonetos fluorados, tais como p134a e p227, e éteres, tais como metil-terc-butil éter (MTBE) e ciclopentil-metil-éter (PCEM). Misturas de vários meios de dispersão estão dentro do escopo da invenção, incluindo misturas das classes dos meios acima listados, para atingir o ambiente desejado para as partículas de droga e excipientes. Líquidos não aquosos particularmente preferidos são os selecionados a partir do grupo que consiste em iso-octano, ciclo-hexano, acetato de isopropila, e as misturas dos mesmos.
[000121] Tal como aqui utilizado, o termo "líquido não aquoso" significa uma substância que é um líquido que não seja a água (por exemplo, um líquido orgânico).
[000122] A seleção de um líquido não aquoso na etapa (a), na qual as partículas de droga e/ou excipiente têm um pequeno grau de solubilidade pode proporcionar vantagens adicionais, tais como a melhoria da cristalinidade e a esfericidade das partículas agregadas. Nos casos em que uma pequena quantidade de partículas de droga e/ou excipiente é dissolvida na dispersão, a droga cristalina não dissolvida remanescente e o excipiente na dispersão de partículas podem atuar como cristais de sementeira durante a etapa de secagem por pulverização, e promover a conversão do droga dissolvido e/ou material excipiente para a forma cristalina desejada.
[000123] Em um aspecto da invenção, nanopartículas de droga e, quando presentes, partículas de excipiente são preparadas em um moinho de grânulo, tais como o Cosmo Drais 2. A droga e, quando presente, as partículas de excipiente a ser branqueadas, são suspensos em um líquido não aquoso. Líquidos não aquosos apropriados e a solubilidade do material de droga e excipiente em tais meios têm sido descritos acima.
[000124] O moinho de grânulo é preparado com grânulos de um dado material e tamanho do grânulo, em um recipiente de um tamanho adequado. Em um aspecto da invenção, os grânulos utilizados no moinho são grânulos de óxido de zircônio estabilizados com ítrio ou nylon. Qualquer tamanho de grânulo adequado pode ser usado na câmara de moagem, por exemplo, grânulos de 0,3 mm, ou 0,4 mm. A suspensão é recirculada através da câmara de moagem, utilizando uma bomba peristáltica. Uma peneira de tamanho adequado pode ser usada no moinho de grânulo, tal como uma tela de peneira de tamanho de 0,15 mm, para conter os grânulos. A velocidade do moinho é selecionada para operar para o resultado apropriado, por exemplo, em 80% do máximo. A suspensão é então moída e recirculada até que o tamanho de partícula da droga tenha sido reduzido ao tamanho desejado. As condições de operação para o moinho de grânulo podem ser selecionadas de modo a atingir as nanopartículas de tamanho apropriado de droga e opcionalmente excipiente.
[000125] Em um aspecto da invenção, os processos para a preparação de partículas agregadas compreende ainda uma etapa de formar as referidas partículas de droga nanoparticuladas e as partículas de excipientes nanoparticuladas opcionalmente, em que a referida etapa de formação compreende moagem com grânulo de partículas maiores do referido droga, e, quando presente, o referido excipiente em um líquido não aquoso para gerar partículas de droga nanoparticuladas e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas.
[000126] Em um outro aspecto da invenção, as partículas de droga e excipiente são moídas em separado. Se mais do que uma droga está a ser moído, cado droga pode ser moído separadamente, ou todos os drogas podem ser moídos em conjunto. As dispersões de droga e excipientes partículas moídas podem, então, ser misturadas antes da secagem por pulverização.
[000127] Em ainda um outro aspecto da invenção, as partículas de um ou mais drogas e excipientes são moídas juntos, em simultâneo. Esta abordagem de "co-moagem" vantajosamente proporciona uma mistura íntima do droga nanoparticulado e o excipiente nanoparticulado.
