CN112533589A - 用于治疗粘液高分泌的含有粘液溶解剂的组合物及其给药装置 - Google Patents
用于治疗粘液高分泌的含有粘液溶解剂的组合物及其给药装置 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于经口吸入、优选用于经口吸气的粉末形式的组合物，所述组合物包含粘液溶解剂，优选N‑乙酰半胱氨酸。此外，本发明涉及所述组合物用于治疗有需要的受试者的粘液高分泌和与之相关的疾病、症状或紊乱的方法。最后，本发明涉及一种通过经口吸气的吸入途径而施用至所述需要的受试者的装置。
Description
本发明涉及一种用于经口吸入、优选用于经口吸气的粉末形式(干粉)的组合物，所述组合物包含粘液溶解剂，优选N-乙酰半胱氨酸。此外，本发明涉及所述组合物用于治疗有需要的受试者的粘液高分泌(或支气管粘液)和与之相关的疾病、症状或紊乱的方法。最后，本发明涉及一种通过经口吸气的吸入途径将所述干粉形式的组合物施用至所述有需要的受试者的分配装置。
呼吸道和肺部(呼吸系统)受到容易与吸入的空气一起渗入呼吸系统的细菌、病毒和有毒物质引起的严重疾病的影响。呼吸系统的炎症、感染或过敏通常与粘液高分泌有关。在生理情况下，呼吸系统的粘液(或支气管粘液)是一种流质的粘稠物质，用于湿润呼吸道和捕捉任何可能的外来颗粒和微生物。在呼吸系统炎症、感染或过敏的情况下，粘液的产生增多，开始粘液高分泌(或形成痰)，稠度(粘度)增加。所述粘液高分泌的目的是通过咳嗽捕捉和消除引发上述炎症或感染或过敏的病原体微生物。
粘液的产生和粘液纤毛清除功能的改变通常用粘液溶解/粘液调节药物和祛痰药物来治疗。粘液溶解/粘液调节药物作用于粘液高分泌和产生的粘液的特性，在治疗关于呼吸道的炎性疾病、感染或过敏时，它们被用作对症药物和辅助药物。粘液溶解/粘液调节药剂能够改性支气管分泌物的化学/物理性质，促进其祛痰并减少其产生。考虑到粘液高分泌和粘液特性的改变(例如粘度增加)可能产生阻塞型症状，这迫使系统利用咳嗽反射来清理气道，对粘膜分泌有活性的药物也积极参与控制咳嗽。
根据其作用机制，有两种类型的粘液溶解/粘液调节药物：
-直接作用，或流化粘液溶解/粘液调节药物，是能够作用于已经形成或存在于呼吸道中的粘液的药物，例如分解粘液聚合物的化合物(例如N-乙酰半胱氨酸)；
-间接作用的粘液溶解/粘液调节药物，能够通过粘液分泌细胞作用于粘液的产生。这些药物改变粘液的分泌和特性(如水合蒎醇和羧甲司坦)或粘液的粘附性(如氨溴索和溴己新)。
目前市场上可用于治疗粘液高分泌和与之相关的疾病、症状或紊乱的药物和其他治疗药品通常无效或仅部分有效。此外，一些现有技术的产品可能会引起诸如味觉障碍、肠道紊乱、恶心、消化不良、呕吐、口干、腹痛、偶发荨麻疹、皮疹、红斑、皮炎、眩晕、呼吸困难、血管性水肿等不良影响。
此外，目前市场上用于治疗粘液高分泌的药物和其他治疗药品大多呈溶液或悬浮液的形式。当所述溶液或悬浮液通过吸入施用至肺部时，使用喷雾器进行。这些装置以薄喷雾的形式分配溶液和悬浮液，它们通常连接有面罩，以使受试者可以通过嘴或鼻子吸入薄喷雾。然而，喷雾器往往是较大且通常不可移动的装置，因此不适合于像本发明这样简单方便地施用医药产品。
与使用喷雾器相关的另一个问题是很难获得关于实际分配给受试者的剂量的准确信息。在施用医药产品时，也普遍缺乏精度、重现性和有效性，这就导致需要增加施用剂量，以保证达到预期的治疗效果，从而造成药物浪费和更高的副作用风险。
当所述药物以细粉形式用于吸入给药时，它们必须使用分配装置进行施用。目前市场上可用的分配装置并不总是确保药物的有效施用，而且它们通常很难操作和启动。
另外，已知向呼吸道输送干粉形式的组合物显示出一些缺点。吸入器装置应提供喷入肺部的最大可能比例的活性颗粒，包括在肺部最深处的显著比例。因此，干粉组合物能够增加输送到下呼吸道或肺部深处的活性颗粒比例。
使用的干粉吸入器的类型将影响活性颗粒释放到呼吸道的有效性。此外，粉末的化学/物理性质影响活性颗粒释放的有效性和再现性以及呼吸道中的沉积位置。
因此，社会对粘液高分泌(或支气管粘液)及其相关疾病、症状或紊乱的适当治疗有高需求。
本发明处理和解决的技术问题在于提供一种有效的治疗性和非治疗性治疗粘液高分泌以及与所述粘液高分泌相关的疾病、症状和/或紊乱的有效解决方案，能够克服现有技术目前尚未解决的缺点，特别是在无效和/或存在不良影响和/或施用挑战方面。
此外，本发明处理和解决的技术问题在于提供新组合物，其包含干粉形式的粘液溶解剂作为活性剂，适于吸入给药，具有良好的流动性、良好的活性剂分布均匀性、在使用前具有适当的化学和物理稳定性，且不易结块，因此易于处理和施用。
另外，本发明处理和解决的技术问题在于提供干粉形式的新组合物及其吸入给药装置，所述装置能够产生良好的可呼吸部分并提供所述活性成分的准确的治疗活性剂量。
为克服这些技术问题，本发明提供了一种粉末形式(优选干粉)的组合物，其适于通过经口吸气来吸入施用，所述组合物包含粘液溶解剂(活性剂)，优选N-乙酰半胱氨酸，以及可选的其他成分(第一和/或第二支持剂)，所述其他成分促进通过经口吸气的吸入途径来施用所述粉末形式(优选干粉)的组合物。这种组合物能够有效且快速地治疗病理受试者和健康受试者(病理学上尚未明确)的粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的疾病、症状或紊乱。另外，所述组合物不存在现有技术治疗中存在的不良影响，易于通过吸入途径施用，易于制备，成本效益高。
此外，本发明提供一种用于施用粉末形式的本发明的组合物的装置以供吸入，优选通过经口吸气所驱动的吸入，所述装置易于使用，允许提高受试者对治疗的依从性，并且具有最佳的施用本发明的组合物、即其中所含活性成分的能力。
由于所附权利要求书中要求保护的技术特征，通过本发明的组合物可实现从下面的详细描述中可见的这些和其他目的。
经过深入的研究和开发，申请人发现，通过经口吸气的吸入途径施用本发明的组合物能够有效和快速地治疗粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的疾病、症状和/或紊乱。
