CN114886860B - 一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺 - Google Patents

Abstract

发明提供了一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺。所述的乙酰半胱氨酸药物组合物中含有乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂，其中乙酰半胱氨酸为药物活性成分。其中，亮氨酸的加入改善了乙酰半胱氨酸的稳定性，当其与乙酰半胱氨酸充分混合后，能够对乙酰半胱氨酸实现物理包裹，起到良好的隔离稳定作用发，减少了乙酰半胱氨酸尤其是乙酰半胱氨酸的巯基与外界环境接触的机会，减少了氧化的发生，提高其稳定性。本发明采用干法制粒工艺，避免了与湿热环境的直接接触，进一步减少了有关物质的增长，提到了制剂的稳定性，在加速试验环境下，有关物质较低且增长缓慢，符合药用要求且制备方法操作简单，便于大规模化的生产。

Description

一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺

技术领域

本申请涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

乙酰半胱氨酸，化学名为N-乙酰基-L-半胱氨酸，是L-半胱氨酸的乙酰化合物，因其含有活跃的巯基(-SH)，在20世纪60年代初作为祛痰药用于临床，是一种疗效好、安全性高的治疗呼吸道感染的祛痰药。乙酰半胱氨酸祛痰的作用机理是通过分解痰液粘蛋白复合物及核酸，将痰中的脓性成分及其他黏液分泌物从黏稠变为稀薄而发挥黏液溶解作用。近年来，随着研究的深入，乙酰半胱氨酸被发现不仅具有溶解黏液的作用，还具有抗氧化、解救对乙酰氨基酚中毒、抑制炎性介质释放、降低病原微生物致病性、减少胶原蛋白分解、扩血管等多种作用，可广泛用于治疗呼吸系统、血液系统、心血管系统、神经系统等。

乙酰半胱氨酸目前有片剂、胶囊剂、颗粒剂、吸入溶液等剂型，制成颗粒剂，可提高患者的顺应性，特别是儿童及老人，充分发挥疗效。

乙酰半胱氨酸的化学性质不稳定，化学结构中的巯基(-SH)，易被氧化，对湿热敏感，在高温高湿下不稳定，有关物质升高，稳定性变差。对于湿热敏感的原料药可首先考虑使用干法制粒，但开发一种药物的干法制粒工艺并不是一件简单的任务，对处方的筛选及设计以及设备参数的设计等都是对技术人员的挑战，但是对于乙酰半胱氨酸而言，干法制粒难以顺利产出颗粒，而常规的改善方法虽然能够制得颗粒，但是药物质量(包括溶化性、含量、杂质量、溶出度等等)难以合格，想要获得合格的产品往往需要加入更多的辅料或引入复杂的包衣等工序，这使得颗粒剂组方复杂制备工艺繁琐、可操作性较低。这也是现有的研究虽然知晓乙酰半胱氨酸对湿热敏感，采用湿法质粒会致使乙酰半胱氨酸在制粒及干燥过程中处于湿热环境，有关物质升高，稳定性变差但依然会选择使用湿法制粒的原因。

比如专利CN112206209 A公开了一种乙酰半胱氨酸颗粒剂及其制备工艺，该制备方法采用流化床一步制粒法，减少了颗粒接触湿热环境的时间，改善了颗粒的稳定性。但流化床一步制粒过程中包含湿混和干燥过程，乙酰半胱氨酸仍会处于湿热环境中，致使其不稳定。专利CN103142505 A公开了一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂及其制备方法，该制备方法采用95％的乙醇对物料进行湿法制粒，然后进行干燥。一方面乙酰半胱氨酸会处于湿热环境中，另一方面需关注有机溶剂乙醇的残留问题及高浓度乙醇使用过程中的防爆问题。CN113750052 A公开了一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备方法，该制备方法将乙酰半胱氨酸与防潮基质加水润湿研磨后干燥，再对干燥后的物料进行包衣，最后与辅料一起干法制粒。一方面乙酰半胱氨酸与防潮基质加水润湿研磨后干燥过程中会处于湿热环境中，且使用多种不溶于水的辅料，颗粒溶于水后浑浊影响外观及口感，溶化性不合格，另一方面工艺繁琐、过程复杂，提高了生产成本，不利于工业化生产。此外，在优化处方或工艺仍无法避免湿热环境及其所带来的不良后果时也可以采用包衣的方法直接将活性成分保护起来，但包衣操作往往会使工艺较为复杂且增加成本，比如专利CN102144978 B公开了一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺，该制备方法为采用丙烯酸树脂对乙酰半胱氨酸进行包衣后，再与其他辅料进行混合，该制备方法改善了颗粒的稳定性，但工艺复杂，且需要使用有机溶剂来溶解丙烯酸树脂，需关注有机试剂残留等问题，工业化生产中可操作性不强。