[000128] O tamanho médio de partícula eficaz de droga nanoparticulado e de material excipiente em dispersões líquidas não aquosas da presente invenção é tipicamente menor do que 1000 nm, por exemplo menos do que cerca de 500 nm, 400 nm, 300 nm, 250 nm, 100 nm ou 50 nm. Em um outro aspecto da presente invenção, 50% ou mais das partículas de droga nanoparticuladas e/ou 50% ou mais das partículas de excipiente nanoparticuladas em dispersão não aquosa têm um tamanho médio de partículas menor do que 1000 nm, antes da secagem por pulverização. Em um outro aspecto da invenção, as partículas de droga nanoparticuladas têm um tamanho médio de partícula eficaz menor do que cerca de 400 nm. Em um outro aspecto da invenção, as partículas de excipiente nanoparticuladas têm um tamanho médio de partícula eficaz menor do que cerca de 400nm.
[000129] Tal como aqui utilizado, o termo "um tamanho médio de partícula eficaz menor do que cerca de 1000 nm" pretende significar que pelo menos 50% das partículas de droga têm um tamanho médio de partícula de peso menor do que cerca de 1000 nm, quando medido por técnicas de dispersão de luz.
[000130] A etapa final do processamento envolve a preparação de partículas agregadas por secagem por pulverização de uma dispersão. Secadores por pulverização adequados incluem secadores por pulverização Niro Mobile Minor e PSD-1. As configurações de secagem de fluxo misturado e co-corrente podem ser usadas. Assim, um secador por pulverização Niro Pharmaceutical, Modelo PSD-1, equipado com uma bomba peristáltica Watson Marlow 505 operável pode ser utilizado para tais finalidades. O secador por pulverização pode ser equipado com um bocal de pulverização adequado, tal como um Spraying Systems two-fluid SU-4 60/100, com 120 tampas, ou um bocal rotativo.
[000131] Com o bocal de pulverização, um bocal de dois fluidos, pode utilizar nitrogênio como gás de atomização. Temperaturas de entrada adequadas para esta finalidade estão também entre 80 a 180 graus Celsius. Outras temperaturas de entrada de ar podem ser utilizadas, dependendo das propriedades físico-químicas da carga de alimentação não aquosa e a taxa de carga de alimentação.
[000132] A carga de alimentação de suspensão pode ser fornecida a uma taxa de dosagem desejada, e as temperaturas de entrada de ar ajustadas conforme desejado. Exemplos de taxas de alimentação são de 30 e 120 mL/min. Bocais rotativos podem ser operados em até 35000 RPM.
[000133] O nitrogênio também pode ser usado tanto como gás de atomização quanto gás de secagem.
[000134] As partículas agregadas podem ser coletadas utilizando um ciclone ou filtro de saco na saída do secador e o tamanho das partículas individuais pode ser determinado por microscopia eletrônica de varredura (SEM).
[000135] As partículas agregadas ou composições em pó da presente invenção podem ter uso em terapia, por exemplo, no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma e COPD.
[000136] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece partículas agregadas para o uso no tratamento de asma ou COPD.
[000137] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona composições em pó compreendendo partículas agregadas e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de asma ou COPD.
[000138] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma doença respiratória, como asma ou COPD, que compreende a administração a um indivíduo humano com necessidade de tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de partículas agregadas ou de uma composição em pó da mesma.
[000139] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de partículas agregadas para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença respiratória, como asma ou COPD.
[000140] Tal como aqui utilizado, o termo "tratamento" se refere à profilaxia de uma doença, melhoramento ou estabilização de uma doença, redução ou eliminação dos sintomas de uma doença, diminuição ou eliminação da progressão de uma doença, e prevenção ou retardo da recorrência de uma doença em um indivíduo humano anteriormente aflito.
EXEMPLOS
[000141] Os exemplos seguintes são dados para ilustrar a presente invenção. Deve ser entendido, no entanto, que a invenção não é para ser limitada às condições ou detalhes específicos descritos nestes exemplos.
[000142] O Composto A (também API-A) é o brometo de umeclidinium, também referido como 4 [hidroxi (difenil) metil] -1 {2 - [(fenilmetil) oxi] etil} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano , que pode ser preparado de acordo com o Exemplo 84 na Publicação de Patente Internacional N ° WO 2005/104745 (US 2007/0185155 A1), aqui incorporada por referência.
