DK175215B1 - Fast farmaceutisk præparat med langvarig afgivelse af det aktive stof samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 175215 B1

Opfindelsen angår et fast farmaceutisk præparat med langtidsfrigivelse af det aktive stof samt en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant præparat.

Præparater med langvarig stofafgivelse og indehol-5 dende en farmakologisk virksom bestanddel bruges når der ønskes at indgive et lægemiddel til en patient over en forlænget tidsperiode uden at patienten behøver at indtage gentagne doser af lægemiddel med kortere mellemrum.

Stoffer som hydratiseres i et vandig medium til dannelse af en gel er kendt til anvendelse i kombination med 10 en farmakologisk virksom bestanddel til tilvejebringelse af et præparat med høj afgivelse af det virksomme stof og i fast dosisform. I.en sådan fast dosisform er partikler af den virksomme bestanddel blandet med det hydratiserbare stof. Når den faste dosisform kommer i kontakt med et van- 15 digt medium, som det fx findes i mave-tarmkanalen, kvælder det hydratiserbare stof til dannelse af en gel. Almindeligvis frigives lægemidlet til legemet ved en kombination af erosions- og diffusionsmekanismer, i afhængighed af karakteren af den dannede gel.

2o Hydrofilgummier er kendte hydratiserbare stoffer som giver præparater ved kontrollet stoffrigivelse (se fx UK patentskrift nr. 131.869 og US patentskrift nr.

3.065.143). For at bevirke langvarig afgivelse i tilstrækkelig grad til at muliggøre en eller to gange daglig indgift, oplyser disse skrifter at gummier såsom galakto- 25 mannaner, natriumalginat, karayagummi, pektin, natriumpo- - · lypektat og agar i almindelighed må udgøre en stor andel af den faste dosis. Det vil forstås at ikke alle gummier med hydrofile egenskaber vil være egnet i og for sig til at give præparater med langvarig stofafgivelse.

30 Xanthangummi er en af de mange excipienter der er foreslået til anvendelse som gelerings- eller fortykkelsesmiddel i fødevarer og farmaceutiske præparater (se Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. udgave.

I DK 175215 B1 I

I I

I bind 15, side 450). US patentskrift nr. 4.163.777 angår I

I en afgivelsesform for et antacid, som opløses i løbet af

I en periode på op til en time i munden. Præparatet fordrer I

I at syreneutralisationsproduktet foreligger i en matrix in- I

I 5 deholdende en sukkerart eller en sukkeralkohol; den inde- I

I holder også små mængder af et vanduopløseligt lipidmateria- I

I le og et geldannende kvældningsmiddel, der bruges til til- I

I vejebringelse af en tablet eller pastil,som er indrettet I

I til at reagere på de betingelser der hersker i munden til I

I langsant at afgive antacid-produktet. De geldannende kvæld- I

I ningsmidler der bruges siges at være de farmaceutisk ac- I

I ceptable, højmolekylære stoffer som kvælder og danner en I

I gel ved kontakt med vand, herunder forskellige gummier, I

I polysakkarider, cellulosederivater og lignende. Blandt ek- I

I semplerne på egnede kvældningsmidler nævnes xanthangummi.

I Xanthangummi vides også at have en synergistisk kvældnings- I

I virkning i kombination med johannesbrødkernemel (se fx Kirk- I

I Othmer, 3. udgave, bind 15 side 450). Denne kombination I

I er angivet i britisk patentskrift nr. 2.165.451, der angår I

I en tablet som er indrettet til at blive opløst i munden I

I 20 i løbet af en periode på indtil to timer. Disse tabletter I

I fordrer tilstedeværelse af en meget høj andel af et mono- I

I sakkarid eller disakkarid (fx af størrelsesordenen 70% el- I ler mere), men kun en meget lille mængde af xanthan/jo-

I hannesbrødgummi-kombinationen for at fungere effektivt til I

I ^ tilfredsstillelse af de særlige fordringer der stilles til I

I en buccaltablet. I

I US patentskrift nr. 4.248.858 angår en trekombina- ·* I

I tionsblanding med langvarig afgivelse og til oral indgift. I

I Det består af en presset kerne, et forseglingsovertræk som I

I omgiver kernen og et sukkerovertræk indeholdende en yder- I

I 30 ligere dosis af den virksomme bestanddel og omgivende den I

I forseglingsovertrukne kerne. Kernesammensætningen indehol- I

I der foruden det lægemiddel, for hvis vedkommende der øn- I

I skes langvarig afgivelse, fra ca. 30 til ca. 72% (regnet I

3 DK 175215 B1 på kernens vægt) af en vandopløselig polymer og en vandu-opløselig polymerblanding. Det foreslåes at xanthangummi er en af de farmaceutisk acceptable syntetiske polymerer og naturgummier, der kan bruges som den vandopløselige 5 polymer og at den uopløselige polymer kan være styloellulose eller en en:blanding af ætylcellulose med andre syntetiske polymerer.

Skriftet BE 901.111 beskriver et farmaceutisk langtidsfrigivelsespræparat bestemt til oralt indtag og omfattende et farmakologisk virksomt stof og en exci-10 pient til sikring af langsom frigivelse af det terapeutisk virksomme stof. Excipienten er udgjort af en specifik komponentbiånding med følgende vægtandele: 15-50 vægtdele dimethylpolysiloxan, 30-100 vægtdele kiselsyre, 30-100 vægtdele mannaner eller galaktaner eller en blan-15 ding af mannaner og galaktaner, 50-150 vægtdele xantha-ner og 5-75 vægtdele mikroniseret havtang.

Det har nu uventet vist sig at xanthangummi selv har fordelagtige egenskaber med hensyn til langvarig stof-afgivelse, og specielt har det vist sig at når bærestoffet 2o til den langvarige afgivelse indbefatter en hovedandel af xanthangummi, kan der indgå mindre mængder bærestof til langvarig afgivelse i et præparat til langvarig afgivelse end det tidligere har været foreslået, til tilvejebringelse af et præparat med værdifulde egenskaber med hensyn til langtidsafgivelse af det virksomme stof. I sådanne præpara- 25 ter afgives det virksomme stof til legemet over en forlaen-• get tidsperiode, og navnlig muliggøres der indgift en gang eller to gange om dagen af et lægemiddel til en patient.

I overensstemmelse hermed er det ovenfor definerede faste farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen ejen-30 dommeligt ved at langtidsfrigivelsesbæreren omfatter en hovedandel af xanthangummi og findes i præparatet i en andel på 7,5-28 vægt%, og at præparatet er tilpasset langtidsfrigivelse i både maven og tarmene, med undta-

I DK 175215 B1 I

I I

I gelse af et præparat hvori langtidsfrigivelsesbæreren

I omfatter en blanding af 15-50 vægtdele dimethylpolysilo- I

I xan, 30-100 vægtdele kiselsyre, 30-100 vægtdele mannaner I

I eller galaktaner eller en blanding af mannaner og galak- I

I 5 taner, 50-150 vægtdele xanthaner og 5-75 vægtdele mikro- I

I niseret havtang. Endvidere er fremgangsmåden ifølge op- I

I findelsen til fremstilling af et sådant præparat ejen- I

I dommelig ved at man blander en bærer til langtidsfrigi- I

I velse og indeholdende en hovedandel af xanthangummi med I

I 10 den farmakologisk virksomme bestanddel og presser bian- I

I dingen til dannelse af et fast præparat. I

I Xanthangummi er et højmolekylært naturligt kulhy- I

I drat som dannes ved en gæringsproces i ren kultur af mi- I

I kroorganismen Xanthomonas campestris. I gæringsprocessen I

I ^ dyrkes Xanthomonas campestris i et godt luftet medium in- I

I deholdende glukose, en passende nitrogenkilde, dikalium- I

I hydrogenfosfat og sporstoffer. For at tilvejebringe en ud- I

I sædskultur for den sluttelige gæringsproces dyrkes mikro- I

I organismen i flere trin med dertil knyttede identifika- I

I tionsprøver forud for overførslen til det sluttelige gæ- I

I 20 I

ringsmedium. Ved afslutningen af gæringsprocessen udvindes

I xanthangummi ved udfældning i isopropylalkohol, hvorpå den I

I tørres og formales.

