ITMI20130874A1 - Compresse deglutibili di n-acetilcisteina - Google Patents

Compresse deglutibili di n-acetilcisteina

Info

Publication number
ITMI20130874A1
ITMI20130874A1 IT000874A ITMI20130874A ITMI20130874A1 IT MI20130874 A1 ITMI20130874 A1 IT MI20130874A1 IT 000874 A IT000874 A IT 000874A IT MI20130874 A ITMI20130874 A IT MI20130874A IT MI20130874 A1 ITMI20130874 A1 IT MI20130874A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
tablet
group
acetylcysteine
pharmaceutically acceptable
acceptable excipient
Prior art date
Application number
IT000874A
Other languages
English (en)
Inventor
Lazzari Alessandra De
Alberto Moretto
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48748383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ITMI20130874(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Priority to IT000874A priority Critical patent/ITMI20130874A1/it
Priority to SI201431172T priority patent/SI3003278T1/sl
Priority to MYPI2015704193A priority patent/MY174005A/en
Priority to MX2015016130A priority patent/MX366917B/es
Priority to JP2016516129A priority patent/JP6438013B2/ja
Priority to HUE14728495 priority patent/HUE044880T2/hu
Priority to EP14728495.4A priority patent/EP3003278B1/en
Priority to ES14728495T priority patent/ES2721649T3/es
Priority to CN201480029563.1A priority patent/CN105228595B/zh
Priority to SG11201509177VA priority patent/SG11201509177VA/en
Priority to UAA201512351A priority patent/UA117829C2/uk
Priority to PT14728495T priority patent/PT3003278T/pt
Priority to PL14728495T priority patent/PL3003278T3/pl
Priority to PE2015002421A priority patent/PE20160184A1/es
Priority to TR2019/06101T priority patent/TR201906101T4/tr
Priority to DK14728495.4T priority patent/DK3003278T3/da
Priority to AU2014273148A priority patent/AU2014273148B2/en
Priority to CA2911474A priority patent/CA2911474C/en
Priority to US14/893,100 priority patent/US9808427B2/en
Priority to EA201592172A priority patent/EA031856B1/ru
Priority to BR112015029038-8A priority patent/BR112015029038B1/pt
Priority to SG10201709861YA priority patent/SG10201709861YA/en
Priority to RS20190507A priority patent/RS58653B1/sr
Priority to LTEP14728495.4T priority patent/LT3003278T/lt
Priority to PCT/EP2014/060950 priority patent/WO2014191410A1/en
Publication of ITMI20130874A1 publication Critical patent/ITMI20130874A1/it
Priority to IL242439A priority patent/IL242439B/en
Priority to ZA2015/08411A priority patent/ZA201508411B/en
Priority to PH12015502608A priority patent/PH12015502608B1/en
Priority to HRP20190687TT priority patent/HRP20190687T1/hr
Priority to CY20191100404T priority patent/CY1122114T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DESCRIZIONE
“Compresse deglutibili di N-acetilcisteina"
La presente invenzione si riferisce a compresse deglutibili con un alto contenuto di N-acetilcisteina (NAC), in particolare a compresse in cui l’odore sulfureo à ̈ assente.
E’ noto che la NAC à ̈ una sostanza ad azione mucolitica, che riduce la viscosità del muco rompendo i ponti disulfuro delle glicoproteine.
Solitamente, NAC viene somministrata per via topica od orale, sotto forma di aerosol, sciroppi, granulati o compresse.
La NAC à ̈ una molecola acida caratterizzata da sapore sgradevole e odore sulfureo, odore che diviene più intenso durante le fasi di produzione dei farmaci contenenti NAC e durante la conservazione all'interno dei contenitori primari.
NeH’uomo NAC, dopo somministrazione per via orale, viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale (De Caro L, Ghizzi A, Costa R, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of orai acetylcysteine in healthy volunteers. Arzneim. Forsch. 1989; 39:382-385).
Il particolare tropismo di questa molecola per il tessuto polmonare e per le secrezioni bronchiali permette di ottenere concentrazioni farmacologicamente attive dopo circa 3 ore dall'assunzione del farmaco. L’eliminazione della NAC e dei suoi metaboliti avviene essenzialmente per via renale.
La NAC può essere utilizzata in corso di patologie croniche dell'apparato respiratorio, le quali rappresentano la 3° causa di morte in Italia e la prima causa di invalidità nella Comunità Europea. La Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) ne rappresenta la causa principale; essa à ̈ definita come una malattia polmonare prevenibile e trattabile caratterizzata da ostruzione bronchiale persistente al flusso aereo, spesso associata a significativi sintomi extrapolmonari, che nei singoli pazienti possono contribuire alla gravità delle manifestazioni cliniche.
