IT201800007928A1 - Composizione contenente un agente mucolitico per il trattamento di ipersecrezione di muco e dispositivo per il suo dosaggio - Google Patents

Composizione contenente un agente mucolitico per il trattamento di ipersecrezione di muco e dispositivo per il suo dosaggio Download PDF

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Description

DESCRIZIONE dell ́invenzione avente per titolo: “COMPOSIZIONE CONTENENTE UN AGENTE MUCOLITICO PER IL TRATTAMENTO DI IPERSECREZIONE DI MUCO E DISPOSITIVO PER IL SUO DOSAGGIO”
La presente invenzione ha come oggetto una composizione in forma di polvere per inalazione per bocca, preferibilmente per aspirazione per bocca, preferibilmente per aspirazione per bocca, comprendente un agente mucolitico, preferibilmente N-acetilcisteina. La presente invenzione ha come oggetto, inoltre, detta composizione per uso in un metodo di trattamento di una ipersecrezione di muco (o muco bronchiale) e di patologie, sintomi o disturbi ad essa associati in un soggetto in stato di necessità. Infine, la presente invenzione ha come oggetto un dispositivo di erogazione per la somministrazione per via inalatoria per aspirazione per bocca a detto soggetto in stato di necessità.
Le vie respiratorie e i polmoni (apparato respiratorio) sono bersaglio di malattie gravi provocate da batteri, virus e sostanze tossiche che possono penetrare con facilità nell'apparato respiratorio insieme all'aria inspirata. Infiammazioni, infezioni o allergie dell’apparato respiratorio sono generalmente associate con una ipersecrezione di muco. In situazioni fisiologiche, il muco dell’apparato respiratorio (o muco bronchiale), sostanza fluida e filante, serve per umidificare il tratto respiratorio e per imprigionare possibili particelle e microrganismi estranei. In caso di infiammazioni o infezione o allergia dell’apparato respiratorio, la produzione di muco accresce dando inizio ad una ipersecrezione di muco (o formazione di catarro) con aumentata consistenza (viscosità). Detta ipersecrezione di muco ha lo scopo di catturare ed eliminare, tramite i colpi di tosse, i microrganismi patogeni che hanno dato inizio all’infiammazione o infezione o allergia suddetta.
Le alterazioni della produzione di muco e della clearance muco-ciliare sono generalmente trattate con farmaci mucolitici/mucoregolatori e con farmaci espettoranti. I farmaci mucolitici/mucoregolatori intervengono sull’ipersecrezione di muco e sulle caratteristiche del muco prodotto e sono utilizzati come farmaci sintomatici e adiuvanti nel corso del trattamento delle patologie infiammatorie, infezioni o allergie che interessano il tratto respiratorio. Gli agenti mucolitici/mucoregolatori sono in grado di modificare le proprietà chimico-fisiche delle secrezioni bronchiali, facilitandone l’espettorazione o riducendone la produzione. Poiché l’iperproduzione di muco e le modifiche delle sue caratteristiche possono generare una sintomatologia di tipo ostruttivo, che obbliga l’organismo a ricorrere al riflesso della tosse per liberare le vie aeree, i farmaci attivi sulla secrezione mucosa partecipano attivamente anche al controllo della tosse.
Si possono distinguere due tipi di farmaci mucolitici/mucoregolatori, sulla base del loro meccanismo d’azione:
- mucolitici/mucoregolatori ad azione diretta o fluidificanti, che sono farmaci in grado di agire sul muco già formato o presente nelle vie respiratorie, ad esempio scindono i polimeri del muco (e.g. N-acetilcisteina);
- mucolitici/mucoregolatori ad azione indiretta, capaci di agire sulla produzione del muco da parte delle cellule muco-secernenti. Questi modificano la secrezione e le caratteristiche del muco (e.g. sobrerolo e carbocisteina) o l’adesività del muco (e.g. ambroxolo e bromexina).