[000143] O Composto B (também API-B) é furoato de fluticasona, também referido como S-fluorometil éster do ácido 6α,9α-difluoro-17α-[(2- furanilcarbonil)oxi] -11 β-hidroxi- 16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno- 17β- carbotióico, que pode ser preparado de acordo com o Exemplo 1 na Publicação de Patente Internacional N ° WO02/12265 (US 2003/045512 A1), aqui incorporada por referência.
[000144] O Composto C (também API-C) é trifenatato de vilanterol, também referido como trifenilacetato de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6- diclorobenzil)oxi]etoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, que pode ser preparado de acordo com o Exemplo 78 (i), na Publicação de Patente Internacional N ° WO 03/024439 (US 2005/075394A), aqui incorporada por referência.
PREPARAÇÃO DE AMOSTRAS
[000145] As partículas agregadas listadas na Tabela 1, com a exceção da Amostra 5, foram fabricadas usando um processo de moagem de grânulo não aquoso, seguido por secagem por pulverização.
[000146] Foi utilizado um moinho Netzsch MiniCer ou um moinho Drais Cosmo 2. O moinho foi configurado utilizando os parâmetros indicados na Tabela 2: As drogas e os excipientes foram pesados para um recipiente adequado. Meio líquido não aquoso foi adicionado ao recipiente e o conteúdo agitado até que todo o pó foi visivelmente umedecido. A suspensão foi vertida para dentro do reservatório do moinho onde o veículo líquido já estava recirculando. A suspensão foi moída durante a duração desejada, e, em seguida, coletada. Em todos os exemplos, os materiais de droga e excipientes foram co-moídos em conjunto no moinho. As suspensões foram armazenadas em um recipiente fechado em condições ambientais, até que a secagem por pulverização foi realizada. A Tabela 4 lista as suspensões preparadas.
[000147] A secagem por pulverização foi realizada usando um secador Buchi B-290 ou secador Niro PSD-1. A Tabela 3 apresenta os parâmetros de secador utilizados. A secagem por pulverização é vantajosamente adequada para a fabricação de tais partículas agregadas. O tamanho dos agregados pode ser controlado pelas condições de secagem por pulverização, independentemente da droga e do excipiente. A flexibilidade e o controle associados com a secagem por pulverização podem permitir a produção de partículas com propriedades aerodinâmicas desejáveis, permitindo, assim, a dispensação de alta eficiência de medicamentos. Pó foi coletado em um recipiente abaixo do ciclone.
[000148] Fatores de conversão entre sal e base para Compostos A, B e C foram de 1,194, 1,592 e 1, respectivamente. Tabela 1: Preparação de partículas agregadas
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Tabela 2: Parâmetros de Moinho
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Tabela 3: Pulverizar Secadores e parâmetros operacionais
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Tabela 4: Matérias-primas de suspensão para secagem por pulverização
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ANÁLISE DE AMOSTRAS
[000149] A cristalinidade e a forma das amostras de pó descritas na Tabela 1 foram medidas com uma Difração de Pó de Raio-X (XRPD).
[000150] A distribuição de tamanho de partícula (PSD) das amostras de pó foi medida por um método de difração a laser a seco utilizando um instrumento de tamanho de partícula Sympatec.
[000151] A robustez de partícula agregada foi medida utilizando um método de Teste de Força Uniaxial desenvolvido utilizando o instrumento de analizador de textura da Stable Micro Systems. Este método mede o colapso da macro estrutura de partículas porosas e não as propriedades mecânicas intrínsecas. A Tabela 5 lista os componentes e as configurações de método. O analizador de textura é um instrumento de deslocamento/força altamente sensível capaz de aceitar uma faixa de células de carga de um lado. O equipamento é projetado de tal maneira que as diferentes sondas podem ser ligadas aos transdutores de força para medir a tensão ou compressão da amostra de teste, em função da distância da sonda, da velocidade e do perfil. O equipamento para o teste de compressão comprendeu de conjunto de ferramentas Manesty F tablet (punções e molde), combinado com os acessórios disponíveis dos fabricantes do analizador de textura (Stable Micro Systems). Compensação de erros associados à deformação da célula de carga e outros componentes foi realizada automaticamente com correção de desvio, ou calibração de rigidez de estrutura. As faces de punção e orifício de molde foram lubrificados antes de cada análise, com uma suspensão de Estearato de Magnésio em Acetona. O solvente foi deixado evaporar antes do teste.Tabela 5: Configurações e Componentes de teste de força uniaxial
Figure img0005
Figure img0006
[000152] Antes do teste de batelada, a posição superior de punção foi calibrada por tara da sua posição em relação à face de punção inferior, ou seja, o contato face a face da punção foi de distância zero. Subsequentemente, a posição da superfície do molde foi medida em relação ao ponto zero. Isso proporcionou uma medida exata da profundidade de preenchimento do molde. O procedimento de método é descrito a seguir:
[000153] a. A amostra de teste foi vertida para o molde até exatamente nivelar com a superfície do molde sem adensar ou compactar a amostra. Isto foi conseguido por vazamento de pó tombado no molde, até que estava um pouco projetado a partir de superfície do molde e o excedente foi então cortado com uma lâmina plana.