Sopra i 65 anni il 20% della popolazione italiana presenta BPCO, ma rappresenta un problema non trascurabile anche in età giovanile, in quanto à ̈ stato evidenziato da studi epidemiologici che il 10% di giovani tra i 20 e i 44 anni presenta tosse ed espettorato senza aver ancora sviluppato ostruzione bronchiale e il 3,6% presenta sintomi con ostruzione bronchiale in stadio avanzato.
La dimensione globale della BPCO crescerà enormemente, oltre ogni logica previsione, quando si manifesteranno le conseguenze dell’abitudine al fumo di tabacco (principale fattore di rìschio per lo sviluppo della malattia) nei Paesi in via di sviluppo e i costi, già elevati, aumenteranno proporzionalmente all'invecchiamento della popolazione, all’incremento della prevalenza ed al costo degli interventi medici e di salute pubblica già esistenti.
La BPCO à ̈ una patologia complessa, nella cui genesi sono coinvolte molte componenti, tra cui l’ipersecrezione mucosa, lo stress ossidativo e l'infiammazione delle vie aeree e dei polmoni.
Fumo ed altri fattori di rìschio (esposizione lavorativa a polveri, gas e fumi, inquinamento ambientale e, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, l’inquinamento domestico) provocano una risposta infiammatoria sia broncopolmonare sia sistemica, in grado di automantenersi anche una volta rimosso l’agente irritante, per esempio in seguito alla cessazione dell’abitudine tabagica. Studi recenti sembrano indicare che nella BPCO l'infiammazione non sia confinata al polmone, ma sia riscontrabile anche a livello sistemico, determinando quindi manifestazioni cliniche extrapolmonari, che comprendono la debolezza muscolare, le patologie dell'apparato cardiovascolare, l'osteoporosi, l’ipertensione arteriosa, la depressione, il peggioramento delle funzioni cognitive, i disturbi del sonno, le disfunzioni sessuali e il diabete.
Lo stress ossidativo sembra avere un ruolo importante nella patogenesi della malattia; nei fumatori e nei pazienti con BPCO si assiste a uno squilibrio tra agenti ossidanti e antiossidanti a favore dei primi. Caratteristica centrale nella patogenesi della BPCO Ã ̈ inoltre la diminuita produzione, indotta dal fumo di sigaretta, di glutatione (GSH, Reduced-Glutathione), un importante antiossidante, a livello alveolare e polmonare.
Nei pazienti affetti da BPCO si verifica anche una iperproduzione da parte delle cellule caliciformi e delle ghiandole submucose di muco, il cui accumulo nelle vie di conduzione aerea provoca numerose conseguenze funzionali: diminuzione della clearance mucociliare, ostruzione delle vie aeree e predisposizione ad infezioni respiratorie recidivanti.
Infatti la BPCO à ̈ spesso caratterizzata da episodi di riacutizzazione della sintomatologia, durante i quali si assiste da un’amplificazione dei processi infiammatori ed ossidativi, che portano spesso, specie nei pazienti con malattia più grave, ad ospedalizzazione con conseguente drammatico aumento della mortalità (a 2 anni à ̈ del 49%, simile a quella del tumore del polmone), peggioramento della qualità di vita ed incremento dei costi diretti ed indiretti.
Gli agenti mucoattivi sono in grado di modificare le proprietà fisicochimiche delle secrezioni bronchiali, facilitandone l’espettorazione o riducendone la produzione. Nei soggetti affetti da BPCO, vari agenti mucolitici e mucoregolatori, utilizzati a lungo termine si sono inoltre dimostrati in grado di ridurre significativamente il numero delle riacutizzazioni.
Le proprietà mucoattive, antinfiammatorie ed antiossidanti della NAC rendono questo farmaco idoneo per il trattamento della bronchite cronica (BC) e della BPCO, soprattutto nei soggetti di grado moderato-severo con frequenti riacutizzazioni che richiedono l'ospedalizzazione.
E’ stato infatti dimostrato come la NAC, somministrata in un dosaggio pari a 1200 mg al giorno (2 compresse ciascuna di 600 mg), sia efficace e sicura nel trattamento a lungo termine della BPCO.
Inoltre NAC ad alto dosaggio viene utilizzata come antidoto nella intossicazione da paracetamolo e per gestire l’uropatia indotta in seguito a trattamenti chemioterapici con iso e ciclofosfamide.
Descrizione detagliata dell'invenzione
Nella maggior parte dei foglietti illustrativi dei farmaci in commercio contenenti NAC si evidenzia che l'eventuale presenza di un odore sulfureo non indica alterazione del preparato ma à ̈ proprio del principio attivo in esso contenuto.
