CN105228595A - 可吞咽的n-乙酰半胱氨酸片剂 - Google Patents
可吞咽的n-乙酰半胱氨酸片剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105228595A CN105228595A CN201480029563.1A CN201480029563A CN105228595A CN 105228595 A CN105228595 A CN 105228595A CN 201480029563 A CN201480029563 A CN 201480029563A CN 105228595 A CN105228595 A CN 105228595A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- acetylcystein
- pharmaceutically acceptable
- acceptable excipient
- stearic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 7
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 21
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 21
- 238000005056 compaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 98
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 38
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 16
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 16
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000004878 submucosal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及包含至少80％重量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)和至少一种药学上可接受的赋形剂的可吞咽的片剂，特别是其中不存在硫磺气味的片剂，其特征在于使用通过对活性成分单独进行干法制粒的方法制备的颗粒制成所述片剂，其中在压制前将颗粒与所述赋形剂混合。
Description
技术领域
本发明涉及具有高含量N-乙酰半胱氨酸(NAC)的可吞咽的片剂，特别是不存在硫磺气味的片剂。
背景技术
已知NAC是具有粘液溶解作用的物质，其降低粘液的粘度，破坏糖蛋白中的二硫键。
NAC通常通过局部或口服以气雾剂、糖浆剂、颗粒或片剂的形式施用。
NAC是酸性分子，其特征在于令人不愉快的味道和硫磺气味，即在包含NAC的药物生产阶段和在主要容器中的储存过程中变得较为强烈的气味。
在口服施用后，在男性中，NAC快速和完全地被胃肠道吸收(DeCaro,L.,Ghizzi,A.,Costa,R.等人Pharmacokineticsandbioavailabilityoforalacetylcysteineinhealthyvolunteers.Arzneim.Forsch.1989；39:382-385)。
这种用于肺部组织和支气管分泌物的分子的特定趋向性使得它能够在服用药物后约3小时达到药理学活性浓度。NAC及其代谢物的消除主要通过肾进行。
NAC可以用于呼吸道的慢性疾病过程中，所述呼吸道慢性疾病在意大利是第三位最常见的死亡原因，并且在欧盟中是疾病的主要原因。慢性阻塞性肺病(COPD)是主要原因；将其定义为可预防的和可治疗的肺部疾病，其特征在于持续性的气流支气管阻塞，通常与显著的肺外症状相关，其可以促成个体患者的严重的临床表现。
20％的年龄超过65岁的意大利人群具有COPD，但是在年轻人中也并非是可忽略不计的问题，即已经从流行病学研究中发现，10％的20至44岁的年轻人在不曾发生支气管阻塞的情况下存在咳嗽和咳痰，而3.6％存在晚期支气管阻塞的症状。
与任何逻辑性预期无关，COPD的总发生率在发展中国家中吸烟习惯(发生所述疾病的主要危险因素)的后果明显时显著地增加，并且已经很高的成本与人群老龄化成正比例地增加，增加了发生率和现有医学治疗和公共卫生成本。
COPD是一种复杂的疾病，其中许多要素牵涉其起源，包括粘膜分泌过多、氧化性应激以及气道和肺炎症。
吸烟和其它危险因素(职业性地暴露于粉尘、气体和吸烟；环境污染，且特别是在发展中国家；家庭污染物)引发支气管肺和全身性的炎症应答，并且甚至能够在一旦除去刺激剂(例如在停止吸烟习惯之后)仍然能维持其自身。近期研究明确地显示，在COPD中，炎症不限于肺，而是能在全身发现，因此，产生肺外临床征候，包括肌无力、心血管系统疾病、骨质疏松症、高血压、抑郁症、认知功能衰退、睡眠障碍、性功能障碍和糖尿病。
氧化性应激显然在疾病的发病机制中起重要作用；在吸烟者和具有COPD的患者中，在氧化剂与抗氧化剂之间存在有利于前者的失衡。COPD的发病机制的重要特征还在于吸香烟带来的作为重要抗氧化剂的谷胱甘肽(GSH,还原型谷胱甘肽)在肺泡和肺中的产生减少。