[000154] b. A punção superior foi movida para a posição de início do teste, com o nível da posição da superfície do molde previamente calibrado. A punção superior estava, por conseguinte, apenas tocando a superfície da amostra de teste de enchimento solto.
[000155] c. A seqüência de teste foi iniciada. A punção superior comprimiu a amostra a uma constante de 0,5 mm/segundo, até 240 MPa da tensão ser atingida. a punção foi então retirada a 5 mm/segundo. A tensão (MPa) em função da distância (mm) foi registrada durante o teste a 50 pontos por segundo típicos.
[000156] d. Após o ensaio, a amostra compactada foi ejetada como um compacto rígido e pesado.
[000157] Força de partícula agregada é determinada pela aplicação das equações:
Figure img0007
[000158] Onde Vo é o volume compactado do leito (volume a uma pressão aplicada a 0,02 MPa), V é o volume contínuo a uma tensão aplicada P, a e b são constantes. Constante 1/b (com unidades de pressão) se refere à tensão de escoamento das partículas de pó individuais.
[000159] Plotando P/C com P, as constantes a e b podem ser derivadas, 1/a sendo a inclinação e 1/ab a interceção. 1/b x 0,7 foi verificado correlacionar com a força total média em unidades de pressão (MPa). A aplicação destes cálculos é ilustrada nas Tabelas 6 a 9. Tabela 6 Cálculo de C
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Tabela 7 Cálculo de P/C
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Table 8 Cálculo de 1/a, 1/ab, a e b
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Tabela 9 Cálculo de 1/b e a força de partícula agregada
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[000160] O desempenho aerodinâmico de pós selecionados descritos na Tabela 1 foi determinado por impacto em cascata. Os pós constituídos por partículas agregadas foram misturados com lactose carreadora utilizando um misturador Turbula tipo T2F. As misturas foram preenchidas em bolhas e montadas em dispositivos Diskus. As doses foram dispensadas em um Next Generation Impactor operando a 60 L/min ou um Fast Screening Impactor operando a 60 L/min (ambos disponíveis no mercado a partir de MSP Corp (Shoreview, MN, EUA)). Os resultados de desempenho aerodinâmico são listados na Tabela 11 como percentagem de dose de partículas finas (% de DPF) da dose nominal.
MATERIAIS
[000161] A L-leucina foi obtida a partir de Sigma Aldrich e foi grosseiramente moída usando um almofariz e pilão, antes do uso na fabricação de suspensão. Mono-hidrato de lactose foi obtido a partir de Freisland Foods Domo Ltd. Iso-octano, ciclo-hexano e acetato de isopropila foram obtidos a partir de Sigma Aldrich. O grau de estearato de magnésio foi LIGA, MF-2-V premium.
[000162] As Figuras 1 e 2 mostram os padrões de XRPD para as APIs de entrada e os excipientes de entrada, respectivamente.
EXEMPLO 1
[000163] O objetivo deste exemplo foi demonstrar a técnica de fabricação de partículas agregadas de três componentes constituídos por dois drogas diferentes e um excipiente. A Amostra 1 foi constituída de composto A, composto B e leucina (Tabelas 1 e 4).
[000164] A Figura 3 mostra uma micrografia de SEM típica de uma amostra de partículas secas por pulverização. As partículas eram em geral de forma irregular.