Questo effetto sgradevole ha scoraggiato in passato la preparazione di forme solide orali deglutibili contenenti NAC ad alto dosaggio quali, ad esempio, le compresse da 600 mg, a causa della necessità di mascherare con notevoli quantitativi di eccipienti l'odore sulfureo. La quantità di eccipienti da utilizzarsi per questo scopo à ̈ generalmente cosi elevata da conferire alle compresse notevoli dimensioni che rendono assai difficile e spiacevole la loro deglutizione.
NAC ad alto dosaggio viene infatti formulata, di consuetudine, in forma effervescente, e non deglutibile; cosi facendo, l'alto contenuto di eccipienti (tra cui gli aromi) può fornire una maggiore copertura dell’odore sulfureo sprigionato dalla compressa.
In ogni caso, le compresse effervescenti vengono comunque sciolte in acqua facendo percepire al paziente il sapore sgradevole della NAC.
Nel tentativo di superare questi inconvenienti, lo stesso Richiedente ha descritto nel brevetto europeo EP 1165065 la preparazione di compresse contenenti NAC ad alto dosaggio, caratterizzate da un contenuto odore sulfureo, di dimensioni tali da essere agevolmente deglutite evitando la permanenza nei cavo orale del sapore sgradevole della NAC. In dette compresse NAC viene granulata con soluzione legante, attraverso un processo a umido, che prevede una fase di riscaldamento al fine di eliminare l'acqua aggiunta alla massa. Il granulato così ottenuto viene poi miscelato con idonei eccipienti e trasformato in compresse che successivamente vengono rivestite con una pellicola (film) esterna, che ha lo scopo di limitare ulteriormente lo sviluppo del cattivo odore. Queste compresse contengono dall'80% al 95% in peso di NAC ed essendo di piccole dimensioni possono essere agevolmente deglutite.
Nonostante lo sforzo compiuto dal Richiedente, il problema non à ̈ stato risolto in maniera completamente soddisfacente, poiché l’odore sgradevole viene ancora percepito dal paziente prima della somministrazione della compressa, al momento dell’apertura della confezione (blister).
Inaspettatamente, i presenti inventori hanno trovato che, modificando in maniera semplice, ma estremamente efficace, la procedura di preparazione delle compresse contenenti NAC ad alto dosaggio, à ̈ possibile ottenere compresse in cui l’odore sulfureo non à ̈ più presente.
Le modifiche apportate al processo di produzione permettono di non dover più utilizzare complesse combinazioni di diversi eccipienti farmaceuticamente accettabili, di trasformare una fase del processo di produzione dispendiosa in termini economici e di tempo, come la granulazione a umido, in una fase più semplice ed economica come la granulazione a secco. Inoltre, grazie a questa importante modifica, à ̈ possibile eliminare l'intera fase di rivestimento esterno (filmatura) delle compresse che costituisce un ulteriore fase di processo dispendiosa in termini economici e di tempo, senza peraltro compromettere la facilità di deglutizione.
I presenti inventori hanno raggiunto questo brillante risultato mediante la preparazione di un granulato ottenuto senza aggiunta di soluzioni acquose leganti costituito solo da NAC, da miscelare al resto della formulazione prima della compressione. Tale granulato viene ottenuto per compattazione a secco della NAC in un unico passaggio, evitando quindi al principio attivo il contatto con l'acqua e con il calore necessario a rimuoverla.
Miscelando questo granulato con eccipienti farmaceuticamente accettabili e comprimendo la miscela à ̈ possibile ottenere compresse praticamente inodori anche senza la fase di filmatura, anche dopo prolungato tempo di conservazione in blister.
E' dunque un primo oggetto della presente invenzione, una compressa deglutibile contenente almeno l’80% in peso di NAC, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili caratterizzata dai fatto che detta compressa viene assemblata utilizzando un granulato preparato mediante una procedura di granulazione a secco del solo principio attivo.
Questa procedura permette di ottenere compresse deglutibili ad alto dosaggio di NAC, a rapida disintegrazione e dissoluzione ed aventi idonee proprietà fisiche.
Le compresse formulate e prodotte secondo l’invenzione non emanano odore sulfureo nemmeno dopo prolungato periodo di conservazione.
Inoltre, le compresse formulate e prodotte secondo l'invenzione permettono un risparmio dei tempi e costi di produzione, poiché il processo di granulazione a umido utilizzato per preparare le compresse secondo EP 1165065, richiede più passaggi che comprendono l'essiccazione del granulato e la fase di filmatura, nel tentativo di mascherare l'odore sulfureo. Con il termine “compressa deglutibile" si intende una compressa per somministrazione orale da deglutire come tale o suddivisa in due parti, ma senza previa dissoluzione in acqua.