此外，经过深入的研究和开发，申请人发现，使用本发明的分配装置通过经口吸入、优选通过经口吸气来施用粉末形式的本发明的组合物，改进了对本发明的组合物的施用，从而改善了对其中包含的活性成分的施用。
此外，所述装置易于使用，因此提高了受试者对治疗的依从性。
所述组合物的治疗性或非治疗性药理治疗活性是由于所述组合物中存在粘液溶解剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、附加成分(如果除粘液溶解剂之外还存在于组合物中，则允许获得通过吸入途径用于施用的最佳粉末)和分配装置(利用该分配装置，粉末形式的本发明的组合物通过经口吸气在呼吸系统中施用)。
附图说明
图1：呈现在使用盐水溶液或使用本发明的组合物1至4处理粘液前后从患有囊性纤维化的受试者中收集的粘液的平均粘度值的图表(ETA：37℃时测得的平均粘度值，单位为mPa.s)。
图2：呈现在使用盐水溶液或使用本发明的组合物5至12处理粘液前后从患有囊性纤维化的受试者中收集的粘液的平均粘度值的图表(ETA：37℃时测得的平均粘度值，单位为mPa.s)。
图3：本发明的单剂量可再填充装置。
图4：本发明的单剂量可再填充装置，其中装载器为胶囊形式。
具体实施方式
形成本发明的一个目的是一种适合通过经口吸入施用的粉末(干粉)形式的组合物(简称本发明的组合物或组合物)，所述组合物包含(i)混合物M(简称本发明的混合物或混合物)，所述混合物包含粘液溶解剂(本发明的组合物的活性成分)，或由粘液溶解剂构成，和可选的(ii)至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂。
在优选的实施方式中，所述粘液溶解剂是N-乙酰半胱氨酸或其可接受的药物或食品级盐，例如N-乙酰半胱氨酸的L-赖氨酸盐(NAL)。
N-乙酰半胱氨酸(IUPAC名称2R-乙酰氨基-3-巯基丙酸，CAS 616-91-1)是半胱氨酸氨基酸的N-乙酰化物衍生物，具有抗氧化和粘液溶解活性。抗氧化剂是减缓或阻止其他物质氧化的物质。粘液溶解剂是使呼吸系统分泌的粘液更具流动性，并有助于支气管和气管排出粘液的物质。已知呼吸系统分泌物的粘度和弹性的主要决定因素是岩藻糖粘蛋白和IgG免疫球蛋白。特别是，N-乙酰半胱氨酸的特征是能够分裂蛋白质中的硫桥：在粘液的情况下，N-乙酰半胱氨酸将粘液蛋白复合物(糖蛋白凝聚物)解聚成更小的单元，具有较低的粘度，并且对粘膜和粘液脓性分泌物效应起重要的粘液溶解和流化作用。
在一个实施方式中，除粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其可接受的药物或食品级盐(例如NAL))之外，所述(i)混合物M还包含选自包括乳糖、葡聚糖、甘露醇及其混合物的组或由乳糖、葡聚糖、甘露醇及其混合物组成的组的第一支持剂；更优选乳糖。
优选的是，所述(i)混合物M包含N-乙酰半胱氨酸和乳糖。
乳糖(IUPAC名称β-D-吡喃半乳糖基(1→4)D-吡喃葡萄糖，CAS 63-42-3)是双糖和右旋还原糖。乳糖分子由经糖苷键(乙缩醛)β(1-4)连接的D-半乳糖和D-葡萄糖分子构成。葡萄糖单元的醛基导致乳糖的还原特性。将乳糖添加到本发明的吸入粉末中以改善呼吸启动后泡囊排空的效率、湍流和药物在小气道中的分散。乳糖颗粒具有一定粒径(>50μm)使得它们不能渗透到呼吸系统的深处，因此，大多数乳糖在吞咽后转移到胃部之前会在口咽中沉淀下来。
在一个实施方式中，除粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其盐)和可选的选自包括乳糖、葡聚糖、甘露醇及其混合物的组或由乳糖、葡聚糖、甘露醇及其混合物组成的组的所述第一支持剂之外，所述(i)混合物M还包含第二支持剂，其中所述第二支持剂是选自包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂、硬脂富马酸钠、硬脂酰乳酸钠及其混合物的组或由硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂、硬脂富马酸钠、硬脂酰乳酸钠及其混合物组成的组的金属硬脂酸盐或其衍生物；更优选硬脂酸镁。
因此，(i)混合物M可包含所述第二支持剂作为所述第一支持剂的替代物，或在所述第一支持剂存在的情况下包含第二支持剂。
在一个实施方式中，除粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其可接受的药物或食品级盐)和乳糖之外，所述(i)混合物M还包含硬脂酸镁。
优选的是，所述(i)混合物M包含N-乙酰半胱氨酸、乳糖和硬脂酸镁。
作为另选，所述(i)混合物M包含N-乙酰半胱氨酸和硬脂酸镁，不含乳糖。
硬脂酸镁(IUPAC名称十八酸镁，CAS 557-04-0)在制药业中作为润滑剂用于制备固体组合物(优选片剂)，用于促进粉末或颗粒与加工设备的金属壁之间的分离。
在优选的实施方式中，除粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其盐)之外，所述(i)混合物M还包含透明质酸或其可接受的药物或食品级盐。
在一个实施方式中，所述(i)混合物M包含所述粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其盐)、透明质酸或其盐以及所述第一支持剂(优选乳糖)。
在一个实施方式中，所述(i)混合物M包含所述粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其盐)、透明质酸或其盐以及所述第二支持剂(优选硬脂酸镁)。
在一个实施方式中，所述(i)混合物M包含所述粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其盐)、透明质酸或其盐和所述第一支持剂(优选乳糖)以及所述第二支持剂(优选硬脂酸镁)。
在优选的实施方式中，除粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其可接受的药物或食品级盐)、乳糖和/或硬脂酸镁之外，所述(i)混合物M还包含透明质酸或其可接受的药物或食品级盐。