发明内容

本发明提供了一种以乙酰半胱氨酸为药物活性成分的药物组合物，以及以该药物组合物制备得到的药物制剂及其制备方法。本发明所述的乙酰半胱氨酸药物组合物中主要含有亮氨酸和填充剂，可视情况选择加入改善药物顺应性的甜味剂和矫味剂，但本发明的药物组方中不含有蔗糖，为无糖制剂。其中，亮氨酸的加入改善了乙酰半胱氨酸的稳定性，当其与乙酰半胱氨酸充分混合后，能够对乙酰半胱氨酸实现物理包裹，起到良好的隔离稳定作用，减少了乙酰半胱氨酸尤其是乙酰半胱氨酸的巯基与外界环境接触的机会，减少了氧化的发生，提高了其稳定性。尤其，本发明的药物组合使得本发明的方法可以采用干法制粒工艺，避免了乙酰半胱氨酸在制备过程中对于湿热环境的直接接触，进一步减少了有关物质的增长，提到了制剂的稳定性，在加速试验的高温高湿的环境下，有关物质较低且增长缓慢，符合药用要求。并且，本发明的组方简单、制备方法操作简单，可操作性强，便于大规模化的生产。

具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。

在本发明的第一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含或由乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂组成，其中乙酰半胱氨酸为药物活性成分。

在本发明的研究中，发明人发现单纯为了避免湿热环境而将乙酰半胱氨酸进行干法制粒的方法会发生严重的粘辊现象难以顺利制得颗粒，使得工艺难以进行。为了改善该现象，发明人尝试加入抗黏剂，比如采用具有抗黏、助流作用的疏水性物质硬脂酸镁，结果虽然能够成功通过干法制粒制得颗粒，但是制得的颗粒溶解后出现严重的浑浊现象，溶化性不合格，且药物含量偏低、溶出较慢，加速条件下的杂质C(N,N'-二乙酰胱氨酸)和总杂均较高且超出限量要求，且杂质增长较快；发明人还尝试了加入亲水性物质聚乙二醇6000，结果同样地，虽然能够成功通过干法制粒制得颗粒，但是制得的颗粒药物含量偏低、溶出较慢，加速条件下的杂质C和总杂均较高且超出限量要求，且杂质增长较快，推测聚乙二醇6000与乙酰半胱氨酸相容性较差，难以发挥保护作用。此外，发明人还尝试了更多的材料和方法，但是都难以在处方简单、工艺简单的前提下很好的解决现有的不利状况。

亮氨酸在临床上用作营养剂以补充氨基酸，在药剂中可用作前体药物的载体材料使用，可以增加药物的溶解度或增强药物的作用或减低副作用。发明人在研究中发现亮氨酸与乙酰半胱氨酸具有良好的相容性，并且当其与乙酰半胱氨酸充分混合时，能够实现对乙酰半胱氨酸的物理包裹，起到良好的隔离稳定作用，减少乙酰半胱氨酸巯基与外界环境的接触，减少其氧化，并且亮氨酸的加入能够改善干法制粒过程中易出现的粘辊问题，而且，亮氨酸为亲水性物质，亮氨酸的使用还避免了疏水性物质容易引发的颗粒剂溶化性不合格，出现浑浊，影响外观和口感的缺陷。