Preferibilmente, le compresse formulate e prodotte secondo l’invenzione comprendono dall'80% al 95% in peso di NAC, più preferibilmente dall'80% al 90% in peso di NAC.
Eccipienti farmaceuticamente accettabili che possono essere presenti nelle compresse della presente invenzione comprendono:
- leganti quali, ad esempio: Idrossipropilcellulosa (HPC), Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), Polietileneglicole (PEG), Metilcellulosa (MC), Povidone (PVP), amidi modificati e altri;
- diluenti quali, ad esempio: Cellulosa microcristallina (MCC), Lattosio anidro o monoidrato, Amido pregelatinizzato, Mannitolo, Isomalto, Sorbitolo e simili carboidrati, Dicalcio fosfato anidro o diidrato, Maltodestrine e altri;
- disintegranti quali, ad esempio: Crospovidone, Sodio croscarmellosa, Sodio amido glicolato, Amido parzialmente pregelatinizzato e altri; - lubrificanti quali, ad esempio: Stearato di Ca, Stearato di Mg, Sodio stearil fumarato, acido stearico e altri; e
- lidanti, quali, ad esempio: silice colloidale anidra, talco e altri.
In un aspetto preferito, le compresse secondo la presente invenzione comprendono, ad esempio, come leganti: Idrossipropilcellulosa, Idrossipropilmetilcellulosa o Polietileneglicole, come diluenti Cellulosa microcristallina, Mannitolo, Isomalto o, Sorbitolo; come disintegranti Crospovidone, Sodio croscarmellosa; come lubrificanti Stearato di Ca, Stearato di Mg o Sodio stearil fumarato e, come glidanti, silice colloidale anidra o talco.
In un aspetto ancor più preferito le compresse secondo la presente invenzione comprendono: come legante Idrossipropilcellulosa, come diluente Cellulosa microcristallina, come disintegrante Crospovidone, come lubrificante Stearato di Mg e come glidante silice colloidale.
Come detto sopra, le compresse secondo la presente invenzione vengono preparate con una procedura di granulazione a secco della sola NAC mediante compattazione della polvere. Il granulato risultante viene quindi miscelato con i rimanenti eccipienti e sottoposto a compressione.
In un aspetto preferito, le compresse secondo l’invenzione contengono una dose di NAC compresa tra i 400 mg e i 600 mg, più preferibilmente contengono 600 mg di NAC.
Secondo la presente invenzione, le compresse contenenti 600 mg di NAC hanno un peso complessivo che varia tra 700 mg e 800 mg e preferibilmente tra 725 mg e 775 mg.
Le compresse secondo la presente invenzione hanno caratteristiche fisiche che soddisfano i requisiti imposti dalle Farmacopee ufficiali. Ad esempio, la durezza delle compresse à ̈ compresa tra 7,5 e 12,5 KP; la friabilità à ̈ compresa tra 0,10 - 0,70 %; ed il tempo di disintegrazione à ̈ inferiore a 4 minuti.
Inoltre, le compresse rivendicate in questo documento presentano caratteristiche di dissoluzione in vitro comparabili a quelle delle compresse descritte nel brevetto EP1 165065.
A dimostrazione di quanto sopra, in Tabella 1 si riporta la percentuale di NAC disciolta dopo 10 minuti quando si effettua il test di dissoluzione in vitro di una compressa preparata seguendo gli insegnamenti della presente domanda di brevetto (Nuova Formulazione) e di una compressa preparata seguendo gli insegnamenti del brevetto EP1165065 (Formulazione ΕΡΌ65), nell'intervallo di pH fisiologico (pH 1 ,2-4,5-6,8).
Si osserva che entrambe le tipologie di compresse forniscono una percentuale di principio attivo disciolto uguale o superiore all’ 85% in peso del contenuto dichiarato entro 15 minuti a tutti e tre i pH dell’intervallo fisiologico, che à ̈ il requisito per cui i profili di dissoluzione di due tipologie di compresse a rilascio immediato possono essere considerati similari secondo la linea guida di regolatoria EMA di riferimento (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1: Guideline on the investigation of Bioequivalence).
Tabella 1
Risulta chiaro da quanto sopra che i vantaggi della presente invenzione sono da riferirsi in un primo aspetto all'eliminazione dell'odore sulfureo delle compresse di NAC ad alto dosaggio già descritte nel brevetto EP1 165065 e, in un secondo aspetto, al miglioramento del processo di produzione che risulta più semplice, più rapido e più economico, a parità di dissoluzione e caratteristiche fisiche delle compresse come dimostrato in Tabella 1.
Le compresse secondo la presente invenzione sono particolarmente adatte alla somministrazione di pazienti affetti da BC e BCPO.
In particolare, le compresse secondo la presente invenzione risultano essere particolarmente gradite a pazienti di sesso femminile, maggiormente sensibile allo sgradevole odore sulfureo.