在本发明的组合物中存在与所述粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸)组合的透明质酸提高了粘液溶解剂的粘液溶解有效性(对于患有粘液高分泌的受试者，降低粘液的粘度，易于咳痰/清除粘液)。因此，在本发明的组合物中，可以使用低百分比的粘液溶解剂，优选N-乙酰半胱氨酸。
在本发明的上下文中，表述透明质酸盐优选用于指代碱金属或碱土金属(例如钠、钾、镁或钙)的盐；优选透明质酸盐为钠盐(透明质酸钠)。
透明质酸(CAS 9004-61-9)是一种非硫酸化的糖胺聚糖，且无蛋白核心。透明质酸及其盐是大分子。特别是，在本发明的上下文中，透明质酸或其盐(优选透明质酸钠)优选具有的平均分子量在20kDa和4000kDa之间，优选在50kDa和1500kDa之间，更优选在150kDa和1000kDa之间。
在一个实施方式中，本发明的组合物包含所述(i)混合物M，该混合物M包含以下物质，或由以下物质构成：在混合物M的总重量的50％至95％、优选55％至90％、更优选60％至85％范围内的按重量计一定浓度(％)的粘液溶解剂，优选N-乙酰半胱氨酸或其盐；和如果存在则在混合物M的总重量的5％(或4.9％，如果存在硬脂酸镁)至40％、优选10％至35％、更优选15％至30％范围内的按重量计一定浓度(％)的乳糖；以及如果存在则在混合物M的总重量的0.1％至20％、优选0.5％至15％、更优选1％至10％范围内的按重量计一定浓度(％)的硬脂酸镁。
在另选的实施方式中，本发明的组合物包含所述(i)混合物M，该混合物M包含以下物质，或由以下物质构成：在混合物M的总重量的0.1％至60％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸(原样或以盐形式存在)。
在另选的实施方式中，本发明的组合物包含所述(i)混合物M，该混合物M包含以下物质，或由以下物质构成：在混合物M的总重量的0.1％至60％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸(原样或以盐形式存在)，；和在混合物M的总重量的40％至90％、优选50％至80％、更优选60％至80％范围内的一定重量％的透明质酸(原样或以盐形式存在)。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含所述(i)混合物M，该混合物M包含以下物质，或由以下物质构成：在混合物M的总重量的0.1％至58％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸(原样或以盐形式存在)；和在混合物M的总重量的40％至90％、优选50％至80％、更优选60％至80％范围内的一定重量％的透明质酸(原样或以盐形式存在)；以及如果存在则在混合物M的总重量的2％至35％、优选10％至30％、更优选15％至25％范围内的一定重量％的第一支持剂(优选乳糖)或第二支持剂(优选硬脂酸镁)。
在另一个优选的实施方式中，本发明的组合物包含所述(i)混合物M，该混合物包含以下物质，或由以下物质构成：在混合物M的总重量的0.1％至50％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸(原样或以盐形式存在)；和在混合物M的总重量的40％至90％、优选50％至80％、更优选60％至80％范围内的一定重量％的透明质酸(原样或以盐形式存在)；以及如果存在则在混合物M的总重量的10％至40％、优选15％至35％、更优选20％至30％范围内的一定重量％的第一支持剂(优选乳糖)和第二支持剂(优选硬脂酸镁)。
本发明的混合物M的重量％的实例示于表1和表4中。
本发明的组合物为粉末形式，优选干粉，使粉末形式、优选干粉的所述组合物具有一定粒径直径(平均粒径)以使该组合物适于通过经口吸入途径施用。优选的是，粉末形式(干粉)的本发明的组合物具有的粒径直径(平均粒径)在1μm至200μm的范围内，优选为1μm至100μm，更优选1μm至50μm。
在优选的实施方式中，粉末形式的本发明的组合物包含NAC和可选的所述第一支持剂和第二支持剂和/或透明质酸或其盐，其平均粒径在0.1μm至10μm的范围内，优选为0.5μm至5μm，更优选1μm至5μm。
在本发明的上下文中，表述“平均粒径”指的是包含该组合物的所有成分的颗粒的尺寸，例如，取决于实施方式，包含NAC、或NAC和HA、或NAC和HA以及乳糖、或NAC和HA和硬脂酸镁的颗粒的尺寸。
粉末颗粒主要分为可吸入的和可呼吸的。可吸入部分由各种直径(通常为10微米至100微米)的颗粒的悬浮物表示，其尺寸可决定与人体呼吸系统的相互作用。
可吸入部分由具有一定粒度等级(通常<4微米)以致由于呼吸动作可到达肺的非纤毛部分(肺泡区)的颗粒的悬浮物表示。
在本发明的上下文中，表述“干粉”用于指代低含湿量(水)的粉末，例如，含量在粉末的总重量的0.01重量％至10重量％、优选0.1％至5％、更优选0.1％至3％的范围内的粉末。
可选地，本发明的组合物除了所述第一支持剂(优选乳糖)以及如果存在的所述第二支持剂(优选硬脂酸镁)和/或透明质酸或其盐之外，还包含(ii)药物或食品级添加剂和/或赋形剂，即，适合于药物或食品用途的不具有治疗活性的物质。在本发明的上下文中，用于药物或食品用途的可接受的成分包括本领域技术人员已知的所有辅助物质，例如，通过非限制性实例，稀释剂、溶剂(包括水、甘油、乙醇)、增溶剂、增稠剂、甜味剂、香料、染料、润滑剂、表面活性剂、抗微生物剂、抗氧化剂、防腐剂、pH稳定缓冲剂及其混合物。
本发明的组合物，除了上述(i)混合物M的成分(例如粘液溶解剂(NAC或其盐)和可选的第一和第二支持剂和/或透明质酸或其盐)以及可选的(ii)添加剂和/或赋形剂之外，还可包含其他活性成分，作为非限制性实例，例如抗炎药、抗氧化剂、抗菌剂、消毒剂、血管收缩剂、益生菌、药用植物提取物、维生素、矿物盐、其他粘液溶解剂和通常用于治疗呼吸系统的炎症或感染或过敏的产品。
在优选的实施方式中，本发明的组合物使用单成分机械混合的方法制备。
在另选的实施方式中，本发明的组合物使用喷雾干燥法制备。