在受COPD侵害的患者中，还存在杯状细胞和粘膜下腺过度产生粘液，其蓄积在气道中产生大量的功能性后果：粘膜纤毛清除减少、气道阻塞和倾向于反复呼吸道感染。
实际上，COPD的特征通常在于其中症状再次变成急性的发作，在此过程中，存在炎症和氧化性过程的扩增，这通常导致住院，尤其是在具有多种严重疾病的患者中，结果是死亡率的显著增加(在2年时，为49％，与肺癌类似)，导致生活质量恶化并且增加直接和间接花费。
粘膜活性剂(Mucoactiveagents)能够改变支气管分泌物的物理和化学特性，有助于其咳出或减少其产生。在患有COPD的个体中，还证实长期应用的大量粘液溶解药和粘液调节剂能够显著地减少反复急性发作的次数。
NAC的粘膜活性、抗炎和抗氧化特性使得这种药物适合于治疗慢性支气管炎(CB)和COPD，特别是在具有中度至重度级别的疾病的个体中，其频繁存在需要住院的急性发作。
实际上已经证实，当以1200mg/天(2片，每片600mg)的剂量施用时，NAC在COPD长期治疗中是有效和安全的。
高剂量NAC也用作对乙酰氨基酚中毒中的解毒药且控制使用异环磷酰胺和环磷酰胺的化疗带来的尿路病变。
发明内容
大部分包含NAC的商购药物的包装说明书都提及可能存在的硫磺气味并不意味着制剂中存在任何变质，而是其中包含的活性成分的特定特性。
过去，这种令人不愉快的效果阻碍了包含高剂量NAC的固体可吞咽口服剂型的制备，例如600mg片剂，这归因于需要掩蔽因存在少量降解产物导致的令人不愉快的硫磺气味，所述降解产物具有使用大量赋形剂的硫气味。
必须用于该目的的赋形剂的量通常很高使得制备的片剂非常大，由此使得它们吞咽困难且令人不愉快。
高剂量NAC实际上通常被配制成泡腾和非吞咽的形式；按照这种方式，高含量的赋形剂(包括矫味剂)可以提供对片剂释放的硫磺气味的更好掩蔽。
在任何情况下，将泡腾片溶于水，结果是患者感觉到NAC非常重的酸味和令人不愉快的味道。
在尝试克服这些缺陷的过程中，申请人已经在欧洲专利EP1165065中描述了包含高剂量NAC的片剂，其特征在于硫磺气味减少，其大小使得它们易于吞咽，并且避免残留在口腔中的NAC的令人不愉快的味道。在这些片剂中，用粘合剂溶液，通过湿法将NAC制粒，包括加热阶段，以消除添加到物质团中的水。然后将由此得到的颗粒与适合的功能性赋形剂混合并且转化成片剂。
为了尽可能地包含不良气味并且限制其释放，随后用薄膜给所述片剂包衣，以生成抵抗硫磺气味从片剂内部中扩散出来的屏障。EP1165065中所述的片剂包含相对于该片剂总重80％-95％重量的NAC和相对于NAC重量0.5％-4％重量的粘合剂，并且具有较小的尺寸易于吞咽。
尽管申请人做了尝试，但是问题仍然没有以完全令人满意的方式得以解决，因为令人不愉快的气味在施用片剂前当打开泡罩时仍然可能被患者感觉到，这归因于硫磺气味在储存过程中通过包衣薄膜缓慢地扩散。
本发明的发明人出人意料地发现，通过以简单、但极其有效的方式改变包含高剂量NAC的可吞咽的片剂的制备操作，能够得到这样的片剂，其中硫磺气味不再存在。
得到这种结果甚至更令人惊奇，即已经在不必借助于添加制药领域已知的掩蔽剂和矫味剂的情况下获得这一结果，从而改善了嗅觉。
进行这种生产过程的改变意味着，首先不再必须使用不同药学上可接受的赋形剂的复杂的组合，且在金钱和时间方面昂贵的生产过程阶段，例如湿法制粒，可以变成更为简便和更为经济的阶段，例如干法制粒。
实际上，作为这种主要改变的结果，能够消除片剂外部薄膜包衣阶段，这是另一个在金钱和时间方面昂贵的生产阶段，然而，这不会损害吞咽的便利性。
本发明的发明人已经通过制备在不添加粘合剂的水溶液的情况下(其必须在压制前与制剂的其余部分混合)得到的仅包含NAC的颗粒实现了这一令人惊奇的结果。通过在单一步骤中对NAC进行干法压制得到该颗粒，由此避免了活性成分接触水以及除去水所必须的热。
由此得到的NAC颗粒具有良好的可压制特性且适合于生产具有例如80％-95％重量的高含量活性成分的片剂。然后通过将这种颗粒与药学上可接受的赋形剂、优选与适合的粘合剂混合并且压制该混合物，能够有利地在没有成膜阶段的情况下得到片剂，它们实际上甚至在泡罩中在延长的贮存时间后仍然无味。避免成膜实际上能够在过程中省去其中存在降解应激(例如高温和湿度)的另一个阶段。
因此，本发明的第一个目的涉及包含至少80％重量的NAC和药学上可接受的赋形剂的可吞咽的片剂，其特征在于使用通过用于对活性成分单独进行干法制粒制备的颗粒制成所述片剂。
该方法能够得到具有高剂量的NAC的可吞咽的片剂。
优选地，本发明的片剂包含至少一种选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂的药学上可接受的赋形剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重5％或以上重量的至少一种粘合剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重5％或以上重量的至少一种稀释剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重5％或以上重量的至少一种崩解剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重1％或以下重量的至少一种润滑剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重1％或以下重量的至少一种助流剂。