Al fine di meglio illustrare la presente invenzione sono forniti i seguenti esempi non limitativi.
Esempio 1 -Preparazione del granulato
La NAC à ̈ stata granulata a secco utilizzando un compattatore a rulli. All'interno di questa macchina da processo sono avvenute due distinte fasi, la polvere dapprima ha attraversato due rulli controrotanti che, applicando una forza alla polvere la hanno trasformata in una cialda, successivamente la cialda ha attraversato un piccolo mulino dotato di setacci da cui à ̈ fuoriuscito il granulato calibrato.
Esempio 2 -Preparazione delle compresseli granulato prodotto come illustrato nell’Esempio 1, à ̈ stato miscelato con Idrossipropil cellulosa, Cellulosa microcristallina, Crospovidone, Silice colloidale per 9 muniti e successivamente con Stearato di Mg per un altro minuto. La miscela prodotta à ̈ stata compressa utilizzando una comprimitrice rotativa applicando una forza di compressione di 20 KN e di precompressione di circa 3 KN.
Le compresse risultanti possiedono durezza di 7,0 KP, disintegrazione pari a 2 minuti e friabilità pari a 0,20 % in peso.
Seguendo gli insegnamenti degli esempi 1 e 2 sono state preparate compresse aventi ciascuna la composizione indicata in Tabella 2.
Tabella 2
Componente Quantità (mg) % (in peso)
NAC 600,0 80,00
Crospovidone 37,5 5,00
Cellulosa microcristallina 63,5 8,47
Idrossipropilcellulosa 37,5 5,00
Silice colloidale anidra 4,0 0,53
Stearato di Mg 7,5 1 ,00
Totale 750,0 100,00
Esempio 3 -Test olfattivo-Al fine di verificare la presenza di odore sulfureo all’apertura del confezionamento contenente 6 compresse preparate secondo il procedimento di granulazione a secco dell'invenzione ed aventi la composizione riportata in Tabella 2, à ̈ stato condotto un test nel quale 30 soggetti sono stati opportunamente selezionati in maniera da escludere fumatori, soggetti allergici, asmatici e donne gravide.
A detti soggetti selezionati à ̈ stato richiesto di:
1. essere privi di raffreddori o comunque di condizioni patologiche che possano compromettere le facoltà olfattive;
2. non masticare gomme o mangiare almeno 30 minuti prima dell'inizio del test;
3. non fare uso di cibi piccanti durante i pasti consumati prima del test; 4. non indossare profumo, acqua di colonia o comunque dopobarba od essenze odorose il giorno del test;
5. usare deodorante privo di profumazione il giorno del test;
6. evitare l'uso di cosmetici e prodotti per l’igiene personale profumati il giorno del test:
7. avere mani pulite e prive di odori il giorno del test;
8. avere indumenti privi di odore o profumi il giorno del test;
9. non influenzare gli altri soggetti con commenti sui campioni testati. Date queste premesse, i soggetti selezionati, sono stati introdotti ciascuno in uno spazio inodore (laboratorio olfattivo) e privo di stimolazioni sensoriali visive e uditive, per permettere ad ognuno di concentrarsi sul proprio compito.
Prima di entrare nel laboratorio olfattivo, à ̈ stato chiesto ai soggetti di sostare in un ambiente confortevole e rilassante per ridurre al minimo lo stress ambientale ed à ̈ stata fornita loro solo dell’acqua da bere.
Una volta trasferiti nel laboratorio olfattivo, Ã ̈ stato chiesto separatamente a ciascun soggetto di aprire un blister contenete 6 compresse da 600 mg di NAC preparate secondo gli esempi 1 e 2 della presente invenzione e di riferire la percezione olfattiva rilevata al momento dell'apertura e durante la deglutizione di una compressa scelta tra le 6 disponibili.
Nessuno dei soggetti sottoposti al test ha dichiarato di percepire odore sulfureo all'apertura del confezionamento, né tantomeno di aver avvertito alcun odore al momento della deglutizione della compressa.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una compressa deglutibile comprendente almeno l’80% in peso di N-acetilcisteina ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, caratterizzata dal fatto che detta compressa à ̈ realizzata utilizzando un granulato preparato mediante una procedura di granulazione a secco della sola N-acetilcisteina.
  2. 2. La compressa secondo la rivendicazione 1, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende leganti quali Idrossipropilcellulosa (HPC), Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), Polietileneglicole (PEG), Metilcellulosa (MC), Povidone (PVP), amidi modificati e altri.
  3. 3. La compressa secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende disintegranti quali Crospovidone, Sodio croscarmellosa, Sodio amido glicolato, Amido parzialmente pregelatinizzato e altri.