本发明的组合物可以是药物组合物、营养组合物、膳食补充剂产品或用于特殊医疗用途的食品或医疗器械组合物。
在本发明的上下文中的表述“医疗器械”根据1997年2月24日的第46号意大利法令规定的含义或根据新医疗器械条例(UE)2017/745(MDR)使用，即，指的是制造商指定用于人类以诊断、预防、控制、治疗或减轻疾病的单独使用或组合使用的物质或其他产品，该产品不在所指定的人体之内或之上发挥主要作用，既不使用药理学或免疫学手段，也不借助代谢过程，但其功能可以通过这类手段来辅助。
本发明的目的是上文所定义的本发明的组合物(例如，包含粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其盐)以及可选的第一和/或第二支持剂(例如乳糖和硬脂酸镁)和/或透明质酸或其盐)用作药物。
此外，本发明的目的是上文所定义的本发明的组合物(例如，包含粘液溶解剂(优选N-乙酰半胱氨酸或其盐)以及可选的第一和/或第二支持剂(例如乳糖和硬脂酸镁)和/或透明质酸或其盐)用于预防性和/或治疗性治疗有需要的受试者的粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的疾病、症状和/或紊乱的方法，优选的是，其中所述供使用的组合物通过所述受试者的吸气动作启动的经口吸入施用。
在一个实施方式中，本发明的组合物用于治疗与粘液高分泌相关的呼吸系统的炎症或感染或过敏的方法。优选的是，所述呼吸系统的炎症或感染或过敏选自包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张的组，或由哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张组成的组。
此外，本发明的目的是一种用于对有需要的受试者通过经口吸入途径施用粉末形式(优选干粉)的本发明的组合物的分配装置(简称本发明的装置，或简称装置)，其中，当所述装置通过经口吸气由受试者启动时，释放有效剂量(预定的有效剂量)的本发明组合物(简称本发明的装置或本发明的分配装置)。
本发明的分配装置是最先进技术的吸入器，不含抛射剂，当由受试者通过经口吸气驱动时，其释放有效剂量的本发明的组合物。
在本发明的上下文中，表述“经口吸气”或“经口吸气动作”用于指受试者在单次动作(一次吸气动作)中以一定的力度用嘴吸气或呼气,由此使本发明的装置分配预定剂量的在所述分配装置中的粉末形式的本发明的组合物。
通过受试者的经口吸气动作由本发明的装置可以分配的所述预定剂量的本发明的组合物可以根据受试者的年龄、受试者的身材(Kg数)和所治疗的疾病或紊乱的类型的变化而变化。
优选的是，本发明的装置允许通过仅仅一次经口吸气动作来分配在10mg至70mg、优选20mg至50mg、更优选35mg至40mg范围内的剂量的干粉形式的本发明的组合物。
作为另选，所述在10mg至70mg、优选20mg至50mg、更优选35mg至40mg范围内的剂量的干粉形式的本发明的组合物可由本发明的装置通过n次经口吸气来分配，其中n是2至4的数字变量，优选2。
此外，为达到所述受试者所需的本发明的组合物的每日摄取量，通过本发明的装置经由受试者的一次或多次经口吸气动作分配的所述预定剂量的施用可以每天进行仅1次或每天重复2、3、4、5或6次。
本发明的分配装置可以是一次性或可再填充型。在优选的实施方式中，本发明的装置是可再填充的，具有单剂量或多剂量的可能性。
本发明的分配装置在可再填充时，可以是单剂量或多剂量型；当分配装置是多剂量型时，它可以包括剂量指示器。在优选的实施方式中，本发明的分配装置是一次性单剂量型。
用于通过经口吸入途径施用干粉的本发明的分配装置，其中，所述装置包括：
-用于容纳粉末的隔室，所述粉末包含根据本发明的任一个实施方式的干粉形式的组合物；
-吸气通道，其中，第一端直接或间接连接至所述粉末容纳隔室，第二端允许所述受试者进行经口吸气动作；和可选的
-用于容纳装载器的隔室，其中，所述装载器(单剂量或多剂量)含有粉末形式的本发明的组合物；
并且其中，所述本发明的分配装置被构造为在需要所述施用的受试者的经口吸气动作之后分配所述组合物的剂量。
当本发明的装置可再填充时，使用包含本发明组合物的所述装载器将本发明的组合物装载到粉末容纳隔室中；所述装载器可以是单剂量装载器(例如胶囊或小袋)或多剂量装载器，优选单剂量装载器。此外，装载器可以在本发明的装置的内部(内部装载器)或在本发明的装置的外部(外部装载器)。
在可再填充装置的实施方式中，所述装载器是没有安装在所述装置中的外部装载器，所述装置被构造为允许将单剂量的所述组合物由外部装载器(单剂量或多剂量)直接转移到粉末容纳隔室(直接装载可再填充装置)。例如，所述单剂量外部装载器是装有干粉形式的本发明的组合物的小袋。
在可再填充装置的另选实施方式中，所述装载器是安装在装置中的装载器容纳隔室内的内部装载器，并且该装置被构造为允许通过对装置施加压力，使内部装载器打开(间接装载可再填充装置)，或通过对内部装载器施加压力，从而将单剂量的所述组合物由内部装载器(单剂量或多剂量)间接转移到粉末容纳隔室。例如，所述单剂量内部装载器是装有干粉形式的本发明组合物的胶囊，例如，由柔性材料制成的胶囊，如铝胶囊。
在本发明的上下文中，表述“单剂量”“可再填充”分配装置用于指单剂量的本发明的组合物容纳在与分配装置分离或可分离的单剂量容器中(例如小袋或胶囊)。所述单剂量的本发明的组合物由分配装置中的粉末容纳隔室内的单剂量容器转移，并且最终，所述单剂量的本发明的组合物由分配装置通过受试者的经口吸气(例如通过一个或多个吸气动作)分配给所述受试者。“单剂量”分配装置的优点在于，受试者不会冒险服用超过一个剂量，从而保证了最大的安全性。
在本发明的上下文中，表述“多剂量”“可再填充”分配装置用于指多剂量的本发明的组合物容纳在与分配装置分离或可分离的多剂量容器中。在分配限定数量的剂量之前，将这种装有所述限定剂量的本发明的组合物的多剂量容器插入本发明的分配装置中(装载器容纳隔室内)。随后，单剂量的本发明的组合物从所述多剂量容器转移到分配装置中的粉末容纳隔室内，例如通过受试者对装置或对插入装置中的多剂量容器的压力(例如通过受试者的手对装置的一部分或对多剂量容器施加压力，以将待分配的单剂量组合物装载到专用粉末容纳隔室中；间接多剂量可再填充分配装置)。最后，装载到分配装置中(装载器容纳隔室内)的单剂量的本发明的组合物由分配装置通过受试者的经口吸气(例如通过一次或多次吸气动作)分配给受试者。