在本发明的一个或多个实施方式中，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糊精中的一种或多种。在较为优选的实施方式中，所述填充剂为甘露醇。

在本发明的一个或多个实施方式中，所述药物组合物中乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比为(1-5):(2.5-10):(30-45)。在又一些实施方式中，所述药物组合物中乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比为(1-5):(5-10):(32-43)，进一步优选为(2-4):(5-8):(35-40)。以上所述的比例范围为实现本发明的较优的比例范围，在此基础上，可采取众多的比例组合，作为较优的示例，当乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比选自下述组合时，能够更好的保证药物活性成分乙酰半胱氨酸的稳定性：乙酰半胱氨酸、亮氨酸与甘露醇重量比为4:7.5:37.5，乙酰半胱氨酸、亮氨酸与甘露醇重量比为5:10:32.5，乙酰半胱氨酸、亮氨酸与甘露醇重量比为1:5:42.5，乙酰半胱氨酸、亮氨酸与甘露醇重量比为2.5:6:40。

在本发明的一个或多个实施方式中，所述药物组合物由乙酰半胱氨酸、亮氨酸和甘露醇组成。

在本发明的一个或多个实施方式中，所述药物组合物中还可以包含矫味剂和甜味剂；矫味剂和甜味剂的加入能够增加使用时的顺应性。

在本发明的一个或多个实施方式中，所述甜味剂选自三氯蔗糖、糖精钠和安赛蜜中的一种或多种；其中，三氯蔗糖是更优的选择。

在本发明的一个或多个实施方式中，所述矫味剂选自橙味香精、草莓香精、蓝莓香精、菠萝香精、苹果香精、和樱桃香精中的一种或多种。

在本发明的第二方面，本发明提供了制备上述第一方面中所述的药物组合物的方法，其包括将乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与填充剂混合；含有甜味剂或矫味剂时，包括将乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与填充剂混合，然后与矫味剂和甜味剂混合。

在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述第一方面中所述的药物组合物。

在本发明的一个或多个实施方式中，所述药物制剂尤其指颗粒剂。

在本发明的实施方式中，所述颗粒剂由下述重量百分比计的原料制备得到：2％-10％乙酰半胱氨酸，5％-20％亮氨酸，65％-90％填充剂，1％-3％甜味剂，0.5％-2％矫味剂。甜味剂和矫味剂用于提高颗粒剂的口感，增加患者的适应性，如不使用甜味剂和矫味剂，则制剂中的成分乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比符合(1-5):(2.5-10):(30-45)，尤其(1-5):(5-10):(32-43)即可。

在本发明所述的颗粒剂中，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糊精中的一种或多种，尤其以填充剂为甘露醇时，与乙酰半胱氨酸、亮氨酸制备得到的颗粒剂更优。

在本发明所述的颗粒剂中，所述甜味剂选自三氯蔗糖、糖精钠和安赛蜜中的一种或多种；其中，三氯蔗糖是更优的选择。

在本发明所述的颗粒剂中，所述矫味剂选自橙味香精、草莓香精、蓝莓香精、菠萝香精、苹果香精、和樱桃香精中的一种或多种。

本发明中不含有蔗糖，为无糖颗粒。蔗糖具有较强的生物活性，能引发胃炎、导致肥胖、诱发糖尿病及儿童龋齿，本发明的颗粒剂制备为无糖颗粒，使许多老年人、儿童及禁糖患者特别是糖尿病患者的用药限制得以解除。

在本发明的第四方面，本发明提供了一种制备上述第三方面所述的药物制剂的方法，所述药物制剂尤其指颗粒剂，所述制备方法包括将乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与填充剂混合，干法制得颗粒，在制剂处方中含有矫味剂和颗粒剂时，可将干法制得的颗粒与矫味剂、甜味剂混合均匀，得到颗粒剂。