  4. 4. La compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende lubrificanti quali Stearato di Ca, Stearato di Mg, Sodio stearil fumarato, acido stearico e altri.
  5. 5. La compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende glidanti, quali silice colloidale anidra, talco e altri.
  6. 6. La compressa secondo la rivendicazione 1, detta compressa comprendente almeno un legante scelto nel gruppo che comprende Idrossipropilcellulosa, Idrossipropilmetilcellulosa o Polietileneglicole, almeno un diluente scelto nel gruppo che comprende Cellulosa microcristallina, Mannitolo, Isomalto, o Sorbitolo; almeno un disintegrante scelto nel gruppo che comprende Crospovidone o Sodio croscarmellosa; almeno un lubrificante scelto nel gruppo che comprende Stearato di Ca, Stearato di Mg o Sodio stearil fumarato e almeno un glidante scelto nel gruppo che comprende silice colloidale anidra o talco.
  7. 7. La compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, dove detta compressa comprende una quantità di N-acetilcisteina tra i 400 mg e i 600 mg.
  8. 8. La compressa secondo la rivendicazione 7, dove detta compressa comprende una quantità di N-acetilcisteina pari a 600 mg.
  9. 9. La compressa secondo la rivendicazione 7 o 8, per uso in pazienti affetti da BC e/o BCPO.
  10. 10. La compressa secondo la rivendicazione 9, in cui i pazienti sono di sesso femminile.
  11. 11. Un processo per la preparazione di una compressa deglutibile comprendente almeno l'80% in peso di N-acetilcisteina e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, caratterizzato dal fatto che detto processo comprende (a) una fase di granulazione, dove si ottiene una granulato di N-acetilcisteina per granulazione a secco della sola N-acetilcisteina, (b) una fase di miscelazione, dove il granulato di N-acetilcisteina ottenuto nella fase (a) Ã ̈ mescolato con detto almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, e (c) una fase di compressione, dove la miscela ottenuta nella fase (b) Ã ̈ compressa in detta compressa.
IT000874A 2013-05-29 2013-05-29 Compresse deglutibili di n-acetilcisteina ITMI20130874A1 (it)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000874A ITMI20130874A1 (it) 2013-05-29 2013-05-29 Compresse deglutibili di n-acetilcisteina
DK14728495.4T DK3003278T3 (da) 2013-05-29 2014-05-27 Slugbare n-acetylcystein-tabletter
TR2019/06101T TR201906101T4 (tr) 2013-05-29 2014-05-27 Yutulabilir n-asetilsistein tabletler.
AU2014273148A AU2014273148B2 (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable N-acetylcysteine tablets
MYPI2015704193A MY174005A (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable n-acetylcysteine tablets
JP2016516129A JP6438013B2 (ja) 2013-05-29 2014-05-27 嚥下可能なｎ−アセチルシステイン錠剤
HUE14728495 HUE044880T2 (hu) 2013-05-29 2014-05-27 Lenyelhetõ N-acetilcisztein tabletták
EP14728495.4A EP3003278B1 (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable n-acetylcysteine tablets
ES14728495T ES2721649T3 (es) 2013-05-29 2014-05-27 Comprimidos de N-acetilcisteína tragables
CN201480029563.1A CN105228595B (zh) 2013-05-29 2014-05-27 可吞咽的n-乙酰半胱氨酸片剂
SG11201509177VA SG11201509177VA (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable n-acetylcysteine tablets
UAA201512351A UA117829C2 (uk) 2013-05-29 2014-05-27 Призначена для ковтання таблетка n-ацетилцистеїну
PT14728495T PT3003278T (pt) 2013-05-29 2014-05-27 Comprimidos de n-acetilcisteína para engolir
PL14728495T PL3003278T3 (pl) 2013-05-29 2014-05-27 Tabletki N-acetylocysteiny do połykania
PE2015002421A PE20160184A1 (es) 2013-05-29 2014-05-27 Comprimidos tragables de n-acetilcisteina
SI201431172T SI3003278T1 (sl) 2013-05-29 2014-05-27 N-acetilcisteinske tablete za pogoltnjenje
PCT/EP2014/060950 WO2014191410A1 (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable n-acetylcysteine tablets
MX2015016130A MX366917B (es) 2013-05-29 2014-05-27 Tabletas ingeribles de n-acetilcisteina.