本发明的分配装置是单剂量可再填充型时，可以是“直接装载”型(使用外部装载器)或“间接装载型”(使用内部装载器)。
在一个实施方式中，本发明的分配装置为间接装载单剂量可再填充型，其中粉末(干粉)容纳在装置(内部容器)中，并且在受试者按压时释放到分配装置中(粉末容纳隔室内)。
在另选的实施方式中，本发明的分配装置为直接装载单剂量可再填充型。
在本发明的上下文中，表述“直接装载”“单剂量”“可再填充”装置用于指单剂量的本发明的组合物容纳在与装置分离的单剂量容器(外部容器)中，例如小袋。单剂量的本发明的组合物在分配前从单剂量容器直接转移到本发明的分配装置中(粉末容纳隔室内)，例如，通过受试者打开单剂量容器(例如，小袋)，并将粉末形式的本发明的组合物从单剂量容器直接转移至分配装置，更准确地说，转移至粉末容纳隔室。最后，本发明的组合物由分配装置通过受试者的经口吸气(例如通过一次或多次吸气动作)分配给受试者。
在本发明的上下文中，表述“间接装载”“单剂量”“可再填充”装置用于指单剂量的本发明的组合物容纳在与装置分离的单剂量容器中，例如小袋。在分配之前，将容纳有本发明的组合物的该容器插入分配装置(装载器容纳隔室内)。随后在所述单剂量容器中形成开口，例如通过受试者对分配装置施加压力，使得组合物释放到分配装置中，更准确地说释放到粉末容纳隔室中。最后，单剂量的本发明的组合物由分配装置通过受试者的经口吸气(例如通过一次或多次吸气动作)分配给受试者。
本发明的分配装置允许以粉末雾形式分配本发明的组合物，其随着时间的推移是持久的，并保证更有效的吸入以及组合物中包含的一种或多种活性成分在呼吸系统中的均匀和最佳分布，得到治疗效果方面的益处。
本发明的一个目的是一种治疗有需要的受试者的粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的紊乱(例如呼吸系统的炎症、感染或过敏)的方法，其中，所述治疗方法提供了使用本发明的分配装置通过受试者经口吸气的吸入途径施用如上限定的本发明的组合物。
本发明的一个目的是如上限定的本发明的组合物用于非治疗性治疗有需要的受试者的粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的紊乱的非治疗用途，其中，所述非治疗用途提供了使用本发明的分配装置通过经口吸气的吸入途径施用所述组合物。
在优选的实施方式中，本发明的组合物的非治疗用途用于非治疗性治疗与所述粘液高分泌相关的紊乱，例如呼吸系统的炎症、感染或过敏。
优选的是，所述呼吸系统的炎症或感染或过敏选自包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张的组，或由哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张组成的组。
此外，本发明的一个目的是所述分配装置(简称本发明的装置，或者简称装置)用于通过经口吸入途径将粉末形式(优选干粉)的本发明的组合物施用至有需要的受试者的用途，其中，所述装置在由受试者通过经口吸气驱动时释放有效剂量(预定的有效剂量)的本发明的组合物(简称本发明的装置或本发明的分配装置)。
最后，本发明的一个目的是一种试剂盒，所述试剂盒包括：(a)根据本发明的任一个实施方式的本发明的组合物，(b)用于将本发明的组合物施用至有需要的受试者的本发明的分配装置；(c)借助于(b)分配装置施用本发明的组合物的说明书；和可选的(d)其他活性成分，其可为与本发明的组合物相同和/或不同的摄取形式。
在本发明的上下文中，表述“治疗方法”用于指一种行为，包括施用物质或物质的混合物或它们的组合，目的在于消除、减少/减轻或预防病理或疾病及其症状或紊乱。
除非另有规定，否则组合物“包含”一种或多种成分或物质意味着除特别指明的一种或多种成分或物质外，还可以存在其他成分或物质。
如下文概述的实验部分所示，本发明的组合物包含N-乙酰半胱氨酸，单独或与透明质酸和/或乳糖和/或硬脂酸镁组合，该组合物呈粉末形式，优选为干粉，用于通过经口吸气而吸入，有效用于治疗性和非治疗性治疗粘液高分泌(或支气管粘液)和与所述支气管粘液高分泌相关的呼吸系统的各种疾病、症状或紊乱。
另外，通过由进行施用的受试者的吸气驱动的本发明的分配装置施用本发明的组合物是启动施用有效剂量的本发明的组合物和最大固有有效性。
根据本发明中限定的任一个实施方式的本发明的组合物显示出良好的流动性、活性成分(粘液溶解剂N-乙酰半胱氨酸)的分布的良好均匀性以及使用前适当的化学和物理稳定性。
此外，当使用由施用本发明的组合物的受试者通过单次吸气动作驱动的本发明的吸入装置吸入时，所述组合物产生良好的可吸入部分和准确的治疗活性剂量的活性成分(粘液溶解剂N-乙酰半胱氨酸或其盐)。
表述“良好的流动性”是指组合物在制备方法期间可以容易地处理，并且当通过受试者的吸气动作使用本发明的装置施用时，能够保证准确且可再现地施用治疗有效剂量。可通过测量Carr指数来评估流动特性；低于25的Carr指数通常用于表示良好的流动特性。
表述“分布均匀性”是指在混合时活性成分含量的均匀性(用相对标准偏差(RSD)表示)低于5％的组合物。
表述“化学稳定性”是指符合ICH Q1A指南的制剂，该指南涉及“新活性物质(和医药产品)的稳定性测试”。
表述“物理稳定性”是指下述制剂，其中，如果存在本发明的组合物的干粉颗粒的多种成分，则在制备该干粉的方法期间和/或在该组合物的制备与使用之间的时间内，这些成分基本上不会分离。
分离的趋势可根据Staniforth等，J.Pharm.Pharmacol.,34.700-706,1982(其全部并入本文中以供参考)评估，如果试验后干粉组合物中活性成分的分布(用相对标准偏差(RSD)表示)相对于试验前组合物的分布没有显著变化，则被认为是可接受的。