在本发明的实施方式中，本发明的制备方法使用干法制粒工艺，没有粘辊的问题，而且，本发明的方法避免了乙酰半胱氨酸在制备过程中对于湿热环境的直接接触，进一步减少了有关物质的增长，提到了制剂的稳定性。在湿热环境中，乙酰半胱氨酸总的杂质增长较快，其中杂质N,N'-二乙酰胱氨酸即杂质C，较其他已知杂质高且涨幅大，因此是重点关注的杂质。同时，本发明的方法工艺简单，易于操作，采用本发明的制备方法制备得到的颗粒剂，杂质C及总杂均较低，且在高温高湿的加速条件下，增长缓慢，易于工业化生产。

在本发明的实施方式中，干法制粒的条件包括：送料螺旋转速为15-35rpm，压辊转速为4-12rpm，压辊压力为20-50bar，整粒筛网孔径为600-850μm。

相较于现有技术，本发明的优势在于：

1、本发明采用亮氨酸制备乙酰半胱氨酸颗粒剂，亮氨酸与乙酰半胱氨酸具有良好的相容性，将亮氨酸与乙酰半胱氨酸充分混合，可实现对乙酰半胱氨酸的物理包裹，起到隔离稳定作用，有效减少乙酰半胱氨酸的巯基与外界环境的接触，减少其氧化的发生，提高其稳定性。并且亮氨酸的加入能够改善干法制粒过程中易出现的粘辊问题，而且，亮氨酸为亲水性物质，亮氨酸的使用还避免了疏水性物质容易引发的颗粒剂溶化性不合格，出现浑浊，影响外观和口感的缺陷。

2、本发明采用亮氨酸与乙酰半胱氨酸预混，然后与填充剂混合后采用干法制粒的方式，避免了乙酰半胱氨酸在制备过程中对于湿热环境的直接接触，进一步减少了有关物质的增长，提到了制剂的稳定性。

3、本发明的制剂中不选用蔗糖，选用其他辅料制备为无糖颗粒。蔗糖具有较强的生物活性，能引发胃炎、导致肥胖、诱发糖尿病及儿童龋齿。制备为无糖颗粒，使许多老年人、儿童及禁糖患者特别是糖尿病患者的用药限制得以解除。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

本实施例乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与甘露醇混合，干法制粒制得颗粒。将干法制得的颗粒与三氯蔗糖、橙味香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。干法制粒条件为：送料螺旋转速为15rpm，压辊转速为5rpm，压辊压力为30bar，整粒筛网孔径为600μm。

实施例2

本实施例乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与甘露醇混合，干法制粒制得颗粒。将干法制得的颗粒与糖精钠、草莓香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。干法制粒条件为：送料螺旋转速为25rpm，压辊转速为10rpm，压辊压力为25bar，整粒筛网孔径为770μm。

实施例3

本实施例乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与甘露醇混合，干法制粒制得颗粒。将干法制得的颗粒与甜蜜素、菠萝香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。干法制粒条件为：送料螺旋转速为35rpm，压辊转速为12rpm，压辊压力为40bar，整粒筛网孔径为600μm。

实施例4

本实施例乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与甘露醇混合，干法制粒制得颗粒。将干法制得的颗粒与甜蜜素、菠萝香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。干法制粒条件为：送料螺旋转速为20rpm，压辊转速为8rpm，压辊压力为35bar，整粒筛网孔径为850μm。

对比实施例1

不使用亮氨酸，无乙酰半胱氨酸与亮氨酸的混合过程；本对比实施例的乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与甘露醇混合均匀，使用干法制粒制备颗粒。干法制粒条件为：送料螺旋转速为15rpm，压辊转速为5rpm，压辊压力为30bar，整粒筛网孔径为600μm。制备过程中发生严重的粘辊现象，颗粒不能顺利制出。

对比实施例2

将亮氨酸更换为聚乙二醇6000；本对比实施例的乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与聚乙二醇6000预混，再与甘露醇混合，干法制粒制得颗粒。将干法制得的颗粒与糖精钠、草莓香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。干法制粒条件为：送料螺旋转速为25rpm，压辊转速为10rpm，压辊压力为25bar，整粒筛网孔径为770μm筛网。