[000165] A Figura 4 mostra o padrão de XRPD para a Amostra 1, após secagem por pulverização. Esta abordagem de fabricação mantém a cristalinidade pré-selecionada dos pós de entrada e produz produto substancialmente cristalino. A Tabela 10 lista os resultados de PSD. Os resultados sugeriram que estas partículas estão dentro da faixa de tamanho de partícula respirável.
EXEMPLO 2
[000166] O objetivo deste exemplo foi demonstrar a técnica de fabricação de partículas respiratórias de três componentes constituídos por três diferentes drogas nanoparticulados. As Amostras 2 a 5 foram produzidas por APIs de moagem de grânulos em diferentes veículos, em seguida, secas por pulverização. Um teor de API de 50% p/p de Composto A, 40% p/p de Composto B e 10% p/p de Composto C foi alvo no pó seco por pulverização.
[000167] A Figura 5 apresenta típica micrografias de Amostras 2, 3 e 4. As partículas secas por pulverização eram esféricas de forma irregular. As Amostras 2, 3 e 4 demonstram como a forma das partículas agregadas pode ser influenciada pela solubilidade dos APIs no veículo. As medições de solubilidade na temperatura ambiente (22 ° C) dos APIs em ciclo-hexano e em misturas de 25:75 e 50:50 de acetato de isopropila (IP Ac): ciclo-hexano mostraram que a percentagem total de API em solução aumentou de 0,1% para aproximadamente 0,8% quando se desloca a partir de um sistema de ciclo-hexano para um sistema de 50:50 de IPAc: ciclo-hexano. Durante a secagem por pulverização, o baixo nível de API solubilizado precipitou e atuou como um aglutinante para melhorar a integridade estrutural das partículas agregadas. A integridade estrutural melhorada foi exibida por um aumento da esfericidade da partícula agregada (ver Amostra 4 na Figura 5). A robustez/esfericidade melhorada da partícula pode melhorar o controle no processo de fabricação e produzir o desempenho do produto mais consistente.
[000168] A Figura 6 mostra os padrões de XRPD para as Amostras 2, 3 e 4 após a secagem por atomização. Esta abordagem de fabricação mantém a cristalinidade pré-selecionada dos pós de entrada e produz produto substancialmente cristalino. Os padrões de XRPD também demonstram como a cristalinidade do pó pode ser ajustada selecionando o veículo apropriado.
[000169] A Tabela 10 apresenta os resultados do PSD para Amostras 3 e 4. Seguindo a secagem por pulverização, as partículas com três componentes encontravam-se dentro do intervalo de tamanho respirável. Uma vez que a Amostra 5 foi preparada usando um veículo aquoso que tem uma maior tensão superficial, a distribuição do tamanho da amostra era relativamente maior do que as amostras preparadas utilizando veículos orgânicos.
[000170] O desempenho aerodinâmico de selecionar partículas agregadas foi determinado. As Amostras 3 e 4 foram usadas para preparar cerca de 2% p/p de misturas de partículas agregadas em lactose veículo. As misturas foram preparadas utilizando um misturador Turbula. A Tabela 11 descreve o teor das misturas, determinado por análise de HPLC. Uma mistura convencional (Amostra 11) foi preparada utilizando API micronizado e um misturador de cisalhamento elevado, a uma força semelhante para fins comparativos. Misturas foram preenchidas em bolhas e dispensadas a partir de um dispositivo Diskus em um Next Generation Impactor operando a 60 litros por minuto. A Tabela 11 lista a dose de partículas finas (% de DPF) medida.
[000171] As APIs na mistura convencional apresentaram uma maior variação em% da dose de partículas finas, devido às drogas existentes como partículas discretas no interior da mistura. Em contraste, as APIs nas Amostras 3 e 4 exibiram doses de partículas finas quase idênticas, como resultado das APIs presas em as partículas agregadas. De um ponto de vista de desenvolvimento de produtos, esta abordagem aumenta a previsibilidade de desempenho, permitindo que os drogas nas partículas agregadas para ter a mesma% de dose de partículas finas de cada vez. Isto pode proporcionar vantagens terapêuticas, tais como o aumento da eficácia/sinergia, uma vez que isso iria permitir a co-deposição às mesmas regiões das vias aéreas. Em contrapartida, o desempenho de API micronizado discretamente misturado é dependente tanto da distribuição de tamanho de partícula de cada droga, mas também a interação de cada droga com todos os componentes da mistura, o que torna o desempenho idêntico alvo altamente desafiador.