I farmaci o altri rimedi attualmente disponibili sul mercato per il trattamento delle ipersecrezioni di muco e di patologie, sintomi o disturbi ad esse associate risultano spesso inefficaci o solo parzialmente efficaci. Inoltre, alcuni dei prodotti dell’arte nota possono causare effetti collaterali quali disturbi del gusto, disturbi gastrici, nausea, dispepsia, vomito, secchezza delle fauci, dolore addominale, talvolta orticaria, rush cutaneo, eritema, dermatite, vertigine, dispnea, angioedema.
In particolare, quando detti farmaci sono in forma di polveri fini per somministrazione inalatoria devono essere somministrati mediante un dispositivo di erogazione. I dispositivi di erogazione disponibili attualmente sul mercato non sempre assicurano una efficace somministrazione del farmaco e spesso risultano difficili da manovrare e azionare.
Risulta quindi elevata la richiesta da parte della società di opportuni trattamenti delle ipersecrezioni di muco (o muco bronchiale) e di patologie, sintomi o disturbi ad esse associate.
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve è quello di fornire una valida soluzione per il trattamento efficace, sia terapeutico che nonterapeutico, di ipersecrezioni di muco e di patologie, sintomi e/o disturbi associati a detta ipersecrezioni di muco che superi gli inconvenienti della tecnica nota attualmente non risolti, in particolare per quanto riguarda l’assenza di efficacia e/o la presenza di effetti collaterali.
Per superare detti problemi tecnici, la presente invenzione fornisce una composizione in forma di polvere per inalazione mediante aspirazione per bocca comprendente un agente mucolitico, preferibilmente N-acetilcisteina, e opzionalmente altri componenti che facilitano la somministrazione di detta composizione in forma di polvere per via inalatoria mediante aspirazione per bocca. Detta composizione è in grado di trattare in maniera efficace e rapida l’ipersecrezione di muco e le patologie, sintomi o disturbi associati a detta ipersecrezione di muco, sia in soggetti patologici sia in soggetti sani (non ancora definiti patologici). In aggiunta, detta composizione risulta essere priva degli effetti collaterali presenti nei trattamenti della tecnica nota, di facile preparazione ed economicamente vantaggiosa.
Inoltre, la presente invenzione fornisce un dispositivo per la somministrazione della composizione dell’invenzione in forma di polvere per inalazione di facile utilizzo, che permette di migliorare l'aderenza del soggetto alla terapia, e avente ottima capacità di somministrazione della composizione dell’invenzione stessa e, quindi, del principio attivo in essa compreso.
Questi scopi ed altri ancora, che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalla composizione della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche rivendicate nelle unite rivendicazioni.
La Richiedente, a fronte di una intensa fase di ricerca e sviluppo, ha trovato che la somministrazione della composizione secondo la presente invenzione è in grado di trattare in maniera efficace e rapida l’ipersecrezione di muco e le patologie, sintomi e/o disturbi associati a detta l’ipersecrezione di muco.
Inoltre, la Richiedente, a fronte di una intensa fase di ricerca e sviluppo, ha trovato che l’utilizzo di un dispositivo di erogazione dell’invenzione per la somministrazione per inalazione per bocca, preferibilmente per aspirazione per bocca, della composizione dell’invenzione in forma di polvere rende migliore la somministrazione stessa della composizione dell’invenzione e, quindi, del principio attivo in essa compreso. Inoltre, detto dispositivo è di facile utilizzo, migliorando l'aderenza del soggetto alla terapia.
Detta attività farmacologica di trattamento, terapeutico o non-terapeutico, della composizione dell’invenzione è dovuta sia al mucolitico presente nella composizione stessa, come ad esempio l’N-acetilcisteina, sia ai componenti aggiuntivi presenti nella composizione dell’invenzione oltre al mucolitico che permettono di ottenere una polvere ottimale per la sua somministrazione per via inalatoria, sia al dispositivo di erogazione con cui detta composizione dell’invenzione in forma di polvere viene somministrata nell’apparato respiratorio mediante aspirazione per bocca.
