CN102946868B - 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂 - Google Patents

包含抗毒蕈碱药的干粉制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102946868B
CN102946868B CN201180030601.1A CN201180030601A CN102946868B CN 102946868 B CN102946868 B CN 102946868B CN 201180030601 A CN201180030601 A CN 201180030601A CN 102946868 B CN102946868 B CN 102946868B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dry powder
powder formulations
preparation
granule
sucking
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201180030601.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102946868A (zh
Inventor
F·斯基亚雷蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42942112&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102946868(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Publication of CN102946868A publication Critical patent/CN102946868A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102946868B publication Critical patent/CN102946868B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含抗毒蕈碱药作为活性成分。本发明也涉及所述制剂的制备方法和它在预防和/或治疗包括呼吸障碍在内的多种病症中的用途。

Description

包含抗毒蕈碱药的干粉制剂
技术领域
本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入（inhalatory）给药的干粉制剂，其包含抗毒蕈碱药作为活性成分。
本发明也涉及所述制剂的制备方法和它在预防和/或治疗包括呼吸障碍在内的多种病症中的用途。
背景技术
气道阻塞表征了许多严重的呼吸性疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。导致气道阻塞的事件包括：气道壁的水肿、增加的粘液生成和炎症。
用于治疗诸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的药物，目前通过吸入来给药。吸入途径胜过全身途径的优点之一是，将药物直接递送在作用部位的可能性，这会避免任何全身性副作用，从而提供更快速的临床应答和更高的治疗比。
用作支气管扩张剂的一类重要的治疗剂以属于季铵盐类别的毒蕈碱性受体拮抗剂的抑制剂为代表，特别是以选择性的M3受体拮抗剂（在下文中称作M3拮抗剂）为代表。
例如，已经在WO 02/051841、WO 03/053966和WO2008/012290中公开了M3拮抗剂。
具有高效能和长作用持续时间的其它M3受体拮抗剂（其在吸收以后，会降解成无活性的化合物，它们丧失毒蕈碱样拮抗剂的任何典型全身副作用）是共同未决的申请号PCT/EP2009/008870（其通过引用并入本文）的主题。
具体地，这些后来的化合物被证实是特别选择性的，且具有高效能。
因此，当通过吸入给药时，所述化合物可以在诸如哮喘和COPD等呼吸性疾病的治疗中提供显著的治疗益处。
借助于称作干粉吸入器（DPI）的适当吸入器，所述药物可以以干粉形式通过吸入来施用给呼吸道。
本发明的目的是，提供一种可吸入的干粉组合物，其包含上述化合物作为活性成分。
最佳地，所述制剂应当在使用之前在装置中表现出良好的流动性、良好的活性成分分布均匀度和足够的化学和物理稳定性。
它还会引起良好的可吸入分数（respirable fraction）以及递送准确的治疗活性剂量的活性成分。
发明内容
本发明涉及一种适合借助于干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含式(I)的氨基酯衍生物，后者起毒蕈碱性受体拮抗剂作用。