有利地，根据本发明配制和生产的片剂是具有适合的物理特性的快速崩解和溶解的片剂。
令人惊奇地，根据本发明配制和生产的片剂甚至在延长的贮藏时间后仍然不会产生硫磺气味。
除此之外，根据本发明配制和生产的片剂还带来了生产时间和成本方面的节约，因为用于制备EP1165065的片剂的生产方法需要几个步骤，其包括颗粒干燥和掩蔽硫磺气味的成膜阶段。
所谓术语"可吞咽的片剂"是指用于口服施用的片剂，其被原样吞咽或再分成两个部分，但不首先溶于水。
优选地，根据本发明配制和生产的片剂包含占该片剂总重80％-95％重量的NAC，更优选80％-90％重量的NAC。
本发明片剂可以包括的药学上可接受的赋形剂包含：
-粘合剂，例如：羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)、改性淀粉等；
-稀释剂，例如：微晶纤维素(MCC)、无水乳糖或一水合乳糖、预胶化淀粉、甘露糖醇、异麦芽糖、山梨醇和类似的碳水化合物、无水磷酸氢二钙或二水合磷酸氢二钙、麦芽糖糊精等；
-崩解剂，例如：交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、部分预胶化淀粉等；
-润滑剂，例如：硬脂酸Ca、硬脂酸Mg、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸等；和
-助流剂，例如：无水胶体二氧化硅、滑石粉等。
在一个优选的方面，本发明的片剂例如包含作为粘合剂的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇；作为稀释剂的微晶纤维素、甘露糖醇、异麦芽糖或山梨醇；作为崩解剂的交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；作为润滑剂的硬脂酸Ca、硬脂酸Mg或硬脂酰基富马酸钠；和作为助流剂的无水胶体二氧化硅或滑石粉。
在一个甚至更优选的方面，本发明的片剂包含：作为粘合剂的羟丙基纤维素；作为稀释剂的微晶纤维素；作为崩解剂的交聚维酮；作为润滑剂的硬脂酸Mg；和作为助流剂的胶体二氧化硅。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重5％-10％重量的至少一种粘合剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重5％-10％重量的至少一种稀释剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重5％-10％重量的至少一种崩解剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重0.2％-1％重量的至少一种润滑剂。
有利地，本发明的片剂包含其量占该片剂总重0.2％-1％重量的至少一种助流剂。
如上所述，本发明的片剂可以通过对单独的NAC经压制粉末进行干法制粒的方法制备。然后将得到的颗粒与其它赋形剂混合并且压制。
在一个优选的方面，本发明的片剂包含400mg-600mg剂量的NAC，更优选它们包含600mg的NAC。
根据本发明，包含600mgNAC的片剂具有在700mg-800mg且优选725mg-775mg之间改变的总重。
优选地，本发明的片剂包含25mg-40mg用量的粘合剂和/或40mg-70mg用量的稀释剂和/或25mg-40mg用量的崩解剂和/或5mg-10mg用量的润滑剂和/或2mg-5mg用量的助流剂。
本发明的片剂具有满足官方药典强制要求的物理特征。例如，片剂的硬度为7.5-12.5KP，和/或其脆碎度为0.10-0.70％，和/或其崩解时间少于4分钟。
除此之外，本文件中请求保护的片剂还具有与专利EP1165065中所述片剂相匹敌的体外溶出特征。
正如上文所示的，表1显示在对根据本申请教导制备的片剂(新制剂)和根据专利EP1165065的教导制备的片剂(EP'065制剂)在生理pH范围内(pH1.2-4.5-6.8)进行体外溶出试验时，10分钟后NAC的溶出百分比。
可以观察到，两种类型的片剂在生理范围内的所有pH值下均提供在15分钟内85％或以上重量的标示量的活性成分溶出百分比，这就是所谓的如果根据参比EMA调控指导原则(CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1:GuidelineontheinvestigationofBioequivalence)将两种类型的速释片剂的溶出特性视为类似的而需要的。
表1
从上述中显而易见，本发明的优点首先涉及消除了描述在专利EP1165065中的高剂量NAC可溶性片剂的硫磺气味，其次改善了生产过程，其更为简单、更为快速且更为低廉，如表1中所示，在片剂的溶出和物理特征方面没有任何差异。
本发明的片剂特别适合施用于患有CB和COPD的患者。
特别地，本发明的片剂特别地被女性性别的患者所赏识，她们对令人不愉快的硫磺气味更为敏感。
本发明的另一个目的是根据对NAC进行干法制粒的方法制备的颗粒在制备无气味的包含至少80％重量的NAC和至少一种药学上可接受的赋形剂的可吞咽的片剂中的用途。
提供下列非限制性实施例和如下附图是为了更好地示例本发明。
附图说明
图1图示使用本发明片剂在嗅觉试验2中得到的结果。
图2图示使用对比片剂在嗅觉试验2中得到的结果。
具体实施方案
实施例1–颗粒的制备