表述“可吸入部分”指的是到达受试者肺部(深处)的活性成分(粘液溶解剂N-乙酰半胱氨酸或其盐)的颗粒百分比指数。可吸入部分也称为微粒部分(FPF)，根据普通药典中所示的程序，使用如Multistage Cascade Impactor或Multi Stage Liquid Impinger(MLSI)等适当的体外设备进行评估。FPF由分配剂量与微粒质量(微粒剂量，简称FPD)之比计算。可吸入部分大于30％是良好吸入性能的指标。
表述“准确的治疗活性剂量的活性成分”是指平均每日分配摄入量与平均释放剂量之间的变化等于或小于15％、优选低于10％的组合物。
在本发明的上下文中，表述“活性剂”和“活性成分”是同义词，它们指的是粘液溶解剂，优选N-乙酰半胱氨酸，并且为可接受的药物或食品级。
本发明的实施方式(Frnr)如下所示：
FR1.一种用于经口吸入、优选用于经口吸气的干粉形式的组合物，所述组合物包含：
(i)混合物M，所述混合物包含粘液溶解剂，或由粘液溶解剂构成，和可选的
(ii)至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂。
FR2.根据FR1的组合物，其中，所述粘液溶解剂是N-乙酰半胱氨酸或其可接受的药物或食品级盐。
FR3.根据FR1或FR2的组合物，其中，所述(i)混合物M还包含乳糖。
FR4.根据FR1至FR3中任一项的组合物，其中，所述(i)混合物M还包含硬脂酸镁。
FR5.根据FR1至FR4中任一项的组合物，其中，所述(i)混合物M还包含透明质酸或其可接受的药物或食品级盐。
FR6.根据FR1至FR5中任一项的组合物，其中，所述(i)混合物M包含下述成分，或由下述成分构成：在混合物M的总重量的50％至95％、优选55％至90％、更优选60％至85％范围内的按重量计一定浓度的粘液溶解剂，优选N-乙酰半胱氨酸或其盐；在混合物总重量的5％至40％、优选10％至35％、更优选15％至30％范围内的按重量计一定浓度的乳糖；以及如果存在则在混合物总重量的0.1％至20％、优选0.5％至15％、更优选1％至10％范围内的按重量计一定浓度的硬脂酸镁。
FR7.根据FR1至FR6中任一项的组合物，其中，所述组合物用于预防性和/或治疗性治疗有需要的受试者的粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的疾病、症状和/或紊乱的方法。
FR8.根据FR7的供使用的组合物，其中，与所述粘液高分泌相关的疾病、症状和/或紊乱是呼吸系统的炎症或感染或过敏，其中，所述呼吸系统的炎症或感染或过敏选自包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张的组，或由哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张组成的组。
FR9.一种分配装置，其通过经口吸入途径将根据FR1至FR6中任一项的粉末形式的组合物施用至所述有需要的受试者，其中，所述装置通过所述受试者的经口吸气启动时释放有效剂量的所述组合物。
FR10.一种试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)根据FR1至FR6中任一项的组合物，优选的是，其中所述组合物容纳在容器中；
(b)根据FR9的装置；和
(c)关于所述(a)组合物和所述(b)装置的使用方法的说明书。
FR11.根据FR1至FR6中任一项的组合物的非治疗性用途，其中，所述用途用于非治疗性治疗有需要的受试者的粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的紊乱，其中，所述非治疗性用途提供了使用根据权利要求9的分配装置通过经口吸气的吸入途径施用所述组合物。
实验部分
实验部分(I)
为体外评估本发明的组合物(具有表1所示组成的组合物1至4)，测量来自囊性纤维化的患者的粘液的粘度，其粘液具有特别改变的粘弹性特性。本评估仅考虑在37℃的温度测量的粘度为4.000mPa.s至10.000mPa.s(毫帕×秒或PI：Poiseuille)的粘液样品。
测量每个粘液样品(750μl)在基线条件下(测量A，培养前)的粘度。随后，将每个粘液样品分别用盐水溶液(50μl)(盐水，用作对照)和来自以下制剂之一的NAC(盐水溶液中的NAC)在37℃培养30分钟：组合物1(70μg)(NAC 71)、组合物2(70μg)(NAC71+LM)、组合物3(70μg)(NAC75+L)、组合物4(70μg)(NAC80+L)；于是，对每个样品进行粘度测量(测量B，培养后)(表2和图1)。所述粘度(测量A和B)于37℃测量，在图1中将其表示为平均粘度值(ETA)，单位为mPa.s。
用于测量粘度的仪器是采用正弦振荡法的同心圆筒旋转流变仪(MucorheometerESLAB，Milan)，其允许获得的粘液的测量结果在500mPa.s至80.000mPa.s之间。
| 组合物1 | 组合物2 | 组合物3 | 组合物4 | |
| NAC | 71％ | 71％ | 75％ | 80％ |
| L | / | 25％ | 25％ | 20％ |
| M | / | 4％ | / | / |
表1：NAC N-乙酰半胱氨酸；L乳糖；M硬脂酸镁，均为相对于混合物M总重量的重量％
结果
表2显示了培养前后(测量A和B)的粘度测量值(于37℃，单位为mPa.s.)的描述性分析，在图1中以柱状图表示，在表2中显示为平均粘度值(ETA，37℃时的平均粘度值)。
表3显示了差异的统计分析；方差分析使用Kruskal-Wallis检验(对于重复测量)并使用Dunnet检验(对于事后分析)进行(显著值，P＜0.05)：处理前后差异有显著性，而N-乙酰半胱氨酸处理后的各种组合物(组合物1至4)之间的差异不显著。
| 盐水B | 盐水A | NAC 71B | NAC 71A | NAC 71+LMB | NAC 71+LMA | NAC 75+LB | NAC 75+LA | NAC 80+LB | NAC 80+LA | |
| 数值 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 最小值 | 4746 | 5530 | 4712 | 1905 | 4712 | 1905 | 4696 | 2136 | 4598 | 1789 |