本发明也涉及所述制剂的制备方法，它在预防和/或治疗多种病症中的用途，所述多种病症包括呼吸障碍，诸如慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘，还涉及包含可吸入的干粉制剂和干粉吸入器的包装。
具体实施方式
本发明的组合物是可吸入干粉形式的药物制剂，其包含：作为活性成分的微粉化的通式(I)化合物的颗粒，和生理上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒，
其中：
R1是式(Y)的基团
---(CH2)p---P---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
P不存在，或者选自：O、S、SO、SO2和CO；
W选自：H、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、SH、NO2、CN、COOH和NH2；
A-代表生理上可接受的阴离子。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
表述“芳基”表示，具有6-20个、优选6-15个环原子的单环、双环或三环系统，且其中至少一个环是芳族环。
表述“杂芳基”表示，具有5-20个、优选5-15个环原子的单环或双环系统，其中至少一个环是芳族环，且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团（例如N、NH、S或O）。
合适的芳基或杂芳基单环系统的实例包括，例如，噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等等。
合适的芳基或杂芳基二环系统的实例包括：萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚残基等等。
有利地，所述生理上可接受的阴离子A-选自：氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根。
在第一个优选的实施方案中，p是1，P不存在，且W是H。
在第二个优选的实施方案中，p是1，P是CO，且W是苯基或噻吩基（thiophenyl）。
在第三个优选的实施方案中，p是2，P是O，且W是苯基。
在第四个优选的实施方案中，p是3，P是O，且W是苯基。
术语“活性药物”、“活性成分”、“活性剂”和“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”用作同义词。
术语“毒蕈碱性受体拮抗剂”、“抗毒蕈碱药”和“抗胆碱能药物”用作同义词。
术语“基本上纯的”是指，基于所述化合物的重量，具有高于90%的光学纯度的化合物，有利地高于95%w/w，优选地高于98%w/w，更优选地高于99%w/w。
“单次治疗有效剂量”是指，在启动吸入器以后，在吸入一次时施用的活性成分的量。
所述剂量可以在吸入器的一次或多次启动、优选一次启动（喷射）中递送。
“启动”是指，通过单次活化（例如机械的或呼吸），从装置释放出活性成分。
本发明的一个方面提供了一种可吸入干粉形式的药物制剂，其包含：作为活性成分的一种或多种式(I)化合物，和生理上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。
本发明提供了一种干粉吸入器，其包含本发明的可吸入干粉。
本发明也涉及本发明的可吸入干粉制剂作为药物的用途。
本发明的另一个方面涉及本发明的可吸入干粉用于预防和/或治疗炎症性的或阻塞性的气道疾病，诸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD）的用途。
本发明的另一个方面涉及一种预防和/或治疗炎症性的或阻塞性的气道疾病，诸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD）的方法，所述方法包括：通过吸入来施用有效量的本发明的可吸入干粉。
最后，本发明涉及一种包装，其包含本发明的可吸入干粉制剂和干粉吸入器。
一般而言，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径（称作体积直径（volume diameter）），从而定量颗粒的粒度。
通过借助于合适的已知的仪器（诸如筛分析仪）测量质量直径，也可以定量粒度。
体积直径（VD）通过颗粒密度与质量直径（mass diameter）（MD）相关联（假定大小独立于颗粒密度）。
在下面的描述中，以质量直径（MD）的方式表示粒度，以下述方式表示粒度分布：i)与50%（分别按重量或体积计）的颗粒的直径相对应的质量中值直径（MMD），和ii)分别占10%和90%的颗粒的MD（以微米为单位）。
术语MMD和平均粒度用作同义词。
术语“良好流动性”表示这样的制剂：其在生产过程中容易操作，且能够确保治疗有效剂量的准确且可再现的递送。
通过测量Carr指数，可以评价流动特征；小于25的Carr指数通常用于指示良好的流动特征。
表述“良好同质性”表示这样的制剂：其中，在混合以后，表示为相对标准差（RSD）的活性成分含量均匀度小于5%。