使用滚筒式压紧器对NAC进行干法制粒。在该机器内，进行该方法的两个单独的阶段，粉末首先通过两个逆时针旋转的滚筒，它们将力施加于粉末，将其转化成薄片，且随后所述薄片通过配置了筛的小研磨机，从筛中射出标化的颗粒。
实施例2-片剂的制备
将根据实施例1生产的颗粒与羟丙基纤维素、微晶纤维素、交聚维酮和胶体二氧化硅混合9分钟，随后与硬脂酸Mg再混合1分钟。使用旋转式压片机压制产生的混合物，所述旋转式压片机施加20KN的压制力和约3KN的预压。
得到的片剂具有7.0KP的硬度、2分钟的崩解时间和0.2％重量的脆碎度。
按照实施例1和2中的教导制备具有表2中所示的组成的每种片剂。
表2
| 成分 | 用量(mg) | ％(重量) |
| NAC | 600.0 | 80.00 |
| 交聚维酮 | 37.5 | 5.00 |
| 微晶纤维素 | 63.5 | 8.47 |
| 羟丙基纤维素 | 37.5 | 5.00 |
| 无水胶体二氧化硅 | 4.0 | 0.53 |
| 硬脂酸Mg | 7.5 | 1.00 |
| 总计 | 750.0 | 100.00 |
实施例3-嗅觉试验1
为了检查在打开药包时是否存在硫磺气味(所述药包包含使用对具有表2中所示组成的本发明活性成分进行干法制粒制备的6片片剂)，进行试验，其中按照这样的方式适当地选择30个个体，排除吸烟者、过敏性个体、哮喘患者和孕妇。
要求选择的个体：
1.无任何感冒或任何病理学情况，它们可能损害其嗅觉能力；
2.试验开始前至少30分钟不咀嚼口香糖或吃食；
3.试验前进餐过程中不食用辛辣食物；
4.不在试验的当天外涂(wear)香料、科隆香水或在任何情况下不使用剃须后用水或芳香香精；
5.在试验的当天使用无香精除臭剂；
6.在试验的当天避免使用加香的化妆品和个人卫生产品；
7.在试验的当天洗净双手且使手无气味；
8.在试验的当天使衣物无气味或无香味；
9.对测试样品的评论不影响其他个体。
由于这些预先的要求，所以将所选择的个体安置在无味的空间中(嗅觉实验室)，避免可见的和听觉感觉刺激，以便每个人都集中于他们的具体任务。
在进入嗅觉实验室之前，要求个体停留在舒适和放松的环境中，以便将环境应激减少到最低限度，并且仅给他们提供饮用水。
一旦转入嗅觉实验室，则单独地要求每一个体打开包含根据本发明实施例1和2制备的6x600mgNAC片剂的泡罩包，并且报告打开时和在吞咽选自6片可得到的片剂时检测到的嗅觉。
进行所述试验的个体中无一描述在打开药包时感觉到硫磺气味，在他们吞咽所述片剂时也无一意识到任何气味。
实施例4-嗅觉试验2
由6位适当选择的经过训练的个体进行试验，以评价使用实施例1和2中的方法制备并且具有上述表2中所示组成的片剂(下文称作本发明片剂)与根据专利EP1165065中实施例19制备的片剂(下文称作对比片剂)对比提供的最佳嗅觉性能。
根据下述方案进行嗅觉试验，使用在25℃和60％相对湿度下在最终药包中储存至少1年的片剂，所述药包包含铝泡罩。
要求选择这些个体，排除吸烟者、过敏性个体、哮喘患者和孕妇：
1.无任何感冒或任何病理学情况，它们可能损害其嗅觉能力；
2.试验开始前至少30分钟不咀嚼口香糖或吃食；
3.试验前进餐过程中不食用辛辣食物；
4.不在试验的当天外涂香料、科隆香水或在任何情况下不使用剃须后用水或芳香香精；
5.在试验的当天使用无香精除臭剂；
6.在试验的当天避免使用加香的化妆品和个人卫生产品；
7.在试验的当天洗净双手且使手无气味；
8.在试验的当天使衣物无气味或无香味；
9.对测试样品的评论不影响其他个体。
由于这些预先的要求，所以将所选择的个体安置在无味的空间中(嗅觉实验室)，避免可见的和听觉感觉刺激，以便每个人都集中于他们的具体任务。
在进入嗅觉实验室之前，要求个体停留在舒适和放松的环境中，以便将环境应激减少到最低限度，并且仅给他们提供饮用水。
要求所选择的个体一次一个人进入嗅觉实验室，且然后要求每个人打开包含6片本发明片剂的泡罩包和包含6片对比片剂的泡罩包，以便描述根据如下方法经历的嗅觉：
P1：当打开泡罩包时即时感觉到硫磺气味，将泡罩包保持距离面部约50cm(以模拟正常操作，通过该操作患者打开泡罩包)；
P2：从距离鼻子约5cm的打开的包含所述片剂的泡罩包中感觉到硫磺气味；
P3：感觉到保持在距离鼻子约5cm的距离的手上的片剂的硫磺气味。
使用如下评价等级表示结果：
5＝极为强烈的令人不愉快的气味；
4＝明显感觉到的令人不愉快的气味；
3＝感觉到相当令人不愉快的气味；
2＝恰好感觉到轻度令人不愉快的气味；
1＝难以感觉到气味且无令人不愉快的感觉。
将嗅觉对比试验中得到的结果概述在下表3和4中。图1和2图示说明表3和4中的结果。
表3
本发明的片剂
| 个体 | P1 | P2 | P3 |
| 1 | 1 | 1 | 2 |
| 2 | 1 | 2 | 1.5 |
| 3 | 1 | 2 | 2 |
| 4 | 1 | 1.5 | 2 |
| 5 | 1 | 2 | 1 |
| 6 | 1 | 1 | 1 |
表4
对比片剂
| 个体 | P1 | P2 | P3 |
| 1 | 3 | 4 | 4 |
| 2 | 3 | 5 | 4.5 |
| 3 | 2.5 | 4 | 3 |
| 4 | 4 | 4 | 3 |
| 5 | 2 | 3 | 2 |
| 6 | 4 | 5 | 3 |
得到的结果显示，本发明的片剂释放的硫磺气味感觉低于获自对比片剂的感觉，甚至在原泡罩包中延长贮存期限之后也是如此。
Claims (11)