FIGURE
Figura 1: grafico dei valori di viscosità media di muco prelevato da soggetti affetti da fibrosi cistica prima e dopo trattamento del muco con soluzione fisiologica o con le Composizioni 1-4 secondo l’invenzione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione una composizione in forma di polvere per inalazione per bocca (in breve composizione dell’invenzione o composizione) comprendente (i) una miscela M (in breve miscela dell’invenzione o miscela) che comprende o, alternativamente, consiste di un agente mucolitico (principio attivo della composizione dell’invenzione) e, opzionalmente, (ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
In una forma di realizzazione preferita, detto agente mucolitico è N-acetilcisteina o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
L’N-acetilcisteina (nome IUPAC acido 2R-acetammido-3-sulfanilpropanoico, CAS 616-91-1) è un derivato N-acetilato dell'amminoacido cisteina che presenta attività antiossidante e mucolitica. Gli antiossidanti sono sostanze che rallentano o prevengono l'ossidazione di altre sostanze. I mucolitici sono sostanze che rendono il muco secreto dall’apparato respiratorio più fluido e facilitano il lavoro di espulsione del muco stesso da parte di bronchi e trachea. È noto che i maggiori determinanti della viscosità ed elasticità delle secrezioni dell’apparato respiratorio sono le fucomucine e le immunoglobuline IgG. L’N-acetilcisteina, in particolare, è caratterizzata dalla capacità di scindere i ponti di solfuro delle proteine: nel caso del muco, l’N-acetilcisteina depolimerizza i complessi mucoproteici (agglomerati di glicoproteine) in unità più piccole, dotate di minore viscosità, ed esercita un importante effetto mucolitico e fluidificante sulle secrezioni mucose e mucopurulente.
In una forma di realizzazione, detta (i) miscela M comprende, oltre all’agente mucolitico, preferibilmente N-acetilcisteina o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile, inoltre lattosio.
Preferibilmente, detta (i) miscela M comprende N-acetilcisteina e lattosio.
Il lattosio (nome IUPAC β-D-galattopiranosil-(1→4)-D-glucopiranosio, CAS 63-42-3) è un disaccaride e uno zucchero riducente destrogiro. La molecola del lattosio è costituita da una molecola di D-galattosio e da una di D-glucosio unite da un legame glicosidico (acetalico) β(1−4). Il gruppo aldeidico dell'unità del glucosio è responsabile delle proprietà riducenti del lattosio. Il lattosio viene aggiunto nelle polveri per inalazione per migliorare sia l'efficienza con cui si svuota il blister dopo l'attivazione respiratoria sia la turbolenza e la dispersione del farmaco all'interno delle piccole vie aeree. Le particelle di lattosio hanno un diametro particellare (> 50 μm) tale per cui non possono penetrare nelle parti profonde dell'apparato respiratorio, pertanto la maggior parte del lattosio si deposita nell'orofaringe per poi passare nello stomaco dopo essere stata inghiottita.
In una forma di realizzazione, detta (i) miscela M comprende, oltre all’agente mucolitico, preferibilmente N-acetilcisteina o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile, e lattosio, inoltre magnesio stearato.
Preferibilmente, detta (i) miscela M comprende N-acetilcisteina, lattosio e magnesio stearato.
Il magnesio stearato (Nome IUPAC ottadecanoicato di magnesio, CAS 557-04-0) è utilizzato nell'industria farmaceutica come lubrificante nella preparazione di composizioni solide, preferibilmente compresse, per facilitare il distacco tra la polvere o granulato e le pareti metalliche delle attrezzature di lavorazione.