CA2911474A CA2911474C (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable n-acetylcysteine tablets
US14/893,100 US9808427B2 (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable N-acetylcysteine tablets
EA201592172A EA031856B1 (ru) 2013-05-29 2014-05-27 Проглатываемая таблетка n-ацетилцистеина
BR112015029038-8A BR112015029038B1 (pt) 2013-05-29 2014-05-27 Comprimido engolível, e, processo para preparação de um comprimido engolível
SG10201709861YA SG10201709861YA (en) 2013-05-29 2014-05-27 Swallowable n-acetylcysteine tablets
RS20190507A RS58653B1 (sr) 2013-05-29 2014-05-27 Tablete n-acetilcisteina za gutanje
LTEP14728495.4T LT3003278T (lt) 2013-05-29 2014-05-27 Nuryjamos n-acetilcisteino tabletės
IL242439A IL242439B (en) 2013-05-29 2015-11-04 Ingestible n-acetylcysteine tablets
ZA2015/08411A ZA201508411B (en) 2013-05-29 2015-11-13 Swallowable n-acetylcysteine tablets
PH12015502608A PH12015502608B1 (en) 2013-05-29 2015-11-23 Swallowable n-acetlcystene tablets
HRP20190687TT HRP20190687T1 (hr) 2013-05-29 2019-04-11 N-acetilcisteinske tablete za gutanje
CY20191100404T CY1122114T1 (el) 2013-05-29 2019-04-11 Καταπινομενα δισκια ν-ακετυλοκυστεϊνης

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000874A ITMI20130874A1 (it) 2013-05-29 2013-05-29 Compresse deglutibili di n-acetilcisteina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20130874A1 true ITMI20130874A1 (it) 2014-11-30

Family

ID=48748383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000874A ITMI20130874A1 (it) 2013-05-29 2013-05-29 Compresse deglutibili di n-acetilcisteina

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9808427B2 (it)
EP (1) EP3003278B1 (it)
JP (1) JP6438013B2 (it)
CN (1) CN105228595B (it)
AU (1) AU2014273148B2 (it)
BR (1) BR112015029038B1 (it)
CA (1) CA2911474C (it)
CY (1) CY1122114T1 (it)
DK (1) DK3003278T3 (it)
EA (1) EA031856B1 (it)
ES (1) ES2721649T3 (it)
HR (1) HRP20190687T1 (it)
HU (1) HUE044880T2 (it)
IL (1) IL242439B (it)
IT (1) ITMI20130874A1 (it)
LT (1) LT3003278T (it)
MX (1) MX366917B (it)
MY (1) MY174005A (it)
PE (1) PE20160184A1 (it)
PH (1) PH12015502608B1 (it)
PL (1) PL3003278T3 (it)
PT (1) PT3003278T (it)
RS (1) RS58653B1 (it)
SG (2) SG10201709861YA (it)
SI (1) SI3003278T1 (it)
TR (1) TR201906101T4 (it)
UA (1) UA117829C2 (it)
WO (1) WO2014191410A1 (it)
ZA (1) ZA201508411B (it)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201991331A1 (ru) 2016-12-15 2019-11-29 N-ацетилцистеин для применения в качестве антибактериального агента
IT201700109080A1 (it) * 2017-09-28 2019-03-28 Neilos S R L Composizione per la prevenzione e/o il trattamento delle affezioni delle vie respiratorie
WO2019086408A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Zambon S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising safinamide
US10288629B1 (en) * 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
WO2019238647A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Poxel Film-coated tablet comprising a triazine derivative for use in the treatment of diabetes
IT201800007928A1 (it) * 2018-08-07 2020-02-07 Sofar Spa Composizione contenente un agente mucolitico per il trattamento di ipersecrezione di muco e dispositivo per il suo dosaggio
CN112843008A (zh) * 2021-02-07 2021-05-28 广东赛康制药厂有限公司 一种乙酰半胱氨酸片及其制备方法
CN114886860B (zh) * 2022-06-28 2023-04-25 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401514A (en) * 1990-10-19 1995-03-28 Spirig Ag, Pharmazeutische Praeparate Solid, fast-soluble pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetylcysteine
EP1165065A1 (en) * 1999-04-06 2002-01-02 ZAMBON GROUP S.p.A. Swallowable tablets with high content of n-acetylcysteine
WO2011128230A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Alpex Pharma Sa Effervescent pharmaceutical compositions containing n-acetylcysteine

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9305058D0 (en) * 1993-03-12 1993-04-28 Penn Pharm Ltd Pharmaceutical compositions
US6623754B2 (en) * 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
JP2003155232A (ja) * 2001-09-07 2003-05-27 Takeda Chem Ind Ltd 不快な臭いが低減されたｌ−システイン配合固形製剤およびその製造方法
US20080139654A1 (en) * 2006-12-09 2008-06-12 Eric Mott Soderling Acetaminophen compositions having minimized side effects including reduced hepatotoxicity
EP2574333B1 (en) * 2011-09-27 2017-01-11 Friulchem SpA N-acetylcysteine effervescent tablet and its therapeutical applications

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401514A (en) * 1990-10-19 1995-03-28 Spirig Ag, Pharmazeutische Praeparate Solid, fast-soluble pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetylcysteine
EP1165065A1 (en) * 1999-04-06 2002-01-02 ZAMBON GROUP S.p.A. Swallowable tablets with high content of n-acetylcysteine
WO2011128230A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 Alpex Pharma Sa Effervescent pharmaceutical compositions containing n-acetylcysteine

Also Published As

Publication number Publication date
CN105228595A (zh) 2016-01-06
HUE044880T2 (hu) 2019-11-28
WO2014191410A1 (en) 2014-12-04
CN105228595B (zh) 2019-01-04
EA031856B1 (ru) 2019-03-29
EP3003278B1 (en) 2019-02-27
PL3003278T3 (pl) 2019-07-31
AU2014273148A1 (en) 2015-11-26
EA201592172A1 (ru) 2016-05-31
AU2014273148B2 (en) 2019-02-28
ZA201508411B (en) 2022-03-30
MX366917B (es) 2019-07-30
BR112015029038A2 (pt) 2017-07-25
CA2911474C (en) 2021-04-13
PT3003278T (pt) 2019-05-14
JP2016520108A (ja) 2016-07-11
US9808427B2 (en) 2017-11-07
LT3003278T (lt) 2019-05-10
SI3003278T1 (sl) 2019-08-30
PH12015502608A1 (en) 2016-02-29
IL242439B (en) 2020-01-30
ES2721649T3 (es) 2019-08-02
HRP20190687T1 (hr) 2019-06-14
JP6438013B2 (ja) 2018-12-12
PE20160184A1 (es) 2016-04-27
SG10201709861YA (en) 2018-01-30
MY174005A (en) 2020-03-03
TR201906101T4 (tr) 2019-05-21
EP3003278A1 (en) 2016-04-13
PH12015502608B1 (en) 2016-02-29
UA117829C2 (uk) 2018-10-10
SG11201509177VA (en) 2015-12-30
MX2015016130A (es) 2016-08-08
CY1122114T1 (el) 2020-07-31
BR112015029038B1 (pt) 2022-12-06
DK3003278T3 (da) 2019-05-06
RS58653B1 (sr) 2019-05-31
US20160113876A1 (en) 2016-04-28
CA2911474A1 (en) 2014-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20130874A1 (it) Compresse deglutibili di n-acetilcisteina
RU2720204C1 (ru) Сублингвальная фармацевтическая композиция эдаравона и (+)-2-борнеола
EP3151832A1 (en) Methods of increasing tonic inhibition and treating secondary insomnia
JP2007314517A (ja) ロキソプロフェンを含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物
JP2008013542A (ja) 去痰又は気道杯細胞過形成抑制のための医薬組成物
WO2015089150A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising vilazodone
BR112019026029A2 (pt) Formulações farmacêuticas orais de remogliflozina
WO2017098396A1 (en) Synergistic combination of pyrrolidone carboxylic acid and/or salts thereof and hyaluronic acid and/or salts thereof, for use in the treatment and/or prevention of dryness and irritation of the mucosae, and related pharmaceutical formulations
US8835495B2 (en) Pharmaceutical composition comprising cyclobenzaprine and aceclofenac in association
JP2019515045A (ja) 甲状腺ホルモン又はそのアナログを提供する組成物及び方法
CN109069450A (zh) 神经障碍的新的组合疗法
CA2893480C (en) Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
BRPI0713647A2 (pt) formulações farmacêuticas e composições de um antagonista seletivo cxcr2 ou cxcr1 e métodos para o uso do mesmo visando o tratamento de distúrbios inflamatórios
JP2009108044A (ja) アゼラスチン類と消炎酵素剤を含有する医薬組成物
CN104434860A (zh) 包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵型药物组合物
JP5670006B2 (ja) 去痰剤を含有する医薬組成物
ITBO20100731A1 (it) Composizioni solide comprendenti antiinfiammatori non steroidei, processi per la loro preparazione e loro uso.
JP2010111667A (ja) フェキソフェナジン又はエバスチンを含有する鎮咳及び／又は去痰のための医薬組成物
JP2009108042A (ja) アゼラスチンとアンブロキソールとを含有する医薬組成物
Hîrjau et al. The formulation and pharmacotechnical characterisation of fast dispersing tablets with acetaminophen
JP2009007332A (ja) アゼラスチン類とエフェドリン類を含有する医薬組成物
JP5702349B2 (ja) 去痰剤を含有する医薬組成物
JP6230519B2 (ja) 五淋散エキス配合製剤
RU2401106C1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая слабительной активностью, и способ ее получения (варианты)
JP5095169B2 (ja) 杯細胞過形成抑制のための医薬組成物