I Xanthangummi er mindre tilbøjelig til naturlig va- I

I riation, i modsætning til naturligt forekomne gummier, end I

I 25 dem der kan forekomme med fx alginater og johannesbrød- I

I gummi. Den er af ikke-variabel kemisk struktur og har ens- I

I artede kemiske og fysiske egenskaber. H

I Når præparatet indeholdende et bærestof med lang- I varig afgivelse og indeholdende en hovedandel af xanthan- I 3q gummi, og den farmakologisk virksomme bestanddel kommer

I i kontakt med vandigt medium som det foreligger i mave- H

I tarmvæskerne, hydratiseres xanthangummien i den del af præ-

I paratet, der kommer i kontakt med den vandige medium og I

5 DK 175215 B1 kvælder til dannelse af en gel. Xanthanguinmi har god kvæld-ningsvirkning ved kontakt med et vandigt medium og frem-byder ikke de problemer som mødes hos gummier,som enten ikke hydratiseres hurtigt nok eller hydratiseres for hur-5 tigt. Gummier som ikke hydratiseres let er i almindelighed ude af stand til at holde tabletten sammen idet tabletten, når den udsættes for et vandigt medium, har tendens til at bryde op før gelen er hydratiseret fuldt ud. Gummier som hydratiseres for hurtigt bryder i almindelig-hed også hurtigt op eftersom den dannede gel som regel er meget svag og er ude af stand til at holde tabletten sammen. Tykkelsen af den gel som omgiver den centrale kerne, af præparatet ligger i mellem tykkelsen af det tynde lag når der dannes en hård gel, som den fx dannes af hydroxy- propylmetylcellulosegeler, og det tykke lag som opstår 15 når der dannes en blød gel. Desuden er karakteren af den dannede gel en sådan, at den i modsætning til hårde geler let kan deformeres og i modsætning til bløde geler ikke forstyrres af en sådan deformation, således at den in vivo kan forventes at passere forhindringer og ikke at blive 20 hæmmet i mave-tarmkanalen.

Der er en gradueret nedgang i hydratiseringstil-standen af xanthangummien i et præparat ifølge opfindelsen, således at der i midten af dosisformen eksisterer en blanding af ikke-hydratiseret bærestof til langvarig af-25 givelse og indeholdende en hovedandel af xanthangummi, farmakologisk virksom bestanddel og eventuelt andre far-* maceutisk acceptable excipienter, hvilken blanding vil blive fuldt ud hydratiseret med tiden. I modsætning til faste dosisformer med kontrollet afgivelse, hvor afgivelseshastigheden aftager efterhånden som tabletten slides *3 Λ bort, muliggør naturen og tykkelsen af den gel,der dannes i et præparat ifølge opfindelsen at der optræder en kontrolleret, stadig og stabil afgivelse af lægemidlet til legemet. Det formodes at erosion spiller en rolle for af-

I DK 175215 B1 I

I i

I givelse af det virksomme stof fra det faste præparat, men I

I den dannede gel har tilstrækkelig tykkelse og slidfast- I

I hed til at muliggøre,at diffusion er den principielle form I

I i hvilken det virksomme stof frigives til legemet, uanset I

I 5 om det sker fra den intakte dosisform eller fra mindre por- I

I tioner af den lægemiddelholdige gel som er borteroderet I

I derfra. Denne frigivelsesmekanisme er fordelagtige i for- I

I hold til de mere almindelig kendte, overvejende erosions- I

I mekanismer eftersom den fører til en mere kontrolleret I

I frigivelseshastighed for den virksomme bestanddel til le- I

I gemet. Desuden opnås der, ved at man opretholder et lag I

I med tilstrækkelig konstante proportioner gennem hvilkét I

I diffusion kan finde sted, en stadig og stabil frigivelse I

I af medikamentet over en forlænget tidsperiode. Et sådant I

I præparat giver tilstrækkelig gode langtidsafgivelsesegen- I

I 13 skaber til at muliggøre,at en dosis indgives til en pa- I

I tient blot én eller to gange om dagen. Desforuden er ge- I

I leringen af xanthangummien temperatur-uafhængig; den er I

I også pH-uafhængig og muliggør at det virksomme stof dif- I

I funderer ud af præparatet med en stabil hastighed efter- I

I 20 hånden som medikamentet passerer gennem fordøjelsessyste- I

I met og uafhængigt af pH. Præparatet er således velegnet I

I til at give langvarig afgivelse både i mavens sure medium I

I og også i tarmen. Det vil forstås at den faktiske fri- I

I givelseshastighed afhænger af pH-opløseligheden af den I

I ^ farmakologisk virksomme bestanddel. Desuden har præpara- I

I ter ifølge opfindelsen værdifulde lagringsegenskaber. De I

I har også fordelagtige behandlingsegenskaber og er særlig I

I egnede til præparater i faste dosisformer. I

I Det har vist sig at anvendelse af xanthangummi i I

I bærere med langtidsafgivelse i almindelighed muliggør en I

I 30 langsommere afgivelse af det virksomme stof til legemet I

I end det opnås ved anvendelse af naturligt forekomne hy- I

I drofile gummier. Som resultat heraf opnås der den fordel, I

I at andelen af bærestof til langtidsafgivelse i præpara- I

7 DK 175215 B1 tet kan nedsættes i forhold til de fleste andre præparater med langtidsafgivelse og derved muliggør,at præparatet med langtidsafgivelse foreligger i en forholdsvis lille fast dosisform såfremt det er ønskeligt. Efterhån-5 den som mængden af bærestof til langtidsafgivelse i præparatet forøges, bliver frigivelsen af den virksomme bestanddel fra præparatet langsommere. Den mængde bærestof med langtidsafgivelse, der bruges i et præparat ifølge opfindelsen, er fra 7,5 til 28 vægt% af hele præparatet. Med fordel indeholder bæreren med langtidsafgivelse en hovedandel af xanthangummi på 10-25%, navnlig 15-20% af præparatets vægt.