EXEMPLO 3
[000172] O objetivo deste exemplo foi demonstrar a técnica de fabricação de partículas respiratórias de quatro componentes constituídos por três drogas nanoparticulados e um excipiente nanoparticulado.
[000173] As amostras 6 e 7 utilizaram uma abordagem de co-moagem na qual os drogas e excipiente foram moídos em grânulos juntos em isooctano. A Amostra 6 incorporou 92,5% p/p de leucina na pulverização de partículas agregadas secas, enquanto que a Amostra 7 incorporou 10% p/p de MgSt. Em ambos os casos, a razão de Composto A: Composto B: Composto C foi mantida a 5: 4: 1 no interior da partícula agregada e o teor de excipiente variou.
[000174] A Figura 7 mostra micrografias típicas SEM das partículas secas por pulverização. As partículas secas por pulverização eram esféricas de forma irregular. Os resultados de PSD (Tabela 10) sugeriram que as partículas foram secas por pulverização dentro do intervalo de tamanho respirável. Estes resultados demonstram como excipiente pode ser facilmente incorporado na partícula agregada através de uma faixa de concentrações, controlando o teor de API e razões entre API.
[000175] Padrões de XRPD para as Amostras 6 e 7 são fornecidas na Figura 8. A cristalinidade da amostra 7 poderá ser reforçada através da otimização do veículo não aquoso.
EXEMPLO 4
[000176] O objetivo deste exemplo foi demonstrar a técnica de fabricação de partículas respiratórias de cinco componentes constituídos por três drogas nanoparticulados, e dois excipientes nanoparticulados. As amostras 8, 9 e 10 utilizaram uma abordagem de co-moagem na qual os drogas e excipientes foram moídos em grânulos juntos. As Amostras 8 e 9 foram moídas em isooctano enquanto que a Amostra 10 foi preparada utilizando uma mistura de 25:75 de acetato isopropílico: ciclo-hexano como o veículo.
[000177] A Figura 9 mostra micrografias de SEM típicas das partículas secas por pulverização. As partículas secas por pulverização eram esféricas de forma irregular. Os resultados de PSD (Tabela 10) sugeriram que as partículas foram secas por pulverização dentro do intervalo de tamanho respirável. Estes resultados demonstram como excipientes múltiplos podem ser facilmente incorporados na partícula agregada.
[000178] Padrões de XRPD para amostras 8, 9 e 10 são fornecidos na Figura 10.
EXEMPLO 5
[000179] O objetivo deste exemplo é ilustrar o benefício da estabilidade química proporcionada por esta abordagem de fabricação. A estabilidade química da Amostra 5 e Amostra 7, como partículas agregadas puras e como misturas de lactose (descritas na Tabela 11) foi avaliada por colocação de alíquotas de pó a granel em armazenamento de estabilidade. As misturas foram preparadas utilizando um misturador Turbula a aproximadamente 2% p/p de partículas agregadas em concentração de lactose. As alíquotas foram armazenadas ou desprotegidas a 25 ° C/60% de RH ou envolvida com dessecante de sílica a 30 ° C/65% de HR e 40 ° C/75% de HR. Total de impurezas foi medido no início para o agregado e em determinados momentos por até 3 meses. Para efeitos de comparação, uma mistura convencional foi preparada utilizando API micronizado e o misturador Turbula. A mistura continha 2% p/p de API-A, 1,7% p/p de API-B, e 0,4% p/p de API- C em lactose e foi testado em paralelo. A Figura 11 mostra os resultados de estabilidade química. Os testes de desempenho aerodinâmico não foram realizados nesta mistura convencional. A mistura de API micronizado mostrou um aumento no total de impurezas, apesar de invólucro de proteção. Impurezas aumentaram de aproximadamente 0,5% de área/área para aproximadamente 4,4% de área/área após 3 meses a 30 ° C/65% de HR. Isto se deveu principalmente a uma interação química entre API-C e lactose. Os grupos contendo Amostra 5 e Amostra 7 não mostraram um aumento significativo nas impurezas em relação ao mesmo período de armazenamento de três meses. Formulação de API-C em partículas agregadas proveu melhor estabilidade química em comparação com a abordagem de API micronizada convencional.