1.包含至少80％重量的N-乙酰半胱氨酸和至少一种药学上可接受的赋形剂的可吞咽的片剂，其特征在于使用通过对N-乙酰半胱氨酸单独进行干法制粒的方法制备的颗粒制备所述片剂。
2.如权利要求1中所述的片剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自包含粘合剂的组，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)、改性淀粉等。
3.如权利要求1或2中所述的片剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自包含崩解剂的组，所述润滑剂例如交聚维酮,交联羧甲基纤维素钠,淀粉羟乙酸钠,部分预胶化淀粉等。
4.如上述权利要求任一项中所述的片剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自包含润滑剂的组，例如硬脂酸Ca、硬脂酸Mg、硬脂酰基富马酸钠、硬脂酸等。
5.如上述权利要求任一项中所述的片剂，其中所述药学上可接受的赋形剂选自包含助流剂的组，所述助流剂例如无水胶体二氧化硅、滑石粉等。
6.如权利要求1中所述的片剂，所述片剂包含至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇的粘合剂；至少一种选自微晶纤维素、甘露糖醇、异麦芽糖或山梨糖醇的稀释剂；至少一种选自交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；至少一种选自硬脂酸Ca、硬脂酸Mg或硬脂酰基富马酸钠的润滑剂；和至少一种选自无水胶体二氧化硅或滑石粉的助流剂。
7.如上述权利要求任一项中所述的片剂，其中所述片剂包含用量在400mg和600mg之间的N-乙酰半胱氨酸。
8.如权利要求7中所述的片剂，其中所述片剂包含600mg用量的N-乙酰半胱氨酸。
9.如权利要求7或8中所述的片剂，用于患有CB和/或COPD的患者。
10.如权利要求9中所述的片剂，其中所述患者是女性。
11.用于制备可吞咽的片剂的方法，所述片剂包含至少80％重量的N-乙酰半胱氨酸和至少一种药学上可接受的赋形剂，其特征在于该方法包含：(a)制粒阶段，其中通过对N-乙酰半胱氨酸单独进行干法制粒得到N-乙酰半胱氨酸颗粒；(b)混合阶段，其中将阶段(a)中得到的N-乙酰半胱氨酸颗粒与所述至少一种药学上可接受的赋形剂混合；和(c)压制阶段，其中用片剂压片机压制阶段(b)中得到的混合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000874A ITMI20130874A1 (it) | 2013-05-29 | 2013-05-29 | Compresse deglutibili di n-acetilcisteina |
| ITMI2013A000874 | 2013-05-29 | ||
| PCT/EP2014/060950 WO2014191410A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-05-27 | Swallowable n-acetylcysteine tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105228595A true CN105228595A (zh) | 2016-01-06 |
| CN105228595B CN105228595B (zh) | 2019-01-04 |
Family
ID=48748383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480029563.1A Active CN105228595B (zh) | 2013-05-29 | 2014-05-27 | 可吞咽的n-乙酰半胱氨酸片剂 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9808427B2 (zh) |
| EP (1) | EP3003278B1 (zh) |
| JP (1) | JP6438013B2 (zh) |
| CN (1) | CN105228595B (zh) |
| AU (1) | AU2014273148B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015029038B1 (zh) |
| CA (1) | CA2911474C (zh) |
| CY (1) | CY1122114T1 (zh) |
| DK (1) | DK3003278T3 (zh) |
| EA (1) | EA031856B1 (zh) |
| ES (1) | ES2721649T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20190687T1 (zh) |
| HU (1) | HUE044880T2 (zh) |
| IL (1) | IL242439B (zh) |
| IT (1) | ITMI20130874A1 (zh) |
| LT (1) | LT3003278T (zh) |
| MX (1) | MX366917B (zh) |
| MY (1) | MY174005A (zh) |
| PE (1) | PE20160184A1 (zh) |