Bærestoffet med langtidsafgivelse er til stede for at muliggøre frigivelsen af den farmakologisk virksomme bestanddel fra præparatet over en tidsperiode som er støres re end den der forventes af en konventionel tablet til øjeblikkelig stoffrigivelse. Eventuelt kan en andel af xanthangummien udskiftes i bærestoffet med langtidsafgivelse af en eller flere yderligere polymerer med langtidsfrigivelsesegenskaber. Det foretrækkes at bærestoffet med 20 langtidsfrigivelse ikke indeholder over 50% af sådanne andre polymerer med langtidsfrigivelse; derved vil xanthan-gummi udgøre en hovedandel af langtidsfrigivelsesbæreren. Eksempler på-bærere med langtidsfrigivelsesegenskaber er vandkvældbare polymerer som fx celluloseætere, johannes- brødgummi, guargummi, karboxyvinylpolymer, agar, akacie-25 gummi, natriumalginat og alginsyre, samt filmdannende polymerer som fx ætylcellulose, hydroxypropylmetylcellulose-ftalat eller akrylharpikser. Fordelagtige præparater ifølge opfindelsen indeholder én langtidsfrigivelsesbærer hvoraf mindst 75 vægt% er xanthangummi. Særlig foretrukne præparater er 30 sådanne hvor langtidsfrigivelsesbæreren indeholder mindst 90 vægt% xanthangummi.

I DK 175215 B1 I

I I

I Den farmakologisk virksomme bestanddel kan være en I

I hvilken som helst virksom bestanddel som egner sig til an- I

I vendelse i præparater med langtidsfrigivelse, navnlig acetyl- I

I salicylsyre og ikke-steroidiske antiinflammatoriske mid- I

I 5 ler, navnlig arylalkansyre samt salte, estere, anhydrider I

I og andre derivater deraf. Disse forbindelser er også anti- I

I pyretika og analgetika. Andre repræsentative typer på oralt I

I virksomme medikamenter, der kan indgå i langfrigivelses- I

I præparaterne ifølge opfindelsen, er antihypertensive mid- I

I 10 ler og andre kardiovaskulære midler, antiastmatiske midler, I

I beroligelsesmidler, stimuleringsmidler, antibiotika, kram- I

I pestillende midler, næringsmidler, hæmatiniske midler, ant I

I hélmintika, ekspektoranser, hormoner af forskellige typer, I

I herunder adrenokorticosteroider, androgene steroider, østro- · I

I 15 gene steroider, progestationelle steroider og anaboliske I

I steroider, ikke-steroidiske modstykker til de forannævnte I

I lægemidler, psykiske energistimulanter og antivirale mid- I

I ler, idet alle disse type lægemidler har talrige særlige I

I udførelsesformer, og om hvilke oplysninger er let tilgæn- I

I 20 gelige for de sagkyndige. Eventuelt kan der bruges mere I

I end én farmakologisk virksom bestanddel. I

I I et foretrukket præparat ifølge opfindelsen inde- I

I holder den virksomme bestanddel ikke-steroidiske antiin- I

I flammatoriske midler, navnlig arylalkansyrer. Særlig vel- I

I 25 egnede virksomme bestanddele til præparater ifølge opfin- I

I delsen er ibuprofen og flurbiprofen samt deres farmaceu- I

I tisk acceptable salte. Særlig fordelagtige langtidsfri- I

I givelsesegenskaber opnås når ibuprofen kombineres med en I

I langtidsfrigivelsesbærer som indeholder en større andel af I

I 30 xanthangummi i et præparat ifølge opfindelsen. I

I Særlig når præparater indeholder ibuprofen og en I

I langtidsfrigivelsesbærer ifølge opfindelsen er præparaterne I

I terapeutisk effe.tive og udviser værdifulde biotilgængelig- I

I hedsegenskaber. Desuden kan den langtidsfrigivelsesvirk- I

I 35 ning, der iagttages når ibuprofen er den farmakologisk

I virksomme bestanddel, eksistere i så lang tid som 24 ti- I

I mer eller endog længere. Et sådant præparat er et præpa- I

9 DK 175215 B1 rat til "en gang om dagen" og gør det således muligt for patienten kun at indtage én dosis, indeholdende en eller flere dosisformer, om dagen for at opnå en terapeutisk effektiv koncentration af den virksomme bestanddel.

5 I et præparat ifølge opfindelsen er den farmako logisk virksomme bestanddel blandet med langtidsfrigivelsesbæreren og blandingen presset til dannelse af et fast præparat. Fortrinsvis blandes indholdsstofferne til dannelse af ensartet dispersion, og partikler af den farma-10 kologisk virksomme bestanddel kan fx være i intimblanding med partikler af langtidsfrigivelsesbærereren. Hensigtsmæssigt dispergeres langtidsfrigivelsesbærereren og den farmakologisk virksomme bestanddel i det væsentlige gennem hele præparatmængden.

15 Der kan også inkorporeres farmaceutisk acceptable excipienter i langtidsfrigivelsespræparatet. Sådanne farmaceutisk acceptable excipienter kan tilsættes for at modificere hastigheden af lægemidlets opløsning og/eller lette fremstilling af passende dosisformer af præparatet.

20 Eksempler på frigivelsesmodificerende farmaceutisk acceptable excipienter, der kan tilsættes i passende mængder for at deres særlige evne til at modificere opløsningshastigheden kan vise sig, er stearinsyre, metalstearater, stearylalkohol, hydrogeneret bomuldfrøsolie, polyætylen-25 glykol af molekylvægtene ca. 4.000 og ca. 6.000, overfladeaktive stoffer såsom natriumlaurylsulfat, polysorbater; laktose, sakkarose, natriumklorid og tablet-sønderdelingsmidler som fx majsstivelse, natriumstivelsesglykollat, kroskarmellosenatrium og alginsyre. Mængden af sådanne 30 frigivelsesmodificerende excipienter afhænger af de ønskede frigivelsesegenskaber og arten af excipienten. Til et langtidsafgivelsespræparat ifølge opfindelsen er mængden af anvendte excipienter hensigtmæssigt op til 25%, fortrinsvis op til 10% og især fordelagtigt op til 5%, reg-35 net på hele præparatets vægt. Fortrinsvis er mængden af* excipienter 0,5-8 vægt%, navnlig 1-5 vægt%.