EXEMPLO 6
[000180] O objetivo deste exemplo foi o de ilustrar o benefício da estabilidade oferecida por esta abordagem de fabricação. A estabilidade física e química da amostra 10 foi avaliada. A amostra 10 foi usada para preparar a 4% p/p de mistura de partículas agregadas em lactose veículo (2% p/p de API total). A mistura foi preparada usando um misturador Turbula. A Tabela 11 descreve o teor da mistura, determinada por análise de HPLC. As misturas foram colocadas em tiras de bolhas utilizando equipamento de enchimento semi-automático e colocadas em estabilidade. As bolhas de alumínio foram colocadas ou desprotegidas ou envolvidas com dessecante sílica em uma câmara de 30 ° C /65% de RH por até seis meses. As formulações foram avaliadas quanto à estabilidade física em determinados pontos no tempo, fornecendo doses usando um dispositivo Diskus em um Fast Screening Impactor operando a 60 litros por minuto. A Figura 12 mostra os resultados de estabilidade física. Nenhuma mudança significativa no desempenho da formulação foi observada em tiras tanto protegidas quanto desprotegidas.
[000181] As bolhas de alumínio foram testadas para a estabilidade química por meio de testes de impurezas totais em determinados momentos. A Figura 13 mostra os resultados de estabilidade química. Não se observou qualquer aumento significativo no total de impurezas em quaisquer tiras protegidas ou expostas. Tal como no Exemplo 5, o aumento em impurezas, que normalmente acompanha a formulação micronizada de API-C, com lactose veículo não foi visto utilizando esta abordagem de nanopartículas agregadas.Tabela 10: Distribuição de tamanho de partículas de composições em pó
Figure img0012
Tabela 11: Propriedades Físicas e desempenho aerodinâmico de composições em pó
Figure img0013
Exemplo 7
[000182] O objetivo deste exemplo foi o de ilustrar o efeito de MgSt na robustez e no desempenho das partículas agregadas. Foram preparados agregados de três componentes constituídos por Composto A, e variando as concentrações de MgSt e leucina (ver Tabelas 12 e 13). A Figura 14 apresenta micrografias de SEM típicas das partículas secas por pulverização. As partículas secas por pulverização eram esféricas de forma irregular. Os resultados de PSD na Tabela 14 sugeriram que as partículas secas por pulverização estavam dentro do intervalo de tamanho respirável. Padrões de XRPD são proporcionados na Figura 15, e verificou-se ser substancialmente cristalino.
[000183] As amostras 12, 13 e 14 foram avaliadas para a força de agregação usando o método de Teste de Força Uniaxial descrito anteriormente. Estes dados proporcionam uma indicação da robustez das partículas agregadas. Como pode ser visto na Tabela 15, a força da partícula agregada foi encontrada, surpreendentemente, para aumentar com o aumento da concentração de MgSt e diminuição da concentração de leucina.