| 25％处的百分比 | 5634 | 6246 | 5756 | 2144 | 5756 | 2144 | 5965 | 2613 | 6487 | 1905 |
| 中值 | 5969 | 7231 | 7434 | 2395 | 7838 | 2709 | 7103 | 3037 | 7558 | 2163 |
| 75％处的百分比 | 6724 | 8647 | 8806 | 3076 | 9107 | 3621 | 8796 | 4375 | 8356 | 2733 |
| 最大值 | 9810 | 9826 | 9680 | 3232 | 9680 | 4136 | 9387 | 5322 | 8562 | 4506 |
| 平均值 | 6279 | 7402 | 7354 | 2555 | 7477 | 2833 | 7158 | 3342 | 7217 | 2428 |
| 标准偏差 | 1406 | 1401 | 1700 | 501，2 | 1831 | 799，7 | 1529 | 1052 | 1237 | 823，5 |
| 标准误差 | 444，6 | 443，1 | 537，7 | 158，5 | 578，9 | 252，9 | 483，4 | 332，7 | 391 | 260，4 |
| 低于平均值的95％CI | 5273 | 6399 | 6138 | 2197 | 6167 | 2261 | 6065 | 2590 | 6332 | 1839 |
| 高于平均值的95％CI | 7284 | 8404 | 8571 | 2914 | 8786 | 3405 | 8252 | 4095 | 8101 | 3018 |
| 总计 | 62788 | 74015 | 73544 | 25554 | 74767 | 28328 | 71582 | 33424 | 72167 | 24285 |
表2
表3.*显著；**更显著；***再更显著。
结论
所得结果(表2、表3和图1)显示用于通过经口吸气吸入的粉末形式的本发明的组合物1至4(包含单独的或与乳糖和/或硬脂酸镁组合的N-乙酰半胱氨酸)可有效降低来自囊性纤维化的患者的支气管粘液的粘度。
因此，本发明的组合物对治疗呼吸系统各种疾病中的支气管粘液高分泌非常有效。
实验部分(II)
为体外评估根据本发明的组合物(具有表4中所示组成的组合物5至12)，根据实验部分(I)中描述的条件和方法测量来自患者的粘液的粘度。
表4：NAC N-乙酰半胱氨酸；HA：透明质酸；L乳糖；M硬脂酸镁；均为相对于混合物M总重量的重量％。
结果
表5a和表5b显示了表4的组合物5至12在培养前后(测量A和B)的粘度测量值(于37℃，单位为mPa.s.)的描述性分析，在图2中以柱状图表示，是表4的组合物5至15的平均粘度值(ETA，37℃时的平均粘度值)，对于组合物5至12示于表6中。
表6显示了组合物5至12的差异的统计分析；方差分析使用Kruskal-Wallis检验(对于重复测量)并使用Dunnet检验(对于事后分析)进行(显著值，P＜0.05)：从统计学角度看，所用的10％和20％浓度的NAC处理前后的差异显著(图2)。
表5a
| NAC 5％IA91％mgB | NAC 5％IA91％mg A | NAC 10％IA86％Mg B | NAC 10％IA86％Mg A | NAC 20％IA76％Mg B | NAC 20％IA76％Mg gA | IA 80％+L20％B | IA 80％+L20％A | NAC 80+L B | NAC 80+L A | |
| 数值 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 10 | 10 |
| 最小值 | 6854 | 3830 | 6439 | 3785 | 6848 | 3584 | 6751 | 5231 | 4598 | 1789 |
| 25％处的百分比 | 7420 | 4156 | 6859 | 3860 | 7585 | 3698 | 6928 | 6129 | 6487 | 1905 |
| 中值 | 7866 | 4836 | 7430 | 4258 | 7952 | 3785 | 7236 | 6258 | 7558 | 2163 |
| 75％处的百分比 | 8736 | 5689 | 7979 | 4568 | 8639 | 4124 | 7523 | 6586 | 8356 | 2733 |
| 最大值 | 8936 | 5828 | 8542 | 4957 | 8957 | 4258 | 8426 | 7265 | 8562 | 4506 |
| 平均值 | 7912 | 4883 | 7483 | 4271 | 8097 | 3889 | 7369 | 6258 | 7217 | 2428 |
| 标准偏差 | 734.9 | 739.9 | 695.1 | 379.5 | 633.2 | 237.2 | 531.1 | 613.4 | 1237 | 823.5 |
| 标准误差 | 221.6 | 223.1 | 209.6 | 114.4 | 190.9 | 71.53 | 160.1 | 184.9 | 391 | 260.4 |
| 低于平均值的95％CI | 7419 | 4386 | 7016 | 4016 | 7671 | 3730 | 7012 | 5846 | 6332 | 1839 |
| 高于平均值的95％CI | 8406 | 5380 | 7950 | 4525 | 8522 | 4049 | 7726 | 6671 | 8101 | 3018 |
| 总计 | 87035 | 53716 | 82314 | 48976 | 89062 | 42784 | 81061 | 68843 | 72167 | 24285 |
表5b
表6ns：不显著，*显著；**更显著；***再更显著
结论