I DK 175215 B1 I

I 10 I

I De farmaceutisk acceptable excipienter som accep- I

I teres af de sagkyndige, dvs. præparerings-excipienter, der I

I kan være nødvendige til dannelse af passende dosisformer I

I indbefatter, men er ikke begrænset til,bindemidler som fx I

I 5 polyvinylpyrrolidin, gelatine, for-forklistrede stivelses- I

I arter og mikrokrystallinsk cellulose; fortyndingsmidler I

I som fx laktose, natriumklorid, dextriner, kalciumfosfat, I

I kalciumsulfat; smøremidler som fx stearinsyre, magnesium- I

I stearat, kalciumstearat og "Precirol” og strømningsmidler I

I 10 som fx talkum eller kolloidal siliciumdioxid. Om nødvendigt I

I kan sådanne oparbejdsnings-excipienter bruges i store mæng- I

I der, navnlig i tilfælde hvor præparatet indeholder en rin- I

I ge mængde af den farmakologisk virksomme bestanddel. For- I

I trinsvis kan der bruges indtil 50%, hensigtsmæssigt ind- I

I 15 til 30% og navnlig indtil1. 15%, regnet på et præparats vægt, I

I af de ovennævnte excipienter. I

I Mængdeforholdet mellem langtidsfrigivelsesbærereren I

I indeholdende en hovedandel af xanthangummi på den ene side I

I og farmakologisk virksomme bestanddele på den anden side I

I 20 er fortrinsvis i området 1:20 til 100:1. I

I Hvad angår dosisformer indeholdende en forholdsvis I

I høj dosis, specielt på over 100 mg, af den farmakologisk I

I virksomme bestanddel, fx ibuprofen, kan mængdeforholdet I

I mellem bærestoffet med langtidsafgivelse ifølge opfindel- I

I 25 sen på den ene side og den farmakologisk virksomme bestand- I

I del på den anden side være i området 1:20 til 1:1, hen- I

I sigtsmæssigt 1:15 til 1:1 {vægtdele). Særlig foretrukne I

I mængdeforhold ligger fra 1:10 til 1:1 og især 1:5 til 1:2 I

I vægtdele bærestof til langtidsfrigivelse/farmakologisk I

I 30 virksom bestanddel. I

I For dosisformer indeholdende forholdsvis lav dosis I

I af den farmakologisk virksomme bestanddel, dvs. under 100 I

I mg, navnlig under 50 mg, kan de ovennævnte mængdeforhold I

I reverseres for at tilvejebringe en fast dosisform med pas- I

I 35 sende størrelse til indgiften i en patient, dvs. fortrins- I

I vis inden for mængdeforholdsområdet 20:1 til 1:1, hensigts- I

I mæssigt 15:1 til 1:1, navnlig 10:1 til 1:1 og fordelagtigt I

11 DK 175215 B1 5:1 til 2:1 vægtdele langtidsfrigivelsesbærestof indeholdende en hovedandel xanthangummi/farmakologisk virksom bestanddel. Hvad angår farmakologisk virksomme bestanddele der indgives i meget lave doser, navnlig under 10 mg, kan 5 mængdeforholdet mellem langtidsfrigivelsesbærereren på den ene side og den farmakologisk virksomme bestanddel på den anden side være i området 100:1 til 1:1, fortrinsvis 50:1 til 1:1 vægtdele.

Foretrukne præparater ifølge opfindelsen forelig-10 ger når præparaterne indeholder 75-90 vægt% ibuprofen og 10-25 vægt% langtidsfrigivelsesbærer indeholdende en hovedandel af xanthangummi. Særlig fordelagtige præparater indeholder 85-90 vægt% ibuprofen og 15-20 vægt% langtidsfrigivelsesbærer indeholdende en hovedandel af xanthan-15 gummi.

Med fordel kan præparater ifølge opfindelsen indeholde 20-50 vægt% flurbiprofen, 10-25 vægt% langtidsfrigivelsesbærer indeholdende en hovedandel af xanthangummi og 25-70 vægt% farmaceutisk acceptable excipienter, navn-20 lig 30-40 vægt% flurbiprofen og 10-20 vægt% langtidsfrigivelsesbærer indeholdende en hovedandel af xanthangummi sammen med 40-60 vægt% farmaceutisk acceptable excipienter.

Medikamentet med langtidsfrigivelse foreligger i 25 fast form, hensigtsmæssigt i enhedsdosisform. Det kan oparbejdes til en hvilken som helst ønsket fast dosisform, fx gelatinekapsler, tabletter, pastiller, suppositorier, pessarer eller implantater. Det foretrækkes at levere langtidsfrigivelsesmedikamentet i en fast enhedsdosisform 30 til oral indgift, navnlig i tabletform. Fortrinsvis sigtes der til frigivelse af den farmakologisk virksomme bestanddel langsomt til legemet efter indgivelsen efterhånden som præparatet skrider frem i mave-tarmkanalen. I denne henseende menes der med mave-tarmkanalen, den abdominale del 35 af fordøjelseskanalen, dvs. den nedre ende af spiserøret, maven og tarmene.

I DK 175215 B1 I

I 12 I

I Den faste dosisform for medikamentet med langtids- I

I frigivelse kan eventuelt være forsynet med et overtræk af I

I et hvilket som helst konventionelt overtræksmateriale, fx I

I et filmbelægningsroateriale. I

I 5 Et langtidsfrigivelsespræparat ifølge opfindelsen I

I kan oparbejdes til en fast dosisform ved konventionelle I

I behandlinger. Den farmakologisk virksomme bestanddel og I

I langtidsfrigivelsesbærereren indeholdende en hovedandel I

I af xanthangummi sammen med andre eventuelle farmaceutisk I

I 10 acceptable excipienter sammenblandes og presses derefter I

I til et fast præparat. Ved én sådan fremgangsmåde blandes I

I den farmakologisk virksomme bestanddel med en mindre an- I

I del af langtidsfrigivelsesbærereren ifølge opfindelsen I

I til dannelse af en tør pulverblanding. Blandingen granu- I

I 15 leres derefter ved hjælp af et bindemateriale i et opløs- I

I ningsmiddel såsom et alkoholisk opløsningsmiddel, fx iso- I

I propylalkohol, eller en blanding af et blandbart organisk I

I opløsningsmiddel og et vandigt opløsningsmiddel. Den våde I

I granulære masse tørre derefter. De andre bestanddele, her- I

I 20 under resten af langtidsfrigivelsesbærereren ifølge op- I

I findelsen tørblandes med granulerne og presses til tab- I

I letter. Man kan også gå sådan frem, hvis arten af den I

I virksomme bestanddel tillader det, at alle bestanddelene I

I tørblandes. Fx kan en tablet med metoklopramid til lang- I

I 25 tidsfrivelse fremstilles ved,at man sammen tørblander den I

I farmakologisk virksomme bestanddel, langtidsfrigivelses- I

I bærereren i følge .^opfindelsen og passende farmaceutisk ac- I

I ceptable tabletteringsexcipienter til dannelse af en homo- I

I gen blanding, der derefter presses til tabletter med den I

I 30 korrekte vægt. I

I De faste præparater ifølge opfindelsen bør pres- I

I ses til tilstrækkelig hårdhed til at forhindre for tidlig I

I adgang af det vandige medium til kernen. Ved en foretruk- I

I ken fremgangsmåde, ved hvilken et præparat ifølge opfin- I

I 35 delsen oparbejdes til tabletform, er hårdheden af tablet- I

I ten fordelagtig af størrelsesordenen 8-20 kp, bestemt med I

I en Schleuniger-hårdhedstester. I

13 DK 175215 B1

Alt efter arten af den virksomme bestanddel kan et præparat ifølge opfindelsen egne sig til human eller veterinær anvendelse.

Dosisstørrelserne af præparater ifølge opfindelsen 5 svarer til de normale doser af vedkommende virksomme bestanddele, der er velkendt for de sagkyndige. Den præcise mængde lægemiddel der indgives til en patient vil afhænge af et antal faktorer, herunder patientens alder, hvor alvorlig tilstanden er og den forudgående medicinske histo-10 rie, blandt andre faktorer, og ligger altid inden for vedkommende læges fornuftige ordination. Med hensyn til ledetråde for passende doser kan der fx refereres til MIMS og til Physicians Desk Reference.