In una forma di realizzazione, detta (i) miscela M comprende, oltre all’agente mucolitico, preferibilmente N-acetilcisteina o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile, lattosio e magnesio stearato, inoltre un acido ialuronico o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
Nel contesto della presente invenzione per sale dell’acido ialuronico, è inteso un sale di un metallo alcalino o alcalino terroso, come per esempio sodio, potassio, magnesio o calcio; preferibilmente il sale dell’acido ialuronico è il sale sodico (sodio ialuronato).
L’acido ialuronico (CAS 9004-61-9) è un glicosamminoglicano non solforato e privo di core proteico. L’acido ialuronico e i suoi sali sono macromolecole. In particolare, l’acido ialuronico o il suo sale, preferibilmente sodio ialuronato, nel contesto della presente invenzione ha un peso molecolare medio compreso da 20 kDa a 4000 kDa, preferibilmente compreso da 50 kDa a 1500 kDa, ancor più preferibilmente compreso da 150 kDa a 1000 kDa.
In una forma di realizzazione, la composizione dell’invenzione comprende detta (i) miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di: una concentrazione in peso dell’agente mucolitico, preferibilmente N-acetilcisteina o un suo sale, compresa nell’intervallo tra 50 % e 95 % rispetto al peso totale della miscela M, preferibilmente tra 55 % e 90 %, più preferibilmente tra 60 % e 85 %; una concentrazione in peso di lattosio, compresa nell’intervallo tra 5 % e 40 % rispetto al peso totale della miscela M, preferibilmente tra 10 % e 35 %, più preferibilmente tra 15 % e 30 %; e, se presente, una concentrazione in peso di magnesio stearato, compresa nell’intervallo tra 0,1 % e 20 % rispetto al peso totale della miscela M, preferibilmente tra 0,5 % e 15 %, più preferibilmente tra 1 % e 10 %.
La composizione dell’invenzione è in forma di polvere, preferibilmente una polvere secca, avente un diametro di dimensione particellare tale da rendere la composizione idonea per essere somministrata per via inalatoria per bocca. Preferibilmente, la composizione dell’invenzione in forma di polvere ha un diametro di dimensione particellare compreso nell’intervallo tra 1 μm e 200 μm, preferibilmente tra 1 μm e 100 μm, più preferibilmente tra 1 μm e 50 μm. Le particelle di polveri si possono differenziare, principalmente, in inalabili e respirabili. La frazione inalabile è rappresentata da una sospensione di particelle di vario diametro (generalmente compreso tra i 10 e i 100 micron) le cui dimensioni sono tali da determinare l’interazione con l’apparato respiratorio umano.
La frazione respirabile è rappresentata da una sospensione di particelle con classe granulometrica (generalmente < 4 micron) tale da raggiungere, per effetto dei moti respiratori, la parte non ciliata del polmone (zona alveolare).
La composizione della presente invenzione può comprendere, in aggiunta a lattosio e, se presente, magnesio stearato, ulteriori (ii) additivi e/o eccipienti di grado farmaceutico o alimentare, cioè una sostanza priva di attività terapeutica adatta per uso farmaceutico o alimentare. Nel contesto della presente invenzione gli ingredienti accettabili per uso farmaceutico o alimentare comprendono tutte le sostanze ausiliarie note all’esperto del ramo come, ad esempio non limitativo, diluenti, solventi (tra cui acqua, glicerina, alcol etilico), solubilizzanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti, tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele.
La composizione secondo la presente invenzione, oltre ai componenti della (i) miscela M sopra citati e, opzionalmente, ad ulteriori (ii) additivi e/o eccipienti, può inoltre comprendere ulteriori principi attivi come per esempio, non limitativo, antiinfiammatori, antiossidanti, antibatterici, disinfettanti, vasocostrittori, probiotici, estratti di piante officinali, vitamine, sali minerali e in generale prodotti per il trattamento di infiammazioni o infezioni o allergie dell’apparato respiratorio.
La composizione dell’invenzione può essere una composizione farmaceutica, composizione nutraceutica, prodotto integratore alimentare o alimento a fine medico speciale o una composizione per dispositivo medico comprendente.