表述“化学上稳定的”表示这样的制剂：其满足称作“新活性物质（和药用产品）的稳定性测试”的ICH指南Q1A的要求。
表述“在使用之前在所述装置中物理上稳定的”表示这样的制剂：其中，在干粉制造过程中，和在使用之前在递送装置中，活性颗粒不会从载体颗粒表面大量分离和/或脱离。
根据Staniforth等人J.Pharm.Pharmacol.34,700-706,1982，可以评价分离趋势，如果在实验以后粉末制剂中的活性成分分布（表示为相对标准差（RSD））相对于实验之前所述制剂中的分布没有显著变化，则认为是可接受的。
表述“可吸入分数”表示，可以到达患者的肺深处的活性颗粒的百分比的指标。
使用合适的体外装置，诸如多阶级联冲击器（Multistage CascadeImpactor）或多阶液体冲击式吸收管（Multi Stage Liquid Impinger，MLSI），根据在常见的药典中报道的规程，评价可吸入分数，也称作细颗粒分数。
通过递送剂量和细颗粒质量（以前称作细颗粒剂量）之间的比例，计算它。
从装置中的累积沉积，计算递送剂量，而从第3阶（S3）向过滤器（AF）（其与<4.7微米的颗粒相对应）的沉积，计算细颗粒质量。
高于30%的可吸入分数是良好吸入性能的指数。
表述“活性成分的准确的治疗活性剂量”表示这样的制剂：其中平均递送日剂量和平均发射剂量之间的变动等于或小于15%，优选地小于10%。
根据本发明的具体实施方案，式(I)化合物的具体实例报告在表1中。
表1
通式(I)的化合物表现出至少2个手性中心，它们由用星号标记的碳原子表示。
因此，式(I)也包括任意光学立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物。
本发明的制剂表现出良好流动性、良好的活性成分分布均匀度、和在使用之前在装置中的适当化学和物理稳定性。
它也会产生良好可吸入分数，且它能够递送准确的治疗活性剂量的活性成分。
本发明的制剂包含一定量的活性成分，使得在通过从吸入器吸入给药以后，治疗上有效的单次剂量(在下文中称作单次剂量)有利地是5μg至2500μg，更有利地10μg至2000μg，优选地15-1000μg，更优选地20-800μg，甚至更优选地25-600μg。
单次剂量取决于疾病的类型和严重性以及患者的状况(体重、性别、年龄)，且应当每天施用1次或多次，优选地每天1次或2次。
不将本发明的范围限于此，所述药物制剂可以包含上述盐形式的化合物C1至C5中的任一种，使得施用的单次剂量是10-600μg，优选地20-500μg。
在一个具体实施方案中，所述单次剂量可以是20-50μg，而在其它实施方案中，可以是40mg至100μg，或50-150μg，或100-300μg，或300-500μg。
在甚至更具体的实施方案中，所述单次剂量可以是20或25或50或100或200或500μg。
如果使用其它盐，所述单次剂量将基于抗衡离子的不同分子量而变化。
本发明的药物组合物的日剂量是20μg至3000μg，优选地40μg至1000μg，更优选地50μg至500μg。
在一个实施方案中，通过单次或两次给药可以达到所述日剂量。
在另一个优选的实施方案中，通过单次给药可以达到所述日剂量，且在吸入器的一次启动中递送。
在另一个优选的实施方案中，通过单次给药可以达到所述日剂量，且在吸入器的多次、优选2次启动中递送。
在另一个优选的实施方案中，通过两次给药可以达到所述日剂量，且在吸入器的一次启动中递送。
在另一个优选的实施方案中，通过两次给药可以达到所述日剂量，且在吸入器的多次、优选2次启动中递送。
在本发明制剂中的式(I)化合物颗粒必须是精细粉碎的（divided）(微粉化的)形式，即它们的质量中值直径通常应当等于或小于10μm，优选地小于6μm，更优选地是1-6μm。
在本发明的某些实施方案中，所述粒度可以满足下述要求：
i)不超过10%的颗粒具有低于0.8μm的质量直径；
ii)不超过50%的颗粒具有低于1.7微米的质量直径，优选地是1.8-2.5微米；且
iii)至少90%的颗粒具有低于6微米的质量直径。
使用已知的方法，例如研磨、直接沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或超临界流体，可以生产希望的粒度的活性成分。
所述载体颗粒可以由适合吸入使用的、任意生理上可接受的药理学上惰性的一种物质或多种物质的组合制成。
例如，所述载体颗粒可以由选自下述的一种或多种物质组成：糖醇；多元醇，例如山梨醇、甘露醇和木糖醇，和结晶性的糖，包括单糖和二糖；无机盐诸如氯化钠和碳酸钙；有机盐诸如乳酸钠；和其它有机化合物诸如脲，多糖，例如淀粉和它的衍生物；寡糖，例如环糊精和糊精。
有利地，所述载体颗粒由结晶性的糖制成，所述结晶性的糖是：例如，单糖诸如葡萄糖或阿拉伯糖，或二糖诸如麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖。
优选地，所述载体颗粒由乳糖制成，更优选地由α-乳糖一水合物制成。
在本发明的一个实施方案中，所述粉末制剂可以是聚附的滚圆的颗粒（也称作软丸粒）的形式，其中通式(I)化合物的颗粒和载体的颗粒都是精细粉碎的形式，即它们的质量中值直径通常小于10微米，优选地1-6微米。
根据已知的方法，可以制备所述类型的制剂。
通常，所述方法包括下述步骤：
i)将所述活性成分和所述载体一起微粉化；
ii)使得到的共微粉化的混合物进行附聚和滚圆。
或者，所述方法包括下述步骤：
i)将所述活性成分和所述载体分别微粉化；
ii)混合微粉化的组分；和
iii)使得到的混合物进行附聚和滚圆。
在本发明的另一个实施方案中，所述制剂包含与精细粉碎形式的药物在一起的载体粗颗粒，即称作有序混合物的一类制剂。
有利地，所述载体粗颗粒具有至少50微米的质量直径(MD)，更有利地大于80微米，优选地，所述MD是90微米至500微米。
在本发明的某些实施方案中，所述MD是90-150微米。
在其它实施方案中，所述MD可以是150-400微米，MMD优选地大于175微米，且更优选地，所述MD可以是210-355微米。
通过根据已知的方法筛分，可以得到希望的粒度。
它们的MD是150-400微米时，载体粗颗粒优选地具有相对高度裂缝的表面，也就是说，在它们上面存在裂缝和缝隙和其它凹陷区域，这些在本文中统称为裂隙。
可以以在WO 01/78695和WO 01/78693（通过引用并入本文）中描述的裂隙指数或粗糙性系数的方式，定义“相对较多裂缝的”粗颗粒，且可以根据其中报道的描述来表征它们。
还可以以振实密度或总侵入体积（total intrusion volume）（如在WO 01/78695中所报道地进行测量）的方式，表征所述载体粗颗粒。
所述载体粗颗粒的振实密度有利地小于0.8g/cm3，优选地在0.8和0.5g/cm3之间。
所述总侵入体积是至少0.8cm3，优选至少0.9cm3。
当本发明的制剂是前述有序混合物的形式时，它可以有利地包含添加物（additive material），所述添加物能够在启动吸入器装置以后促进活性颗粒从所述载体颗粒的释放，并因此能够提高可吸入分数。
所述添加物（其优选地结合在载体粗颗粒的表面上）是不同于所述载体颗粒的物质。
有利地，所述添加物是氨基酸，其优选地选自：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸。所述添加剂可以是氨基酸的衍生物的盐，例如阿司帕坦或乙酰舒泛钾。
在本发明的一个实施方案中，所述添加剂颗粒基本上由亮氨酸、有利地L-亮氨酸组成。
或者，所述添加物可以包括一种或多种水溶性的表面活性物质（例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂）或由其组成。
在本发明的一个具体实施方案中，所述添加物可以包括一种或多种润滑剂或由其组成，所述润滑剂选自：硬脂酸及其盐诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂醇、单棕榈酸蔗糖（sucrosemonop almitate）。
其它可能的添加物包括滑石、二氧化钛、二氧化铝和二氧化硅。
有利地，所述添加剂颗粒具有小于35微米的起始平均粒度。优选地，它们具有不超过15微米的平均粒度，更优选地不超过10微米。
添加物的最适量将取决于添加物的化学组成和其它性质。
一般而言，添加剂的量应当不超过10%（按重量计），这基于制剂的总重量。
但是，就大多数添加剂而言，认为添加物的量应当不超过5%、优选地不超过2%、或甚至不超过1%（按重量计）或不超过0.5%，这基于制剂的总重量。一般而言，添加物的量是至少0.01%（按重量计），这基于制剂的总重量。
在本发明的优选实施方案之一中，所述添加物是硬脂酸镁。
硬脂酸镁的量通常是0.01-2%、优选地0.02-1%、更优选地0.1%-0.5%（按重量计），这基于制剂的总重量。
在有些实施方案中，硬脂酸镁以这样的方式包被载体颗粒表面：分子表面的包被程度是至少5%、优选地超过10%、更优选地超过15%、甚至更优选地等于或超过25%。
对于非常高的表面包被程度，即高于60%，可以使用在共同未决的申请EP 10158951.3中描述的方法实现包被。
通过如在WO 00/53157中所报道的水接触角测量，可以测定分子表面包被程度（其指示被硬脂酸镁包被的载体颗粒的总表面的百分比）。
还可以通过扫描电子显微术（SEM），一种本领域众所周知的通用分析技术），测定硬脂酸镁包被乳糖颗粒表面的程度。
这样的显微术可以配备EDX分析仪（电子分散的X-射线分析仪），其可以产生对某些类型的原子（例如镁原子）选择性的图像。以此方式，可能获得关于硬脂酸镁在载体颗粒表面上的分布的清楚数据集。
或者，根据已知的操作，可以将SEM与IR或Raman光谱法相组合，用于测定包被程度。
可以有利地使用的另一种分析技术是X-射线光电子光谱法（XPS），通过该方法，已经可能计算包被程度和包围乳糖颗粒的硬脂酸镁膜的深度。
使用商购可得的仪器诸如得自Kratos Analytical(英国曼彻斯特)的Axis-Ultra仪器，通常使用单铬酸盐化的（monochromated）Al Kα辐射，根据已知的操作，可以进行XPS测量。
本发明的有序混合物形式的制剂也可以包含生理上可接受的药理学惰性物质的细颗粒，所述细颗粒具有等于或小于15微米、优选地等于或小于10微米的质量中值直径(MMD)。
生理上可接受的药理学惰性物质的细颗粒百分比有利地占制剂总量的0.1-40%。
优选地，所述粗颗粒和所述细颗粒由相同的生理上可接受的药理学惰性物质构成。
在本发明的一个优选实施方案中，具体地，当活性成分的单次剂量等于或小于300μg、优选地等于或小于200μg时，所述制剂是根据WO 01/78693的教导的硬丸粒形式。
所述制剂因此包含：
i)微粉化形式的通式(I)化合物颗粒；
ii)由生理上可接受的药理学惰性物质颗粒和添加物颗粒的混合物构成的微粒部分，所述微粒具有等于或小于10微米的MMD；和
iii)生理上可接受的药理学惰性物质的颗粒部分，所述颗粒具有高度裂缝的表面和在150微米-400微米、优选地212-355微米之间的质量直径(MD)。
有利地，所述微粒部分由90-99.5%（按重量计）的生理上可接受的药理学惰性物质和0.5-10%（按重量计）的添加物组成，所述微粒部分和所述粗颗粒部分之间的比例是1:99至40:60%（按重量计），优选地5:95至30:70%（按重量计），甚至更优选地10:90至20:80%（按重量计）。
优选地，所述生理上可接受的惰性物质是α-乳糖一水合物，且所述添加物是硬脂酸镁。
在一个更优选的实施方案中，所述微粒部分由98-99%（按重量计）的α-乳糖一水合物和1-2%（按重量计）的硬脂酸镁组成，所述微粒部分和由α-乳糖一水合物制成的粗颗粒部分之间的比例分别是10:90%（按重量计）。
最终制剂中的硬脂酸镁的量有利地是0.01-1.0%（按重量计）,优选地0.05-0.5%（按重量计），更优选地0.1-0.4%（按重量计），这基于制剂的总重量。
根据本发明的有序混合物形式的制剂，可以根据已知的方法来制备。
所述方法包括下述步骤：将载体粗颗粒、任选的细载体颗粒和添加剂颗粒一起混合，最后将精细粉碎的药学活性化合物加入得到的混合物中。
根据在WO 01/78693中报道的方法，可以制备根据本发明的特别优选的制剂。
在其中描述的方法中，优选地根据包括下述步骤的方法来制备制剂：
a)制备由生理上可接受的药理学惰性物质颗粒和添加剂颗粒的混合物构成的微粒，其中首先将所述惰性物质和所述添加剂混合到一起，然后共微粉化；
b)使步骤a)的微粒与生理上可接受的药理学惰性物质的粗颗粒相混合，使得所述微粒附着于所述粗颗粒的表面上；
c)通过混合，将微粉化形式的活性颗粒加入步骤b)的颗粒。
通过已知的方法，诸如在WO 02/00197中报道的那些，可以进行所述共微粉化步骤。
有利地，通过研磨进行所述步骤，更优选地通过使用气流粉碎机，根据在WO 01/78693中报道的条件。
在一个优选的实施方案中，对通过共微粉化得到的步骤a)的微粒进行调理步骤，所述调理步骤根据在共同未决的申请EP 10160565.7中公开的条件。
有利地，在步骤a)中，可以将添加剂埋入形成的微粒中，或者，在诸如硬脂酸镁等润滑剂的情况下，所述添加剂可以以这样的方式包被载体颗粒表面：分子表面包被程度至少为5%，优选地超过10%，更优选地超过15%，甚至更优选地超过35%。
分子表面包被程度指示被硬脂酸镁包被的载体颗粒的总表面的百分比。
根据已知的方法，例如，通过与微量量热法偶联的电子扫描显微镜，可以检测埋入微粒中的存在的添加物。
相反，如上所述，通过在WO 00/53157中报道的水接触角测量，或通过其它已知的工具，可以测定分子表面包被程度。
本发明的制剂可以另外包含可用于预防和/或治疗呼吸性疾病的其它治疗剂，例如β2-激动剂诸如沙美特罗、米维特罗和维兰特罗（vilanterol）；皮质类固醇诸如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德；磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂诸如罗氟司特和它们的组合。
本文所述的干粉制剂可以用于所有常规干粉吸入器（诸如单位剂量或多剂量吸入器）中。
例如，本发明的制剂可以装入硬明胶胶囊中，后者又装载进单位剂量吸入器（诸如AerolizerTM）中。或者，可以将粉末制剂装入包含粉末贮库的多剂量吸入器（如在WO 2004/012801中所述）中。
本发明的制剂的施用，可以用于预防性目的或用于多种病症的对症缓解，所述多种病症包括：呼吸性障碍诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和所有类型的哮喘。本发明的制剂对其有益的其它呼吸障碍是，以由炎症和粘液存在导致的周围气道阻塞为特征的那些，诸如慢性阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎和成人呼吸窘迫综合征（adult or respiratory distresssyndrome）(ARDS)。
另外，本发明的制剂可以用于治疗：平滑肌障碍诸如尿失禁和肠易激综合征；皮肤疾病诸如银屑病；多汗和流涎；和胃十二指肠溃疡。
下述实施例更好地例证了本发明。
实施例
实施例1–包含C1的可吸入干粉制剂(制剂1)
根据本发明的粉末制剂具有在表2中报道的组成：
表2
通过已知的方法，将C1微粉化，以制备颗粒形式的活性物质，所述颗粒具有适合吸入的典型粒度。
所述共微粉化的颗粒由98:2（w/w）比例的α-乳糖一水合物和硬脂酸镁的混合物构成，且通过在气流粉碎机中共研磨下述颗粒而得到：具有小于250微米的平均粒度的α-乳糖一水合物颗粒，和具有小于35微米的平均粒度的硬脂酸镁颗粒。
将最终制剂装入硬明胶胶囊中，并装载进AerolizerTM吸入器中。
使用多阶液体冲击式吸收管(MSLI)，根据在欧洲药典第2版,1995,V.5.9.1部分,第15-17页中描述的规程，评价气雾剂性能。
实施例2–包含C2的可吸入干粉制剂(制剂2)
制备粉末制剂，其具有与实施例1的制剂类似的组成，但是使用C2。
所述组成显示在表3中。
表3
将所述制剂装入硬明胶胶囊中，并装载进AerolizerTM吸入器中。
如在实施例1中所述，测定气雾剂性能。
实施例3–包含C3的可吸入干粉制剂(制剂3)
使用表4所述的组成，制备根据本发明的另一种粉末制剂。
表4
将所述制剂装入在WO 2004/012801中描述的多剂量干粉吸入器中。
实施例4–包含C4的可吸入干粉制剂(制剂4)
使用表5所述的组成，制备根据本发明的另一种粉末制剂。
表5
将所述制剂装入在WO 2004/012801中描述的多剂量干粉吸入器中。
实施例5–包含C5的可吸入干粉制剂(制剂5)
如在实施例1中所述，制备根据本发明的粉末制剂。
它的组成如表6所示：
表6
将最终制剂装入硬明胶胶囊中，并装载进AerolizerTM吸入器中。
如在实施例1中所述，评价气雾剂性能。
在递送剂量（DD）、细颗粒质量（FPM）、细颗粒分数（FPF）和总气体动力学中位数直径（mass median aerodynamic diameter）（MMAD）方面的结果（作为2次测定的平均值）显示在表7中。
表7
FPF被证实是优良的，这指示，所述类型的制剂能够提供良好的气雾剂性能。
实施例6–包含C5的其它可吸入干粉制剂
使用不同的C5浓度（strength）和不同的共微粉化颗粒百分比，制备粉末制剂，其具有与实施例5的制剂类似的组成。
所述组成显示在表8和9中。
表8
将所述制剂装入在WO 2004/012801中描述的多剂量干粉吸入器中。
表9
将所述制剂装入硬明胶胶囊中，并装载进AerolizerTM吸入器中。
实施例7-本发明化合物的支气管扩张活性评估
使用压力型体积描记法(Buxco，美国)，测量气道反应性。将雄性豚鼠(500-600g)单个地放入有机玻璃室中。在适应期以后，将动物暴露于雾化盐水1min，以得到气道基线读数。这之后用雾化的乙酰胆碱(Ach)-2.5mg/mL攻击1min。
在60min以后，将媒介物或在0.1-1mM范围内的本发明的优选化合物应用雾化5min，然后在2、5、24、48和72小时(h)以后重复Ach攻击。在每次雾化以后，记录室内的压力波动5min，并分分析以计算增强的呼吸间歇(Enhanced Pause)（Penh）。将气道反应性表示为，与媒介物雾化的Penh值相比，Penh的增加百分比。
在雾化结束以后2小时，所述化合物会剂量依赖性地抑制Ach诱发的Penh增加，在约1mM处具有最大效应。
关于该效应的时程，所述化合物表现出随着剂量增加而增加的作用持续时间。
在吸入0.1mM所述化合物以后，所述效应显著地持续高达24h。
在治疗以后2h估测所述化合物的肺水平（在雾化被赋予次于最大的支气管扩张剂活性的剂量以后实现），揭示了它们在靶器官中的保留剂量小于5μg/kg。如果将这些结果从豚鼠外推至人类，可以预见到，在患者中，日剂量可以是20-500μg。

Claims (13)

1.一种可吸入的干粉制剂，其包含：作为活性成分的微粉化的通式(I)化合物颗粒，由α-乳糖一水合物的颗粒和硬脂酸镁颗粒的混合物构成的微粒部分，所述微粒具有等于或小于10微米的质量中值直径；和α-乳糖一水合物的粗颗粒部分，所述粗颗粒具有高度裂缝的表面和在150微米-400微米之间的质量直径，
其中：
R1是式(Y)的基团
---(CH2)p---P---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
P不存在，或者选自：O和CO；
W选自：H、芳基和杂芳基；
A-代表生理上可接受的阴离子。
2.根据权利要求1所述的可吸入的干粉制剂，其中所述生理上可接受的阴离子A-选自：氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和对甲苯磺酸根。
3.根据权利要求1或2所述的可吸入的干粉制剂，其中所述活性成分以5μg至2500μg的单次剂量施用。
4.根据权利要求3所述的可吸入的干粉制剂，其中所述单次剂量是10μg至2000μg。
5.根据权利要求4所述的可吸入的干粉制剂，其中所述单次剂量是15μg至1000μg。
6.根据权利要求5所述的可吸入的干粉制剂，其中所述单次剂量是20μg至800μg。
7.根据权利要求6所述的可吸入的干粉制剂，其中所述单次剂量是25-600μg。
8.根据权利要求1所述的可吸入的干粉制剂，其中所述硬脂酸镁基于制剂的总重量，按重量计以0.01-2％的量存在。
9.根据权利要求8所述的可吸入的干粉制剂，其中所述硬脂酸镁的量是0.02-1％w/w。
10.一种干粉吸入器，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的可吸入干粉制剂。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的可吸入干粉制剂，用于预防和/或治疗其中需要抑制毒蕈碱性受体的任意疾病。
12.根据权利要求11所述的可吸入的干粉制剂，其中所述疾病是呼吸性疾病，所述呼吸性疾病选自哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
13.一种包装，包含根据权利要求1-9中任一项所述的可吸入干粉制剂和干粉吸入器。
CN201180030601.1A 2010-06-22 2011-05-30 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂 Expired - Fee Related CN102946868B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10166903.4 2010-06-22
EP10166903 2010-06-22
PCT/EP2011/058804 WO2011160920A1 (en) 2010-06-22 2011-05-30 Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102946868A CN102946868A (zh) 2013-02-27
CN102946868B true CN102946868B (zh) 2014-10-29

Family

ID=42942112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180030601.1A Expired - Fee Related CN102946868B (zh) 2010-06-22 2011-05-30 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20110308519A1 (zh)
EP (1) EP2585047A1 (zh)
JP (1) JP2013529606A (zh)
KR (1) KR20130111967A (zh)
CN (1) CN102946868B (zh)
AR (1) AR081967A1 (zh)
AU (1) AU2011269238A1 (zh)
BR (1) BR112012032330A2 (zh)
CA (1) CA2803418A1 (zh)
CL (1) CL2012003450A1 (zh)
CO (1) CO6640319A2 (zh)
EA (1) EA201291306A1 (zh)
MA (1) MA34326B1 (zh)
MX (1) MX2012014541A (zh)
NZ (1) NZ604983A (zh)
PE (1) PE20130282A1 (zh)
SG (1) SG186427A1 (zh)
TN (1) TN2012000566A1 (zh)
TW (1) TW201204412A (zh)
UA (1) UA107499C2 (zh)
WO (1) WO2011160920A1 (zh)
ZA (1) ZA201209682B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2154136A1 (en) 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
EP2206712A1 (en) 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
CN102947300B (zh) * 2010-06-22 2016-09-21 奇斯药制品公司 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物
CA2803416A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof
TR201105367A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Akış özellikleri geliştirilmiş bir kuru toz formülasyonu.
TR201205852A2 (tr) * 2011-06-02 2012-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş yeni kuru toz formülasyonu.
BR112014013179A2 (pt) 2011-12-30 2017-06-13 Chiesi Farm Spa compostos, combinação de um composto, composição farmacêutica e usos de um composto
ES2814336T3 (es) 2012-04-13 2021-03-26 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Partículas de agregado
EA036153B1 (ru) 2012-07-05 2020-10-06 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Фармацевтическая композиция для ингаляции, упакованная дозированная форма, капсула, способ лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей и фармацевтический набор
WO2014083026A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
HUE053957T2 (hu) * 2013-07-11 2021-08-30 Chiesi Farm Spa Antikolinerg, kortikoszteroid és béta-adrenerg anyagot tartalmazó száraz porkészítmény inhalálással történõ beadásra
GB201321717D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Pharmachemie Bv Inhalable Medicaments
GB201402556D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Crystec Ltd Improvements relating to inhalable particles
CN107569474A (zh) * 2016-07-04 2018-01-12 正大天晴药业集团股份有限公司 一种可吸入干粉形式的药物组合物所用的载体的制备方法
IT201800007928A1 (it) * 2018-08-07 2020-02-07 Sofar Spa Composizione contenente un agente mucolitico per il trattamento di ipersecrezione di muco e dispositivo per il suo dosaggio
US11774363B2 (en) * 2018-08-07 2023-10-03 Norton (Waterford) Limited Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders
CA3189493A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Brian Paul O'NEILL An inhalable formulation of fluticasone propionate and albuterol sulfate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1976701A (zh) * 2004-04-27 2007-06-06 葛兰素集团有限公司 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1158958T3 (da) 1999-03-05 2007-10-08 Chiesi Farma Spa Forbedret pulverformulering til inhalering
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
EP1296651B2 (en) 2000-06-27 2019-07-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
IL156499A0 (en) 2000-12-22 2004-01-04 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
MXPA04006206A (es) 2001-12-20 2004-12-06 S A L V A T Lab Sa Derivados de 1-alquil-azoniabiciclo(2.2.2(octano carbamato y su uso como antagonistas del receptor musrcarinico.
EP1658872B2 (en) 2002-07-31 2019-08-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Powder inhaler
MXPA05001903A (es) * 2002-08-21 2005-04-28 Norton Healthcare Ltd Composicion para inhalacion.
GB0424284D0 (en) * 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0811099D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination 376

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1976701A (zh) * 2004-04-27 2007-06-06 葛兰素集团有限公司 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
EP1882691A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine derivatives as M3 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20110308519A1 (en) 2011-12-22
BR112012032330A2 (pt) 2016-11-08
KR20130111967A (ko) 2013-10-11
CN102946868A (zh) 2013-02-27
CO6640319A2 (es) 2013-03-22
JP2013529606A (ja) 2013-07-22
EA201291306A1 (ru) 2013-05-30
CL2012003450A1 (es) 2013-03-15
EP2585047A1 (en) 2013-05-01
PE20130282A1 (es) 2013-03-25
NZ604983A (en) 2014-07-25
CA2803418A1 (en) 2011-12-29
TW201204412A (en) 2012-02-01
MA34326B1 (fr) 2013-06-01
AR081967A1 (es) 2012-10-31
WO2011160920A1 (en) 2011-12-29
ZA201209682B (en) 2014-03-26
AU2011269238A1 (en) 2013-01-10
MX2012014541A (es) 2013-01-29
TN2012000566A1 (en) 2014-04-01
SG186427A1 (en) 2013-01-30
UA107499C2 (uk) 2015-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102946868B (zh) 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂
US9308200B2 (en) Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
US11628175B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US20150320691A1 (en) Use of magnesium stearate in dry powder formulations for inhalation
US20090192187A1 (en) Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
JP6942126B2 (ja) 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1182000

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20141029

Termination date: 20150530

EXPY Termination of patent right or utility model
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1182000

Country of ref document: HK