对比实施例3

本对比实施例的乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与亮氨酸置于湿法制粒机中预混，再加入甘露醇混合均匀，以纯水为润湿剂加入物料中，制备颗粒，进行烘箱55℃烘干，烘干后850μm筛网整粒。将湿法制粒制得的颗粒与甜蜜素、菠萝香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。

对比实施例4

将亮氨酸更换为硬脂酸镁；本对比实施例的乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸与硬脂酸镁预混，再与甘露醇混合，干法制粒制得颗粒。将干法制得的颗粒与糖精钠、草莓香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。干法制粒条件为：送料螺旋转速为25rpm，压辊转速为10rpm，压辊压力为25bar，整粒筛网孔径为770μm筛网。

对比实施例5

本对比实施例的乙酰半胱氨酸颗粒(总重1.5g)包括以下组分：

制备工艺：

乙酰半胱氨酸及甘露醇与置于湿法制粒机中混合并制粒，以纯水为润湿剂加入物料中，制备颗粒，进行烘箱55℃烘干，烘干后850μm筛网整粒。将湿法制粒制得的颗粒与甜蜜素、菠萝香精混合均匀，得乙酰半胱氨酸颗粒。

实验例

考察实施例1-4及对比实施例2-5的乙酰半胱氨酸颗粒的稳定性，进行0天及药用复合膜袋(聚酯/铝/聚乙烯)包装后置加速条件下(温度40℃42℃，相对湿度75％45％，湿热环境)放置6个月，测定样品的含量、溶化性、有关物质(杂质C含量和总杂含量)及溶出等，具体方案按照《中国药典2020版》(第二部)，乙酰半胱氨酸颗粒剂项下有关规定进行测定，具体结果见下表：

根据上表的结果分析，实施例1-4的颗粒剂经过加速试验考察，杂质C较低，均远小于限度1.0％，总杂也较低，均远小于限度1.5％，湿热环境放置6个月略有增长，依然远小于限度要求。对比实施例2-5经过加速试验考察，杂质C及总杂均较高，均明显超过限度要求，且湿热环境放置6个月涨幅较大，其中采用湿法制粒工艺的对比实施例3和5杂质C及总杂含量最高。实施例1-4的药物含量均在95％-105％的范围内，较优，对比实施例2-5的药物含量偏低。实施例1-4及对比实施例2-3和5均可在5min内全部溶解，溶化性合格，对比实施例4溶解后出现浑浊，溶化性不合格。但是实施例1-4均可快速释放，15min溶出量大于95％，而对比实施例2-5溶出略慢。可见本发明提供的乙酰半胱氨酸颗粒制剂及其制备方法生产的产品有关物质较低且增长缓慢，稳定性好，溶化性、含量均较优，且可快速释放。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其由乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂组成，通过将乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与填充剂混合制备得到；其中乙酰半胱氨酸为药物活性成分；所述填充剂为山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糊精中的一种或多种；所述药物组合物中乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比为(1-5):(2.5-10):(30-45)。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比为(1-5):(5-10):(32-43)。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由乙酰半胱氨酸、亮氨酸和甘露醇组成。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还可以包含矫味剂和甜味剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述甜味剂选自三氯蔗糖、糖精钠和安赛蜜中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述矫味剂选自橙味香精、草莓香精、蓝莓香精、菠萝香精、苹果香精、和樱桃香精中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，将乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与填充剂混合，在此基础上，再与矫味剂和甜味剂混合。

8.一种药物制剂，其包含权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为颗粒剂。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒剂由下述重量百分比计的原料制备得到：2％-10％乙酰半胱氨酸，5％-20％亮氨酸，65％-90％填充剂，1％-3％甜味剂，0.5％-2％矫味剂。

11.一种制备权利要求8至10中任一种所述的药物制剂的方法，其包括将乙酰半胱氨酸与亮氨酸预混，再与填充剂混合，干法制得颗粒，将干法制得的颗粒与矫味剂、甜味剂混合均匀，得到颗粒剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，干法制粒的条件包括：送料螺旋转速为15-35rpm，压辊转速为4-12rpm，压辊压力为20-50bar，整粒筛网孔径为600-850μm。