Il termine “dispositivo medico” nel contesto della presente invenzione è usato nel significato secondo il Decreto Legislativo italiano 24 febbraio 1997, n. 46, cioè indica una sostanza o un altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione, destinato dal fabbricante ad essere impiegato nell'uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia, il quale prodotto non eserciti l'azione principale, nel o sul corpo umano, cui è destinato, con mezzi farmacologici o immunologici né mediante processo metabolico ma la cui funzione possa essere coadiuvata da tali mezzi.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione la composizione dell’invenzione come sopra definita per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di una ipersecrezione di muco e di una patologia, sintomo e/o disturbo associato a detta ipersecrezione di muco, in un soggetto in stato di necessità.
In una forma di realizzazione, la composizione dell’invenzione è per uso in un metodo di trattamento di infiammazioni o infezioni o allergie dell’apparato respiratorio associate a una ipersecrezione di muco. Preferibilmente, dette infiammazioni o infezione o allergie dell’apparato respiratorio sono selezionate nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: asma, bronco pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchite, enfisema, fibrosi cistica, pertosse, polmonite, pleurite, bronchiolite, raffreddore, sinusite, rinite, tracheite, faringite, laringite, epiglottite e bronchiectasia.
Forma, inoltre, oggetto della presente invenzione un dispositivo di erogazione per la somministrazione per via inalatoria per bocca della composizione dell’invenzione in forma di polvere ad un soggetto in stato di necessità, in cui detto dispositivo rilascia una dose efficace della composizione dell’invenzione quando azionato dal soggetto mediante aspirazione per bocca (in breve dispositivo dell’invenzione o dispositivo di erogazione dell’invenzione).
Il dispositivo di erogazione dell’invenzione è un inalatore di nuova generazione senza propellente che rilascia una dose efficace della composizione dell’invenzione quando azionato dal soggetto mediante aspirazione per bocca.
Nel contesto della presente invenzione, il termine “aspirazione per bocca” significa che il soggetto inspira con la bocca ad una intensità di forza tale da permettere l’erogazione da parte del dispositivo dell’invenzione di una dose predeterminata della composizione dell’invenzione in forma di polvere presente nel dispositivo di erogazione stesso.
Il dispositivo di erogazione dell’invenzione può essere monouso (usa e getta) o ricaricabile. In una forma di realizzazione preferita, il dispositivo dell’invenzione è ricaricabile con la possibilità di avere monodose e multidose.
Il dispositivo di erogazione dell’invenzione, quando è ricaricabile, può essere monodose o multi dose; quando il dispositivo di erogazione è multi dose può contenere un indicatore di dosaggio. In una forma di realizzazione preferita, il dispositivo di erogazione dell’invenzione è monodose (usa e getta).
Per dispositivo di erogazione “ricaricabile” “monodose” viene inteso nel contesto della presente invenzione che una monodose della composizione dell’invenzione è contenuta in un contenitore monodose separato dal dispositivo di erogazione. Detta monodose della composizione dell’invenzione viene trasferita dal contenitore monodose all’interno del dispositivo di erogazione e, infine, detta monodose della composizione dell’invenzione viene erogata dal dispositivo di erogazione al soggetto mediante aspirazione per bocca da parte del soggetto stesso.
Il dispositivo di erogazione “monodose” ha il vantaggio che il soggetto non rischia di assumere più di una dose, garantendo massima sicurezza.
Per dispositivo di erogazione “ricaricabile” “multi dose”, invece, viene inteso nel contesto della presente invenzione che un numero definito di dosi della composizione dell’invenzione è contenuto in un contenitore multi dose separato dal dispositivo di erogazione. Tale contenitore, contenente un numero definito di dosi della composizione dell’invenzione, viene inserito nel dispositivo di erogazione dell’invenzione prima dell’erogazione di detto numero definito di dosi. Successivamente, una monodose della composizione dell’invenzione viene trasferita da detto contenitore multi dose all’interno del dispositivo di erogazione, ad esempio mediante pressione sul dispositivo o sul contenitore inserito nel dispositivo da parte di un soggetto. Infine, la monodose della composizione dell’invenzione caricata nel dispositivo di erogazione viene erogata dal dispositivo di erogazione al soggetto mediante aspirazione per bocca da parte del soggetto stesso.