所得结果表明，乙酰半胱氨酸(NAC)单独或与透明质酸(HA)联用均表现出有效降低支气管粘液的粘度。NAC通过将糖蛋白结构化学分解成粘性较小的成分，从而破坏糖蛋白凝聚物的二硫键。
在低浓度的NAC下，没有显著的影响，例如包含5重量％NAC的组合物5。然而，HA的加入显示增加了NAC的效果，因此含有10％或20％NAC的组合物是有效的。
因此，提供用于通过经口吸气而吸入的干粉形式的NAC和HA的医疗器械在治疗各种呼吸道疾病的支气管高分泌中可以非常有用。
Claims (15)
1.一种用于经口吸入的干粉形式的组合物，所述组合物包含：
(i)混合物M，所述混合物包含粘液溶解剂或由粘液溶解剂构成，以及可选的
(ii)至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂，其中，所述粘液溶解剂是N-乙酰半胱氨酸或其可接受的药物或食品级盐，其中，所述组合物用于预防性和/或治疗性治疗有需要的受试者的粘液高分泌和与所述粘液高分泌相关的疾病、症状和/或紊乱的方法，并且其中，供使用的所述组合物通过所述受试者的吸气动作启动的经口吸入施用。
2.如权利要求1所述的供使用的组合物，其中，所述(i)混合物M还包含透明质酸或其可接受的药物或食品级盐。
3.如权利要求1或2所述的供使用的组合物，其中，所述(i)混合物M还包含选自包括乳糖、葡聚糖、甘露醇及其混合物的组或由乳糖、葡聚糖、甘露醇及其混合物组成的组的第一支持剂；优选乳糖。
4.如前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中，所述(i)混合物M还包含第二支持剂，其中，所述第二支持剂是选自包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂、硬脂富马酸钠、硬脂酰乳酸钠及其混合物的组或由硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂、硬脂富马酸钠、硬脂酰乳酸钠及其混合物组成的组的金属硬脂酸盐或其衍生物；优选硬脂酸镁。
5.如前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中，所述(i)混合物M包含N-乙酰半胱氨酸和透明质酸或它们的盐以及乳糖和/或硬脂酸镁，或由N-乙酰半胱氨酸和透明质酸或它们的盐以及乳糖和/或硬脂酸镁构成。
6.如前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中，所述(i)混合物M包含在所述混合物M的总重量的0.1％至60％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸或其盐，或由在所述混合物M的总重量的0.1％至60％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸或其盐构成。
7.如权利要求2所述的供使用的组合物，其中，所述(i)混合物M包含在所述混合物M的总重量的0.1％至60％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸或其盐和在所述混合物M的总重量的40％至90％、优选50％至80％、更优选60％至80％范围内的一定重量％的透明质酸或其盐，或由在所述混合物M的总重量的0.1％至60％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸或其盐和在所述混合物M的总重量的40％至90％、优选50％至80％、更优选60％至80％范围内的一定重量％的透明质酸或其盐构成。
8.如权利要求3和6中任一项所述的供使用的组合物，其中，所述(i)混合物M包含以下物质，或由以下物质构成：
在所述混合物M的总重量的0.1％至58％、优选5％至50％、更优选10％至40％范围内的一定重量％的N-乙酰半胱氨酸或其盐；和在所述混合物M的总重量的40％至90％、优选50％至80％、更优选60％至80％范围内的一定重量％的透明质酸或其盐；以及在所述混合物M的总重量的2％至35％、优选10％至30％、更优选15％至25％范围内的一定重量％的第一支持剂和/或第二支持剂，所述第一支持剂优选为乳糖，所述第二支持剂优选为硬脂酸镁。
9.如前述权利要求中任一项所述的供使用的组合物，其中，与所述粘液高分泌相关的所述疾病、症状和/或紊乱是呼吸系统的炎症或感染或过敏。
10.如权利要求9所述的供使用的组合物，其中，所述呼吸系统的炎症或感染或过敏选自包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张的组，或由哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、会厌炎和支气管扩张组成的组。
11.一种通过经口吸入途径施用干粉的分配装置，其中，所述装置包括：
-用于容纳粉末的隔室，所述粉末包含权利要求1至8中任一项所述的干粉形式的组合物，
-吸气通道，其中，第一端直接或间接连接至粉末容纳隔室，第二端允许所述受试者进行经口吸气动作；
其中，所述粉末容纳隔室通过包含所述组合物的装载器而装载上所述干粉形式的组合物，并且其中，所述装置被构造为在需要所述施用的受试者的所述经口吸气动作之后分配一定剂量的所述组合物。
12.如权利要求11所述的装置，其中，所述装载器为单剂量型或多剂量型。
13.如权利要求11或12所述的装置，其中，所述装置还包括装载器的容纳隔室，其中放置包含所述干粉形式的组合物的所述装载器。
14.如权利要求11或12所述的装置，其中，所述装载器是位于所述装置外部的外部装载器，并且其中，所述装置被构造为允许将单剂量的所述组合物由所述外部装载器直接转移到所述粉末容纳隔室。
15.如权利要求13所述的装置，其中，所述装载器是位于所述装置内部在所述装载器的容纳隔室内的内部装载器，并且其中，所述装置被构造为允许通过对所述装置或所述内部装载器施加压力，从而导致所述内部装载器打开，将单剂量的所述组合物由外部装载器间接转移到所述粉末容纳隔室。
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