Som nævnt foran er den farmakologisk virksomme be-15 standdel i et foretrukket farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen ibuprofen. Hver dosisform indeholder hensigtsmæssigt 50-1200 mg ibuprofen, fortrinsvis 200-800 mg, i en eller flere enhedsdosisformer. Dagdosis til anvendelse til behandling af voksne mennesker ligger i almindelighed 20 i området 100-3200 mg. Flurbiprofen er en anden farmakologisk virksom bestanddel,som kan bruges med fordel sammen med en langtidsfrigivelsesbære indeholdende en hovedandel af xanthangummi. Hensigtsmæssigt er dosis af flurbiprofen 10-500 mg om dagen. Hensigtsmæssigt indeholder 25 enhedsdosispræparater ifølge opfindelsen 10-250 mg, navnlig 25-100 mg af den virksomme bestanddel. Den daglige dosis af lægemidlet er i almindelighed i området 10-500 mg/dag, mere hyppigt 30-300 mg/dag.

En særlig fordel ved langtidsfrigivelsespræpara-30 terne ifølge opfindelsen er,at der kan bruges høje mængder af ibuprofen og andre egnede lægemidler. Således indeholder de foretrukne præparater mindst 50 vægt% ibuprofen, fortrisnvis mindst 60-95% og navnlig 75-90%.

35 Navnlig tilvejebringelsen af et højdosispræparat med langtidsfrigivelsesegenskaber muliggør fremstilling af et enhedsdosispræparat af ibuprofen, der egner sig til

I DK 175215 B1 I

I .14 I

I indgift en gang eller to gange om dagen, fortrinsvis en I

I gang om dagen. I

I Opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle I

I eksempler. I

I 5 I eksemplerne er xanthangummi det produkt der le- I

I (§) m

veres under handelsnavnet "Keltrol'^af Merck & Co. Inc., I

I Kelco Division; kolloidalsiliciumdioxid er det der leve- I

I J®)

res under handelsenavnet "Aerosil^ 200; polyvinylpyrro- I

I lidon er det der leveres under handelsnavnet "Plasdone" I

10 K29-32; karrageenangummi er det der leveres under handels- I

I navnet "Genuvisco"; natriumalginat er det der leveres un- I

I der handelsnavnet "Manugel’®; og mikrokrystallinsk cel- I

I /øj I

lulose er det der leveres under handelsnavnet "Avicel*^ I

I PH101. I

15 I eksemplerne 1-16 er T50 den tid der tager for I

I 50% af det virksomme stof at blive frigivet fra tabletten; I

I T90 er den tid det tager for 90% af den virksomme bestand- I

I del at blive frigivet fra tabletten. Disse værdier bestem- I

I tes grafisk. Der opstilledes grafer over den gennemsnit- I

I 20 lige procentuelle frigivelse af den farmakologisk virk- I

I somme bestanddel mod tiden. Den linie der passer bedst I

I muligt blev trukket mellem disse punkter. Værdierne for I

I T50 og T90 blev aflæst fra denne linie. I

I 25 I

I Eksempel 1 I

I Der fremstilledes langtidsfrigivelsestabletter in- I

I deholdende 800 mg ibuprofen ud fra følgende bestanddele: I

I 30 Bestanddel mg/tablet I

I ibuprofen 800,0 I

I xanthangummi ("Keltrol'® F) 196,9 I

I kolloidal siliciumdioxid ("Aerosil'*® 200) 3,1 I

I polyvinylpyrrolidon ("Plasdone" K29-32) 25,9 I

I 35 Stearinsyre 10,4 I

15 DK 175215 B1

Ibuprofen og 3% af xanthangummien deaggregeredes gennem en 6 mesh-sigte til en blender og de tørre pulvere sammenblandedes i tre minutter ved høj hastighed. Til det under blanding værende pulver sattes der i løbet af en pe-5 riode på 30 sekunder en opløsning af polyvinylpyrrolidon tilberedt i isopropylalkohol. Yderligene sammenblanding og tilsætning af isopropylalkohol udførtes til dannelse af passende granuler.

Den våde granulerede masse blev afgivet gennem en 10 4 mesh-sigte til tørreskålen i et fluidleje-tørreapparat.

Kornene tørredes indtil fugtighedsindholdet var under 1 vægt%. De tørre korn blev ført gennem en 16 mesh-sigte, vejet og blandet med resten af xanthangummien sammen med det kolloidale siliciumdioxid og stearinsyren i 30 minut-15 ter. Blandingen blev presset på en tabletmaskine under anvendelse af pudeformet værktøj til dannelse af tabletter indeholdende 800 mg ibuprofen.

Tabletternes hårdhed bestemtes på en Schleuniger-hårdhedstester.

20 Frigivelseshastigheden blev bestemt under anven delse af det i US Pharmacopoeia, 1985, bind XXI angivne apparat 2. En enkelt tablet blev anbragt i opløsningskolben indeholdende 900 ml af en pufret opløsning med ønsket pH, forvarmet -.til 37°C + 0,5°C. Pufferopløsningen omrør-25 tes ved hjælp af skovlomrørere der holdtes på 100 opm.

Med mellemrum på én time blev en lille prøve på ca.

2 ml ovenstående væske trukket ud gennem et 1,2 μπι membranfilter. Den fra kolben fjernede opløsning blev analyseret for koncentrationen af medikament afgivet fra tab-30 letten. Fremgangsmåden fortsattes indtil mindst 90% af tablettens medikament var blevet frigivet.

For at svare til de betingelser son tabletten sandsynligvis ville komme ud for in vivo efterhånden som den passerer gennem mave-tarmkanalen anvendtes følgende gradue-35 ring af pufferopløsningen. pH reguleredes. med 2M vandig natriumhydroxidopløsning.

I DK 175215 B1 I

I 16 I

I Timer pH I

I O 2,5 I

I 1 4,5 I

I 2 4,5 I

I 5 3 6,8 I

I 4-24 6,8 I

I Frigivelseskarakteristikken for den langtidsfri- I

I givelsestablet på 800 mg ibuprofen ifølge nærværende ek- I

I 10 sempel fremgår af tabel 1. I

I Tabel 1 I

I Frigivelseshastighed, Kumulativ frigivet mængde virk-

I timer_som bestanddel, %_ I

I 15 1 0,2 I

I 2 1,1 1

I 3 2,5 I

I 4 11,4 I

I 5 17,7 I

I 20 6 23,3 I

I 7 29,2 I

I 8 36,5 I

I 9 44,6 I

I 10 53,1 I

I 25 11 62,0 I

I 12 69,3 I

I 13 72,5 I

I 14 75,5 ' I

I 15 82,0 I

I 30 16 85,2 I

I 17 87,6 I

I 18 91,5 I 1

I 35 T50 9,5 t I

I T90 18 t I

Hårdhed, 12-15 kp I

17 DK 175215 B1

En undersøgelse over biotilgængeligheden hos 18 forsøgspersoner med langtidsfrigivelsespræparatet ifølge nærværende eksempel på 800 mg ibuprofen, i sammenligning med to standard "Brufen® tabletter på 400 mg blev udført. "Brufen"® 5 er fabrikationsnavnet for ibuprofen og præparater deraf, fremstillet af The Boots Company PLC. Biotilgængeligheden måles ved arealet under kurven for plasmakoncentration mod tiden, og viser sig at være tilfredsstillende. Efter kompensering for virkninger af den ikke-lineære pro-10 teinbinding (Lockwood et al (1983) Clin. Pharm. Ther.