Il dispositivo di erogazione dell’invenzione, quando è ricaricabile monodose, può essere a caricamento diretto o a caricamento indiretto. In una forma di realizzazione preferita, il dispositivo di erogazione dell’invenzione è ricaricabile monodose a caricamento indiretto in quanto la polvere è contenuta all’interno del device e per pressione viene rilasciata nel dispositivo di erogazione.
Per dispositivo “ricaricabile” “monodose” a “caricamento diretto” viene inteso nel contesto della presente invenzione che la monodose della composizione dell’invenzione è contenuta in un contenitore monodose separato dal dispositivo, ad esempio una bustina. La monodose della composizione dell’invenzione viene trasferita direttamente dal contenitore monodose al dispositivo di erogazione dell’invenzione prima dell’erogazione, ad esempio mediante apertura del contenitore monodose da parte di un soggetto e trasferimento diretto della composizione dell’invenzione in forma di polvere dal contenitore monodose al dispositivo di erogazione. Infine, la composizione dell’invenzione viene erogata dal dispositivo di erogazione al soggetto mediante aspirazione per bocca da parte del soggetto stesso.
Per dispositivo “ricaricabile” “monodose” a “caricamento indiretto” viene inteso nel contesto della presente invenzione che la monodose della composizione dell’invenzione è contenuta in un contenitore monodose separato dal dispositivo, ad esempio una capsula. Tale contenitore contenente la composizione dell’invenzione viene inserito nel dispositivo di erogazione prima dell’erogazione. Successivamente, viene causata un’apertura in detto contenitore monodose, ad esempio mediante pressione sul dispositivo di erogazione stesso da parte di un soggetto, in modo che la composizione venga rilasciata all’interno del dispositivo di erogazione. Infine, la monodose della composizione dell’invenzione viene erogata dal dispositivo di erogazione al soggetto mediante aspirazione per bocca da parte del soggetto stesso.
Il dispositivo di erogazione dell’invenzione permette l’erogazione della composizione dell’invenzione sotto forma di una nube di polvere che ha una lunga durata e assicura una più efficace inalazione e una distribuzione uniforme e ottimale nell’apparato respiratorio del principio attivo o principi attivi compreso/i nella composizione, con beneficio in termini di risultati terapeutici.
Forma oggetto della presente invenzione l’uso nonterapeutico della composizione dell’invenzione come sopra definita per il trattamento non-terapeutico di una ipersecrezione di muco e di un disturbo associato a detta ipersecrezione di muco in un soggetto in stato di necessità, in cui detto uso non-terapeutico prevede la somministrazione di detta composizione per via inalatoria mediante aspirazione per bocca mediante il dispositivo di erogazione della presente invenzione.
In una forma di realizzazione preferita, l’uso nonterapeutico della composizione secondo l’invenzione è per il trattamento non-terapeutico di un disturbo associato a detta ipersecrezione di muco quale un’infiammazione o infezione o allergia dell’apparato respiratorio.
Preferibilmente, detta infiammazione o infezione o allergia dell’apparato respiratorio è selezionata nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: asma, bronco pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchite, enfisema, fibrosi cistica, pertosse, polmonite, pleurite, bronchiolite, raffreddore, sinusite, rinite, tracheite, faringite, laringite, epiglottite e bronchiectasia.