[000184] O desempenho aerodinâmico foi avaliado pela mistura de partículas agregadas com lactose veículo na razão de 2% p/p de agregados (1% p/p de concentração de API-A) e enchimento das misturas em tiras de bolha utilizando equipamento de enchimento semi-automático. As doses foram dispensadas a partir de um dispositivo Diskus em um Fast Screening Impactor operando a 60 litros por minuto. A dose de partículas finas foi observada a aumentar com o aumento da concentração de MgSt e aumentar a força das partículas agregadas (Tabela 15). Sem se pretender ficar limitada pela teoria, é feita hipótese de que a melhoria observada na dose respirável é devido, em parte, ao aumento da robustez das partículas agregadas, as quais são menos propensas à ruptura durante as etapas mistura e enchimento. A inclusão do estearato de magnésio pode, além disso, reduzir a aderência de partículas agregadas às superfícies de veículo (por exemplo, lactose). A Figura 16 mostra SEMs dos pós de mistura após o enchimento em tiras de bolha. Um maior número de construções esféricas é observado nas SEMs em linha com o aumento da concentração de MgSt e força de agregação.Tabela 12: Partículas agregadas preparadas com diferentes concentrações de MgSt
Figure img0014
Tabela 13: Cargas de alimentação em suspensão para as amostras 11, 12 e 13
Figure img0015
Tabela 14: Distribuição de tamanho de partícula das Amostras 11, 12 e 13
Figure img0016
Tabela 15: Propriedades Físicas e desempenho aerodinâmico de Amostras 11, 12 e 13
Figure img0017

Claims (13)

1. Partículas agregadas, caracterizadas pelo fato de que compreende partículas de droga nanoparticuladas de brometo de umeclidinium, trifenatato de vilanterol e furoato de fluticasona; em que as partículas agregadas possuem diâmetro aerodinâmico médio de massa de 1 μm a 100 μm, em que a razão de umeclidinium para vilanterol é de 5: 1; em que a razão de umeclidinium para furoato de fluticasona é de 1,25: 1; em que as partículas agregadas compreendem ainda as partículas de excipiente nanoparticuladas de um ou mais excipientes; em que as partículas de excipiente nanoparticuladas compreendem estearato de magnésio; em que as partículas agregadas compreendem estearato de magnésio em uma quantidade de 20,0 a 40,0% p/p; e em que as partículas de droga e de excipiente nanoparticuladas têm um tamanho médio de partícula eficaz menor do que 400 nm.
2. Partículas agregadas de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que as partículas de droga nanoparticuladas têm um tamanho médio de partícula eficaz menor do que 400 nm.
3. Composição em pó, caracterizada pelo fato de que compreende partículas agregadas como definidas na reivindicação 1 ou 2, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composição em pó de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende lactose e, opcionalmente, estearato de magnésio.
5. Inalador, caracterizado pelo fato de que compreende partículas agregadas como definidas na reivindicação 1 ou 2, ou de uma composição em pó como definida na reivindicação 3 ou 4, em que o inalador é um inalador de pó seco ou inalador de dose medida.
6. Processo para a preparação de partículas agregadas como definidas na reivindicação 1 ou 2, o processo caracterizado pelo fato de que compreende: (a) formar uma dispersão de partículas de droga nanoparticuladas e opcionalmente partículas de excipiente nanoparticuladas em um líquido não aquoso, em que as partículas de droga nanoparticuladas e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas têm uma solubilidade de menos do que 10 mg/ml no referido líquido não aquoso, e em que as partículas da droga nanoparticuladas e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas têm uma forma substancialmente cristalina pré-selecionada e, em seguida, (b) adicionar, opcionalmente, um ou mais aglutinantes à dispersão da etapa (a); e, em seguida (c) secar por pulverização a dispersão para gerar partículas agregadas, em que a droga nanoparticulada e, quando presente, as partículas de excipiente nanoparticuladas, mantiveram a sua forma substancialmente cristalina pré-selecionada.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de formar as referidas partículas de droga nanoparticuladas e, opcionalmente, as partículas de excipiente nanoparticuladas, em que a referida etapa de formar compreende moagem de grânulo de partículas maiores da referida droga, e, quando presente, do referido excipiente, em um líquido não aquoso para gerar partículas de droga nanoparticuladas e, quando presente, partículas de excipiente nanoparticuladas.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que as partículas de droga nanoparticuladas têm um tamanho médio de partícula eficaz menor do que 400 nm.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o líquido não aquoso é selecionado dentre o grupo que consiste em iso-octano, ciclo-hexano, acetato de isopropila, e as misturas dos mesmos.
10. Partículas agregadas como definidas na reivindicação 1 ou 2 ou composição em pó como definida na reivindicação 3 ou 4, caracterizados pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma doença respiratória, tal como asma ou COPD.
11. Uso de estearato de magnésio em partículas agregadas, caracterizado pelo fato de que possui um diâmetro aerodinâmico médio de massa menor que 100 μm, em que as partículas agregadas compreendem partículas de droga nanoparticuladas de um ou mais ingredientes ativos farmaceuticamente, para melhorar a robustez das partículas agregadas.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos são selecionados dentre o grupo consistindo de beta-agonistas, anticolinérgicos e corticosteróides.
13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que as partículas agregadas têm um diâmetro aerodinâmico médio de massa de 1 μm a 6 μm.
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