| PH (1) | PH12015502608B1 (zh) |
| PL (1) | PL3003278T3 (zh) |
| PT (1) | PT3003278T (zh) |
| RS (1) | RS58653B1 (zh) |
| SG (2) | SG10201709861YA (zh) |
| SI (1) | SI3003278T1 (zh) |
| TR (1) | TR201906101T4 (zh) |
| UA (1) | UA117829C2 (zh) |
| WO (1) | WO2014191410A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201508411B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110049761A (zh) * | 2016-12-15 | 2019-07-23 | 萨宝公司 | N-乙酰半胱氨酸作为抗菌剂的用途 |
| CN112843008A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-05-28 | 广东赛康制药厂有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸片及其制备方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT201700109080A1 (it) * | 2017-09-28 | 2019-03-28 | Neilos S R L | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento delle affezioni delle vie respiratorie |
| EA202091127A1 (ru) * | 2017-11-02 | 2020-09-22 | Замбон С.П.А. | Фармацевтические композиции, включающие сафинамид |
| US10288629B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-05-14 | Aeterna Zentaris, Inc. | Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition |
| MX2020013567A (es) * | 2018-06-14 | 2021-05-27 | Poxel | Tableta recubierta con pelicula que comprende un derivado de triazina para su uso en el tratamiento de la diabetes. |
| IT201800007928A1 (it) * | 2018-08-07 | 2020-02-07 | Sofar Spa | Composizione contenente un agente mucolitico per il trattamento di ipersecrezione di muco e dispositivo per il suo dosaggio |
| CN114886860B (zh) * | 2022-06-28 | 2023-04-25 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5401514A (en) * | 1990-10-19 | 1995-03-28 | Spirig Ag, Pharmazeutische Praeparate | Solid, fast-soluble pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetylcysteine |
| CN1345236A (zh) * | 1999-04-06 | 2002-04-17 | 萨宝集团公司 | 具有高含量n－乙酰半胱氨酸的可吞咽片剂 |
| US20030003148A1 (en) * | 2001-05-21 | 2003-01-02 | Jian-Hwa Guo | Dosage form of N-acetyl cysteine |
| WO2011128230A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Alpex Pharma Sa | Effervescent pharmaceutical compositions containing n-acetylcysteine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9305058D0 (en) * | 1993-03-12 | 1993-04-28 | Penn Pharm Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JP2003155232A (ja) * | 2001-09-07 | 2003-05-27 | Takeda Chem Ind Ltd | 不快な臭いが低減されたｌ−システイン配合固形製剤およびその製造方法 |