34(1)92) var arealet under kurven for præparatet med langtidsafgivelse 85% af hvad der opnåedes ved referencepræparatet ved øjeblikkelig frigivelse.

Tre timer efter dosisindgiften var den plasmakon-15 centration der opnåedes med præparatet med langtidsafgi- _ i velse 15 pg.ml . Koncentrationen gik derefter langtsomt _ i ned til ca. 10 yg.ml ved seks timer, hvorpå ibuprofen-koncentrationen på ny steg og gav et andet maksimum på ca.

15 pg.ml”^. Plasmakoncentrationerne af præparatet ifølge 20 dette eksempel,12 og 24 timer efter dosisindgiften var henholdsvis 15 og 3 pg.ml-1, hvilket skal sammenlignes med koncentrationer på 1 pg.ml 1 og nul,12 og 24 timer efter indgift af standardpræparaterne med øjeblikkelig frigivelse, "Brufen1® tabletterne.

25 Der var ikke nogen tegn på dosisdumpning ved præ paratet med langtidsfrigivelse. 2 35 2

I DK 175215 B1 I

I 18 I

I 1 Eksempel 2

I Der fremstilledes tabletter med langtidsfrigivelse I

I og indeholdende 800 mg ibuprofen ud fra følgende bestand- I 5 dele:

I Bestanddel mq/tablet I

I Ibuprofen 800,0 I

I Xanthangummi ( "Keltrol1® F) 222,2 I

I 10 Natriumalginat ("Manugel*®) 55,6 I

I Polyvinylpyrrolidon ("Plasdone" K29-32) 22,2 I

I Stearinsyre 11,1 I

I Ibuprofenet, natriumalginatet og polyvinylpyrrolido- I

I 15 net blev formet til et granulat ved deaggregerings-, tørblan-

I dings-, granulerings- og tørreprocesser som beskrevet i I

I eksempel 1. I

I Det tørre granulat blev blandet med xanthangummien og stearin- I

I syren i 30 minutter og pressedes på en tabletpresse un- I

I der anvendelse af pudeformet værktøj til dannelse af tablet- I

I 20 ter indeholdende 800 mg ibuprofen.

I Hårdheden og frigivelseshastigheden for tabletter- I

I ne indeholdende 800 mg ibuprofen i henhold til nærværen- I

I de eksempel bestemtes som beskrevet i eksempel 1, og der I

I opnåedes de i tabel 3 viste resultater. I

I 25 I

I 30 I

19 DK 175215 B1

Tabel 3

Frigivelseshastighed, Kumulativ mængde frigivet virk- timer _som bestanddel, %_ 1 0,1 5 2 0,6 3 2,0 4 13,0 5 25,6 6 38,5 7 51,7 10 _ 8 60,4 9 66,4 10 71,7 11 77,3 12 81,9 15 13 83,9 14 85,8 15 _92.J__ Hårdhed, 10-13 kp T50 7 t 20 T90 14,7 t

Eksempel 3

Der fremstilledes tabletter med langtidsfrigivel-25 se og indeholdende 200 mg flurbiprofen for følgende bestanddele:

Bestanddel rog/tablet

Flurbiprofen 200,0 30 Laktose USP 242,4

Xanthangummi ("Keltrol”® F) 112,0

Magnesiumstearat 5,6

I DK 175215 B1 I

I 20 I

Flurbiprofenet, laktosen og xanthangummien oparbej- I

I des til et granulat ved deaggregerings-, tørblandings-, I

I granulerings- og tørreprocesser i det væsentlige som be- I

I skrevet i eksempel 1, men under anvendelse af renset vand I

I 5som granulerings-opløsningsmiddel. I

Det tørre granulat blandedes med magnesiumstearat I

I og pressedes på en tabletpresse til frembringelse af tab- I

I letter indeholdende 200 mg flurbiprofen. I

I Hårdheden og frigivelseshastigheden for tabletter- I

I ne med 200 mg flurbiprofen ifølge nærværende eksempel be- I

I stemtes som beskrevet i eksempel 1 og gav de i tabel 4 I

I viste resultater. I

I Tabel 4 I

I Frigivelseshastighed, Kumulativ mængde frigivet virk- I

I 15 timer_som bestanddel, %_ I

I 0,3 I

I 2 0,3 I

I 3 1,22 I

I 4 6,3 I

I 5 12,87 I

I 20 I 6 15,06

I 7 20,44 I

I 24 _98,3_ I

I Hårdhed, 9-11 kp I

I 25 T50 14 t

I T90 23 t I

I Eksempel 4 I

I 30 Der fremstilledes tabletter indeholdende 200 mg I

I flurbiprofen og med langtidsfrigivelse deraf ud fra føl- I

I gende bestanddele: I

21 DK 175215 B1

Bestanddel mg/tablet

Flurbiprofen 200,0

Laktose USP 298,4

Xanthangumini ("Keltrol"^ F) 56,0 5 Magnesiumstearat 5,6

Flurbiprofenet, laktosen og xanthangummien oparbejdedes til et granulat ved deaggregerings-, torblandings-, granulerings- og tørringsprocesser i det væsentlige som 1Q beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse af renset vand som granulerings-opløsningsmiddel.

Det tørre granulat blandedes med magnesiumstearatet og pressedes på en tabletpresse til dannelse af tabletter indeholdende 200 mg flurbiprofen.

Hårdheden og frigivelseshastigheden fra flurbipro-^ fentabletterne med 200 mg ifølge nærværende eksempel bestemtes som beskrevet i eksempel 1 og gav de i tabel 5 viste resultater.

Tabel 5 2Q Frigivelseshastighed, Kumulativ mængde frigivet virk- timer_som bestanddel, %_ 1 0,3 2 2,0 3 2,1 4 19,0 25 5 37,0 6 62,5 7 68,5 8 71,5 9 74,0 30 10 75,0 12 81,5 14 89,5 VS_95_j_0__

I DK 175215 B1 I

I 22 I

I Hårdhed, 9-11 kp I

I T50 5-6 t I

I T90 14 t I

I 5 Eksemplerne 5-16 angår præparater med langtidsfri- I

I givelse der fremstilles på lignende måde som beskrevet i I

I eksempel 1. Tabel 6 viser bestanddele og deres mængdefor- I

I hold i præparatet. Mængden af hver bestanddel er vist som

I en procentdel af tablettens vægt; procentdelen af bærere- I

I 10 ren der betinger den langsomme frigivelse er ligeledes I

I vist som en procentdel af hele tablettens vægt. Tabel 6

I viser også hårdheden og værdierne for T50 og T90 for I

I hver præparats vedkommende. I

DK 175215 B1 -23 j j*rr|| η Μ rj 3 CO —Ή »O Cl X -— 25 Λ W Λ X 3 Η Μ vo5bi.(d ai ro s ro h· rt· =*< o ro ^ = ro = ro = ro p g· gr ooh æ 3 ?r > h x* ro Ό h h Pj 3 r+ θ[ΐ 5jf a cro » «. o, dtiQ rt <i—>·» ro μ η *< Mi-ι ro ·-( ro ^ ro rt ϋ g a· a rt o h-co n roo< co a £- a ro met a g 3 f+ Γ+ (D H W· · 0) 01-1^ Η*· 01 h* Η· Η X C C C lQ ftfU ^ O *0