Forma, infine, oggetto della presente invenzione, un kit comprendente (a) la composizione dell’invenzione, (b) un dispositivo di erogazione per somministrare la composizione dell’invenzione ad un soggetto in stato di necessità; (c) istruzioni per somministrare la composizione dell’invenzione mediante il (b) dispositivo di erogazione; e, opzionalmente, (d) un ingrediente attivo addizionale, che può essere in una forma di dosaggio uguale e/oppure diversa rispetto alla composizione dell’invenzione.
Per “metodo di trattamento” nell’ambito della presente invenzione si intende un intervento, comprendente la somministrazione di una sostanza, o miscela di sostanze o combinazione delle stesse, avente come finalità l’eliminazione, la riduzione/diminuzione o la prevenzione di una patologia o malattia e dei suoi sintomi o disturbi.
Se non diversamente specificato, l’indicazione che una composizione “comprende” uno o più componenti o sostanze significa che altri componenti o sostanze possono essere presenti oltre a quello, o quelli, specificamente indicati.
Come illustrato nella parte sperimentale sotto riportata, le composizioni della presente invenzione comprendenti N-acetilcisteina da sola o in combinazione con lattosio e/o magnesio stearato, in forma di polvere per inalazione per aspirazione per bocca, risultano efficaci per il trattamento, sia terapeutico che nonterapeutico, della ipersecrezione di muco (o muco bronchiale) e delle varie patologie, sintomi o disturbi dell’apparato respiratorio associati a detta ipersecrezione di muco bronchiale.
In aggiunta, la somministrazione delle composizioni dell’invenzione mediante il dispositivo di erogazione dell’invenzione azionato dall’aspirazione del soggetto sottoposto a somministrazione è tale da rendere effettiva la somministrazione della dose efficace e massima l’efficacia intrinseca delle composizioni dell’invenzione stessa.
Parte sperimentale
Allo scopo di valutare in vitro l’attività delle composizioni secondo la presente invenzione (Composizione 1-4 aventi le composizioni riportate in tabella 1) è stata misurata la viscosità del muco proveniente da pazienti affetti da fibrosi cistica, il cui muco ha caratteristiche viscoelastiche particolarmente alterate. Ai fini della presente valutazione sono stati considerati utili solo campioni di muco con una viscosità compresa tra 4.000 e 10.000 mPa.s. (millipascal x secondo).
Per ogni campione di muco (750 µl) è stata misurata la viscosità in condizioni basali (Misura A). Successivamente, ogni campione di muco è stato incubato a 37°C per 30 minuti rispettivamente con soluzione fisiologica (50 µl) (Salina, impiegata come controllo) e NAC provenienti da una delle seguenti preparazioni: Composizione 1 (70 μg) (NAC 71), Composizione 2 (70 μg) (NAC71+LM), Composizione 3 (70 μg) (NAC75+L), Composizione 4 (70 μg) (NAC80+L); quindi, è stata ripetuta la misura di viscosità su ogni campione (Misura B) (tabella 2 e figura 1). Dette viscosità (Misura A e B) sono state misurate a 37°C e sono riportate in figura 1 come valore medio di viscosità (ETA) in mPa.s..
Lo strumento utilizzato per la misura della viscosità è un reometro rotazionale a cilindri concentrici che applica il metodo delle oscillazioni sinusoidali (Mucoreometer ESLAB, Milano), che consente di ottenere misurazioni sul muco da 500 mPa.s fino a 80.000 mPa.s.
Tabella 1: NAC N-acetilcisteina; L lattosio; M magnesio stearato. % in peso rispetto al peso totale della miscela M
Risultati
Nella tabella 2 è riportata l’analisi descrittiva delle misure di viscosità (in mPa.s. a 37<0>C) prima e dopo incubazione (Misure A e B) e in figura 1 sono rappresentati con un grafico ad istogrammi i valori di viscosità media riportati in tabella 2.
Nella tabella 3 è riportata l’analisi statistica delle differenze; l’analisi della varianza è stata effettuata con Kruskal-Wallis test per misure ripetute e con il test di Dunnet per l’analisi post-hoc: le differenze sono significative tra pre- e post-trattamento, mentre non sono significative tra le diverse composizioni di N-acetilcisteina (Composizione 1-4) post-trattamento.
Tabella 2
Tabella 3. * significativo; ** più significativo; *** ancora più significativo.
Conclusioni
Dai risultati ottenuti (tabella 2, tabella 3 e figura 1) si evince che le Composizioni 1-4 secondo l’invenzione comprendenti N-acetilcisteina da sola o in combinazione con lattosio e/o magnesio stearato in forma di polvere per inalazione per aspirazione per bocca sono efficaci nel ridurre la viscosità del muco bronchiale proveniente da pazienti affetti da fibrosi cistica.
Quindi, le composizioni dell’invenzione risultano di grande efficacia nel trattamento della ipersecrezione di muco bronchiale nelle varie patologie dell’apparato respiratorio.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione in una forma di polvere per inalazione per bocca, preferibilmente per aspirazione per bocca, comprendente: (i) una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di un agente mucolitico e, opzionalmente, (ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
  2. 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto agente mucolitico è N-acetilcisteina o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
  3. 3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta (i) miscela M comprende inoltre lattosio.
  4. 4. Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta (i) miscela M comprende inoltre magnesio stearato.
  5. 5. Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta (i) miscela M comprende inoltre acido ialuronico o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
  6. 6. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la (i) miscela M comprende o, alternativamente, consiste di: una concentrazione in peso dell’agente mucolitico, preferibilmente N-acetilcisteina o di un suo sale, compresa in nell’intervallo tra 50 % e 95 % rispetto al peso totale della miscela, preferibilmente tra 55 % e 90 %, più preferibilmente tra 60 % e 85 %; di una concentrazione in peso di lattosio, compresa in nell’intervallo tra 5 % e 40 % rispetto al peso totale della miscela, preferibilmente tra 10 % e 35 %, più preferibilmente tra 15 % e 30 %; e, se presente, di una concentrazione in peso di magnesio stearato, compresa in nell’intervallo tra 0,1 % e 20 % rispetto al peso totale della miscela, preferibilmente tra 0,5 % e 15 %, più preferibilmente tra 1 % e 10 %.
  7. 7. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione è per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di una ipersecrezione di muco e di una patologia, sintomo e/o disturbo associato a detta ipersecrezione di muco, in un soggetto in stato di necessità.
  8. 8. La composizione per uso secondo le rivendicazioni 6, in cui detta patologia, sintomo e/o disturbo associato a detta ipersecrezione di muco è un’infiammazione o infezione o allergia dell’apparato respiratorio, preferibilmente in cui detta infiammazione o infezione o allergia dell’apparato respiratorio è selezionata nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: asma, bronco pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchite, enfisema, fibrosi cistica, pertosse, polmonite, pleurite, bronchiolite, raffreddore, sinusite, rinite, tracheite, faringite, laringite, epiglottite e bronchiectasia.
  9. 9. Dispositivo di erogazione per la somministrazione per via inalatoria per bocca della composizione in forma di polvere secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 a detto soggetto in stato di necessità, in cui detto dispositivo rilascia una dose efficace di detta composizione quando azionato dal soggetto mediante aspirazione per bocca.
  10. 10. Kit comprendente: (a) la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, preferibilmente in cui detta composizione è contenuta in un contenitore; (b) il dispositivo secondo la rivendicazione 9; e (c) istruzione di modalità di uso di detta (a) composizione e di detto (b) dispositivo.
  11. 11. Uso non-terapeutico della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detto uso è per il trattamento non-terapeutico di una ipersecrezione di muco e di un disturbo associato a detta ipersecrezione di muco in un soggetto in stato di necessità, in cui detto uso non-terapeutico prevede la somministrazione di detta composizione per via inalatoria mediante aspirazione per bocca mediante il dispositivo secondo la rivendicazione 9.
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