| US20080139654A1 (en) * | 2006-12-09 | 2008-06-12 | Eric Mott Soderling | Acetaminophen compositions having minimized side effects including reduced hepatotoxicity |
| EP2574333B1 (en) * | 2011-09-27 | 2017-01-11 | Friulchem SpA | N-acetylcysteine effervescent tablet and its therapeutical applications |
-
2013
- 2013-05-29 IT IT000874A patent/ITMI20130874A1/it unknown
-
2014
- 2014-05-27 PL PL14728495T patent/PL3003278T3/pl unknown
- 2014-05-27 WO PCT/EP2014/060950 patent/WO2014191410A1/en active Application Filing
- 2014-05-27 PE PE2015002421A patent/PE20160184A1/es active IP Right Grant
- 2014-05-27 MX MX2015016130A patent/MX366917B/es active IP Right Grant
- 2014-05-27 SI SI201431172T patent/SI3003278T1/sl unknown
- 2014-05-27 TR TR2019/06101T patent/TR201906101T4/tr unknown
- 2014-05-27 ES ES14728495T patent/ES2721649T3/es active Active
- 2014-05-27 JP JP2016516129A patent/JP6438013B2/ja active Active
- 2014-05-27 EP EP14728495.4A patent/EP3003278B1/en active Active
- 2014-05-27 MY MYPI2015704193A patent/MY174005A/en unknown
- 2014-05-27 SG SG10201709861YA patent/SG10201709861YA/en unknown
- 2014-05-27 US US14/893,100 patent/US9808427B2/en active Active
- 2014-05-27 CN CN201480029563.1A patent/CN105228595B/zh active Active
- 2014-05-27 DK DK14728495.4T patent/DK3003278T3/da active
- 2014-05-27 LT LTEP14728495.4T patent/LT3003278T/lt unknown
- 2014-05-27 CA CA2911474A patent/CA2911474C/en active Active
- 2014-05-27 UA UAA201512351A patent/UA117829C2/uk unknown
- 2014-05-27 AU AU2014273148A patent/AU2014273148B2/en active Active
- 2014-05-27 RS RS20190507A patent/RS58653B1/sr unknown
- 2014-05-27 SG SG11201509177VA patent/SG11201509177VA/en unknown
- 2014-05-27 PT PT14728495T patent/PT3003278T/pt unknown
- 2014-05-27 HU HUE14728495 patent/HUE044880T2/hu unknown
- 2014-05-27 BR BR112015029038-8A patent/BR112015029038B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-27 EA EA201592172A patent/EA031856B1/ru unknown
-
2015
- 2015-11-04 IL IL242439A patent/IL242439B/en active IP Right Grant
- 2015-11-13 ZA ZA2015/08411A patent/ZA201508411B/en unknown
- 2015-11-23 PH PH12015502608A patent/PH12015502608B1/en unknown
-
2019
- 2019-04-11 HR HRP20190687TT patent/HRP20190687T1/hr unknown