QillQi ® »Ol 3 ftH'D 0*< Ό3 <® 35 ' JJ1® ·» it tn hoik u o w ό ro ro t— ro o iq ro h· ~ n, a =ro m >< son roj m « a ^ £ i?3 x* ιοί (¾ tt u ros i o i£Q£ t •o η· is - ro ro =- 22 bh· oa 6B σι O *0 H· *< — 3 siQ e· M a p. æt-· x h· ro c *i> ro a <J —* Η·. M Iftg'— ft a· ro o a vf> g. ° i —· χ* ω ~ P* Μ Γ* — 00 wmio o -“ *> , , , ° o 1/1 •»•••»«»pi i- - i · 1 _ ° O ί» N) ° O 2 M3 _j —* oo V£> -J U> Ol -* *°, , , y O Λ 1-3 » » » <#> i i- ·* i i 1 ' ° o oo -* O O 2«rr op dP «#> 3 cr M3 ro

M

tn a\ »ju>»«im —» to toeno « ·» i ·» » i·» » i i·* ·» o -j en en en o o o !«2p dP dP dP dP dP dP 3 00 -- _» "> , ^ § 00

® ^ ° * I 1 o o ’ £ s S

en -J en dP ·* Vfl

I DK 175215 B1 I

I 24 I

I ν3^3Ί»1^ ->0S Μ ►t)Oa3'-'Z^.>5^X3HM I

VDUl)D.ro(ll(l) :(IlH.rt = t< 0(D‘-< =cu =a» a (U iQ ff X

oot-ttna ** >*-*** (Dnj^MMasri· om ws- em I

'"OitriQ (t <pti v Hn>< hi m (D»i (Ptt t3rt> I

3,ftftOH-COMt»>0<C03P-3BJI-*ir'OM3 f+r+ΦΗΗ·· (0 O HX (-*· Bl ΚΗ· H*X C C CvQ r+Bu ΗΟΌ

ft®O.IP mon 3 0ih3 0*<«3 <(II 113 - miD

'•noit-Mfl'CmO Qi*< D)O OH H-(D 0(Q Π) h '*l-hCarDtn‘<30HaiMH'l-'(n3l-'Crt3 - >rnm(afrMa)3i0 3uaotu=j D) »-· »a -' p> n> 5 >. *σ ©*· o 3 6s σ η· lO *ϋ Η* *< w 3 SIQ Η· Μ 3 η· a: η* « I < , —* η· to I t+ 3 w ' r* 3“ Η fl> O 3 to »30 Η Μ -> (A I Η· Μ Η I I — ?Γ OJ Qj to I —* -* —* 00 Η VD Ό ΙΟ U1 —· tO (SI Ο O in

- - dP I I - x I * t - O

OO O to oooo I dP dP dP dP g I μϋ

I —* —* —» oo H

oo cn —· oo to —»to tn woi-*t-3

I dp I ' > « I » I ·. O O pj H

σ> ο σι o o o o o D* I

dP dP dP dP dP 3 (D

I μ} M

I ON I

I -* -* -* CO — I

tO U1 U> 00 —» to Ln U> O Ml -’»'»dPI I ' ' I ** I * O i-» o

00 IO VO o O O O t_« H

dP dP dP dP 3 ft |iQ Ul I p>

I rt H

I -» -* to to 00 I

—* ό u) ui —* ro on oo ' ' - dP I I ·» » I - I - o ^

Ό >P» oooo1^ H

I dP dP dP dP 3 I 1*2

I to —k to lo 00 I

to o σι —» to u» u> o ,1 I ' ' " dP 1 I·. - Ι- Ι- θΓ!

I ut o to οοοοω H

I dP dP dP dP 3 H

I w

Eksempel 14 25 DK 175215 B1

Der fremstilledes tabletter med langtidsfrigivel-ser indeholdende 40 mg metoklopramid på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 og ud fra følgende bestanddele: 5

Bestanddel Vægt%

Metoklopramid-hydroklorid 12,3 ,

Xanthangummi ("Keltrol"® F) 28,0

Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel,®, PH101) 43,9 10 Polyvinylpyrrolidon ("Plasdone" K29-32) 2,5

Laktose BP 12,3

Stearinsyre 1,0

Frigivelseshastigheden for en tablet med øjeblik-15 kelig frigivelse ("Maxolon", leveret af Beecham Group PLC, Brentford, Middlesex, England) og indeholdende 10 mg metoklopramid sammenlignedes med den frigivelseshastighed,der opnåedes med det ovenfor beskrevne præparat med langtidsfrigivelse. Frigivelseshastigheden bestemtes med 20 apparat nr. 2 ifølge US Pharmacopoeia, 1985, bind XXI.

En enkelt tablet blev anbragt i en opløsningskolbe indeholdende 900 ml pufret opløsning ved pH 7,2, forvarmet til 37°C + 0,5°C. Pufferopløsningen omrørtes med skovlomrøre-re der holdtes på 100 opm. Med mellemrum på 1 time blev 25 der udtaget en lille prøve ovenstående væske gennem et 1,2 pm membranfilter. Den fra'kolben fjernede opløsning blev analyseret for koncentrationen af medikament frigi-• vet fra tabletten. Fremgangsmåden fortsattes indtil mindst 90% af tablettens medikament var blevet frigivet. Resul-30 taterne fremgår af nedenstående tabel 7.

35

I DK 175215 B1 I

I 26 I

I Tabel 7 I

I Tid, % lægemiddel frigivet fra systemet I

I minutter kendt tablet tablet ifølge opfin- I

I med øjeblikkelig delsen med langtids- I

I 5 frigivelse frigivelse I

I 5 100 I

I 10 I

I 20 I

I 30 14 I

I 10 60 23 I

I 120 37 I

I 180 51 · I

I 240 63 I

I 300 67 I

I 15 360 73 I

I 420 79 I

I 480 85 I

I 540 92 I

I 600 98

I 20 720 I

I 900 I

I 1200 I

I T50 2 min 2,9 t I

I 25 T90 4 min 8,7 t I

I 30 I

I 35 I

Eksempel 15 27 DK 175215 B1

Tabletter med langtidsfrigivelse og indeholdende 150 mg indomethacin fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og ud fra følgende bestanddele: 5

Bestanddel vagt%

Indomethacin 46,1

Xanthangummi ("Keltrol’® F) 23,0

Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"^ PH101) 15,0 10 Polyvinylpyrrolidon ("Plasdone" K29-32) 2,5

Laktose 12,3

Stearinsyre 1,0

Isopropylalkohol efter behov 15 Frigivelseshastigheden for’ den ovenfor beskrevne tablet med langtidsfrigivelse og indeholdende 150 mg indomethacin sammenlignedes med a) en i handelen gående tablet med øjeblikkelig frigivelse ("Indocid^® fra Thomas Marson Phar- 20 maceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts.,

England)) indeholdende 50 mg indomethacin, og b) en i handelen gående tablet med langtidsfrigivelse ("Indocid*^ fra Thomas Marson Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts., 25 England)) og indeholdende 75 mg indomethacin.

Frigivelseshastigheden bestemtes på samme måde som beskrevet i eksempel 14.

• Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 8. 1 35

I DK 175215 B1 I

I 28 I

I Tabel 8 I

I % lægemiddel frigivet fra systemet I

I Tid, (a) (b) I

I minutter Kommerciel Kommerciel Tablet med lang- I

I 5 tablet med tablet med tidsfrigivelse I

I øjeblikkelig langtids- ifølge opfindel- I

I frigivelse frigivelse sen I

I 5 73 I

I 10 95 I

I 10 15 100 I

I 20 100 I

I 30 66,6 I

I 60 90,3 4,0 I

I 120 96,9 6,0 I

I 15 180 9,0 I

I 240 15,0 I

I 300 24,0 I

I 360 39,0 I

I 420 59,0 I

I 20 480 86,0 I

I 540 93,0 I

I 600 96,0 I

I 720 99,0 I

I 900 100,0 I

I 25 1200 I

I T50 2,5 minutter 18 minutter 6,6 t I

I T90 8,5 minutter 60 minutter 8,6 t I

I 30 I

I 35 I

Eksempel 16 29 DK 175215 B1

Der fremstilledes tabletter med langtidsfrigivelse og indeholdende 300 mg theofyllin på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og ud fra følgende bestanddele: 5

Bestanddel Vagt%

Theofyllin BP (vandfrit) 46,1

Xanthangummi ("Keltrol"®F) 28,0

Mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"®'PH101) 10,0 10 Laktose BP 12,3

Polyvinylpyrrolidon ("Plasdone" K29-32) 2,5

Stearinsyre 1,0

Isopropylalkohol efter behov 15 Frigivelseshastigheden for de ovenfor beskrevne tabletter med langtidsfrigivelse og indeholdende 300 mg theofyllin blev sammenlignet med a) en i handelen gående tablet med øjeblikkelig jJ>) frigivelse ("Tedral"^ fra Parke-Davis, Hants, 20 England) indeholdende 120 mg theofyllin, og b) en kommerciel tablet med langtidsfrigivelse ("Theo-Dur,My fra Fisons Pharmaceuticals Ltd., Leicestershire, England) indeholdende 300 mg theofyllin.

25 Frigivelseshastighederne bestemtes på samme måde som beskrevet i eksempel 14 og resultaterne er vist i nedenstående tabel 9.

* 1 35

I DK 175215 B1 I

I 30 I

I Tabel 9 I

I % lægemiddel frigivet fra systemet I

I Tid, (a) (b) I

I minutter Kommerciel Kommerciel Tablet med lang- I

I tablet med tablet med tidsfrigivelse I

I 5 øjeblikkelig langtids- ifølge opfindel- I

I frigivelse frigivelse sen I

I 5 85,5 I

I 10 100 I

I 20 I

I 10 30 I

I 60 18,7 6,2 I

I 120 29,4 12,3 I

I 180 40,8 17,5 I

I 240 55,3 22,8 I

I 15 300 77,0 27,9 I

I 360 90,8 32,4 I

I 420 95,2 36,2 I

I 480 97,6 40,9 I

I 540 45,0 I

I 20 600 49,8 I

I 720 57,2 I

I 900 69,2 I

I 1200 91,0 I

I T50 2 minutter 3,5 t 10 t I

I 25

I T90 5 minutter 6,0 t 20 t I

I 30 I

I 35 I

Claims (17)

1. Fast farmaceutisk præparat med langtidsfrigivelse af det virksomme stof omfattende en sammenpresset blanding af en farmakologisk virksom bestand- 5 del og en langtidsfrigivelsesbærer omfattende xanthangummi, kendetegnet ved at langtids-frigivelsesbæreren omfatter en hovedandel af xanthangummi og findes i præparatet i en andel på 7,5-28 vægt%, og at præparatet er tilpasset langtidsfrigi-10 velse i både maven og tarmene, med undtagelse af et præparat hvori langtidsfrigivelsesbæreren omfatter en blanding af 15-50 vægtdele dimethylpolysiloxan, 30-100 vægtdele kiselsyre, 30-100 vægtdele mannaner eller galaktaner eller en blanding af mannaner og ga-15 laktaner, 50-150 vægtdele xanthaner og 5-75 vægtdele mikroniseret havtang.

2. Præparat ifølge krav l, kendetegnet ved at den farmakologisk virksomme bestanddel omfatter et ikke-steroidisk antiinflammatorisk mid- 20 del.

3. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige krav, kendetegnet ved at xanthangummi udgør mere end 10 vægt% af præparatet.

4. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige 25 krav, kendetegnet ved at xanthangummi er • langtidsfrigivelsesbæreren.

5. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige krav, kendetegnet ved at det omfatter 15 til 28 vægt% af langtidsfrigivelsesbæreren.

6. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3 eller 5, kendetegnet ved at langtidsfrigivelsesbæreren omfatter mindst 75 vægt% xanthangummi. I DK 175215 B1 I I 32 I

7. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1 I I til 3 eller 5, kendetegnet ved at lang- I I tidsfrigivelsesbæreren omfatter mindst 90 vægt% I I xanthangummi. I

58. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1, I 2,4,6 eller 7, kendetegnet ved at det I I omfatter 10 til 25% af præparatet som langtidsfrigi- I I velsesbærer. I

9. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige I 10 krav, kendetegnet ved at forholdet mellem I I langtidsfrigivelsesbæreren og den farmakologisk virk- I I somme bestanddel er i området 20:1 til 1:20 vægtdele. I

10. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige I I krav, kendetegnet ved at forholdet mellem I I 15 langtidsfrigivelsesbæreren og den farmakologisk virk- I I somme bestanddel er i området 1:10 til 1:1. I

11. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige I I krav, kendetegnet ved at den farmakologisk I I virksomme bestanddel omfatter en arylalkansyre eller I I 20 et farmakologisk acceptabelt salt deraf. I

12. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige I I krav, kendetegnet ved at den farmakologisk I virksomme bestanddel omfatter ibuprofen eller et far- I I maceutisk acceptabelt salt deraf. I I 25 13. Præparat ifølge krav 12, kendeteg- '1 I net ved at det indeholder 75-90 vægt% ibuprofen ( I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I

14. Præparat ifølge enten krav 12 eller krav I I 13,kendetegnet ved at det indeholder 10- I I 30 25 vægt% langtidsfrigivelsesbærer indeholdende en ho- I I vedandel af xanthangummi og 75-90 vægt% ibuprofen el- I I ler et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I DK 175215 B1

15. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 12 til 14, kendetegnet ved at det indeholder 10-25 vægt% xanthangummi og 75-90 vægt%. ibuprofen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. • 5 16. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 11, kendetegnet ved at den farmakologisk virksomme bestanddel omfatter flurbiprofen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

17. Præparat ifølge krav 16, kendeteg- 10. e t ved at det omfatter 10-25 vægt% langtidsfrigivelse sbærer indeholdende en hovedandel af xanthangummi og 20-50 vægt% flurbiprofen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

18. Præparat ifølge et vilkårligt af de forrige 15 krav, kendetegnet ved at det har form som en tablet.

19. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat som angivet i krav 1, kendetegnet ved at man blander en bærer til langtidsfrigivelse og in- 20 deholdende en hovedandel af xanthangummi med den farmakologisk virksomme bestanddel og presser blandingen til dannelse af et fast præparat. 1 30 t