- 2019-04-11 CY CY20191100404T patent/CY1122114T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5401514A (en) * | 1990-10-19 | 1995-03-28 | Spirig Ag, Pharmazeutische Praeparate | Solid, fast-soluble pharmaceutical preparation containing S-(carboxymethyl)-L-cysteine and/or N-acetylcysteine |
| CN1345236A (zh) * | 1999-04-06 | 2002-04-17 | 萨宝集团公司 | 具有高含量n－乙酰半胱氨酸的可吞咽片剂 |
| US20030003148A1 (en) * | 2001-05-21 | 2003-01-02 | Jian-Hwa Guo | Dosage form of N-acetyl cysteine |
| WO2011128230A1 (en) * | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Alpex Pharma Sa | Effervescent pharmaceutical compositions containing n-acetylcysteine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110049761A (zh) * | 2016-12-15 | 2019-07-23 | 萨宝公司 | N-乙酰半胱氨酸作为抗菌剂的用途 |
| CN112843008A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-05-28 | 广东赛康制药厂有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸片及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105228595A (zh) | 可吞咽的n-乙酰半胱氨酸片剂 | |
| WO2000078292A1 (fr) | Preparations solides a desintegration rapide | |
| AU2011247642C1 (en) | Orally disintegrating tablet containing acarbose | |
| JP2008013542A (ja) | 去痰又は気道杯細胞過形成抑制のための医薬組成物 | |
| JP2003034655A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| CN107233327A (zh) | 一种含有盐酸氨溴索的药物组合物 | |
| CN102631329A (zh) | 一种帕罗西汀的口服崩解片及制备工艺 | |
| CN101904827A (zh) | 盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法 | |
| KR101401628B1 (ko) | 간기능 개선용 정제 및 그 제조 방법 | |
| KR102431738B1 (ko) | 초고속 붕해 정제 및 그 제조 방법 | |
| CN112957334B (zh) | 含alpelisib的药物组合物 | |
| CN101269055B (zh) | 盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN101756946A (zh) | 一种治疗慢性支气管炎的口服固体制剂 | |
| WO2016041439A1 (zh) | 一种柚皮苷与盐酸左西替利嗪药物组合物及其制剂 | |
| CN104435384A (zh) | 一种抗菌消炎缓释制剂及其制备方法 | |
| TWI831808B (zh) | 呈香葉木苷 (diosmin) 或類黃酮組份 (flavonoid fraction) 咀嚼錠形式之醫藥組合物 | |
| CN106474080A (zh) | 一种孟鲁斯特纳口崩片及其制备方法 | |
| RU2286143C1 (ru) | Муколитическая фармацевтическая композиция | |
| JP2007145731A (ja) | 止瀉効果を有する内服用製剤 | |
| US20240082176A1 (en) | Dropropizine in combination with ambroxol in the dosage form of syrup and tablets | |
| TW201639598A (zh) | 延遲崩解性粒子組成物 | |
| KR20150095001A (ko) | 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| JP5702349B2 (ja) | 去痰剤を含有する医薬組成物 | |
| KR20240077305A (ko) | 테로카판 (pterocarpan)계 화합물을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101447009B1 (ko) | 발포성 소화효소제 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |