JPH08500110A - ブプロピオン含有持続放出型錠剤 - Google Patents

ブプロピオン含有持続放出型錠剤

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JPH08500110A JP6506019A JP50601994A JPH08500110A JP H08500110 A JPH08500110 A JP H08500110A JP 6506019 A JP6506019 A JP 6506019A JP 50601994 A JP50601994 A JP 50601994A JP H08500110 A JPH08500110 A JP H08500110A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は少なくとも１年間の保存寿命があり，また塩酸ブプロピオン，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，および塩酸システインもしくは塩酸グリシンを含有し，体内での塩酸ブプロピオンの放出を効果的に制御する表面積／容量比を有する制御持続放出錠剤．

Description

【発明の詳細な説明】 ブプロピオン含有持続放出型錠剤 塩酸ブプロピオン（WellbutrinR）は市販されている抗うつ剤である．化学的 には（±）−２−（tert−ブチルアミノ）−３’−クロロプロピオフェノン塩酸 塩として知られている（米国特許第３，８１９，７０６号および第３，８８５， ０４６号参照）．またメルクインデックス１１版項目番号１４８８も参照された い． 使用法によれば，塩酸ブプロピオンは，含まれる塩酸ブプロピオンの７５％以 上が錠剤溶出用培地から４５分以内に放出される即時放出型錠剤の形で市販され ている（１９９３年版Physician's Desk Reference（ＰＤＲ）８４２〜８４４頁 参照）．ＰＤＲには，塩酸ブプロピオンについて，現在販売されている即時放出 型錠剤では，１日４５０ｍｇまでの投与量で処置された患者の約０．４％（４／ １０００）にけいれんを伴うことがあると指示されている．今日までの研究では ，けいれんの危険性は，一部には，即時放出型錠剤の使用と強く関連していると 考えられている． けいれんの発現率を低下させるためには，実験の結果，塩酸ブプロピオンの制 御持続放出型錠剤を使用すべきことが決定されている． 本発明に関する先行技術としては，塩酸ブプロピオンを含有する制御持続放出 型錠剤が開示された米国特許第４，６８７，６６０号がある． 本発明は，米国特許第４，６８７，６６０号の開示に対して，活性成分の持続 放出と同時に製造法の簡易化を提供する点で改善された製品を提供するものであ る． 約３年にわたる研究ののち，本発明は，持続放出型（ＳＲ）錠とも呼ばれる， 性質が改善された制御持続放出を与え，しかも室温１５〜２５℃（５９〜７７° Ｆ）相対湿度３５〜６０％での１年間の保存において１年にわたる保存寿命［す なわち，塩酸ブプロピオンの１０％未満好ましくは５％未満の減少（分解）］を 示す制御持続放出を提供することを可能にしたものである．たとえば１００ｍｇ （標示含量）の塩酸ブプロピオンを含有する錠剤では，錠剤は好ましくは１年間 の保存後も，約９５ｍｇ以上の塩酸ブプロピオンを含有する（保存寿命）．本明 細書中で用いられる「錠剤」の語は実質的にカプセルの形状の錠剤を名づけて記 載するのに用いられる「カプレット」の語も包含する． ヒトのうつ病の処置のための本発明の制御放出錠剤の経口投与は，医師の管理 下に行われることになる．しかしながら，７５ｋｇ（１５０ポンド）の成人の場 合，錠剤は，１日に通常１〜３回１日総投与量が１００〜４５０ｍｇになるよう に，患者にそれが必要と医師が決定した期間内与えられることになる．本錠剤は 水または他の液体の補助により通常の方法でヒトに嚥下される．本発明の錠剤は 好ましくは円形両凸形状（それが好ましい）とする．しかしながら，これは錠剤 設計者の独創性によって多様に変動させることができる．本発明の錠剤によれば ，現在市販されている製品に関して行われているような１日３回投与ではなく１ 日１〜２回の投与が可能である． 本発明は塩酸ブプロピオンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからな る持続放出錠剤を提供する．塩酸ブプロピオンの量に対するヒドロキシプロピル メチルセルロースの量はそれぞれが０．１９：１から１．１：１であり，この錠 剤は水中において１時間で塩酸ブプロピオンの総量の２０〜６０％を，４時間で 塩酸ブプロピオンの総量の５０〜９５％を，また８時間で塩酸ブプロピオンの総 量の７５％以上を放出することができる．また，塩酸システインもしくは塩酸グ リシンを含有させることができる．塩酸システインは予想に反して中心錠の着色 の低下を生じることから，塩酸グリシンより好ましい．各錠剤中の塩酸ブプロピ オンの量は一般に２５ｍｇ〜５００ｍｇで，さらに通常には，この錠剤の用量は ，５０ｍｇ，１００ｍｇもしくは１５０ｍｇである． メトセル（MethocelR）はDow Chemicalのヒドロキシプロピルメチルセルロー ス（ＨＰＭＣ）の商標名である．他の会社もまたＨＰＭＣを供給している． 本発明の特定の実施態様は添付の図面を参照しながら以下に実例によって説明 する． 図１は，本発明の好ましい錠剤形状の上面図である． 図２は，図１の錠剤の側面図である． 図３は，図１の３−３線における断面図である 図４は，本発明の５０ｍｇ錠実施例によって提供与される５０ｍｇ塩酸ブプロ ピオン（ＳＲ）錠２錠の単回投与後におけるヒト成人男性の血漿中ブプロピオン 濃度（遊離塩基として）の１／２を，投与時から２４時間にわたりナノグラム／ ｍｌ単位で示したグラフである． 図５は，本発明の１００ｍｇ錠実施例によって提供される１００ｍｇ塩酸ブプ ロピオン（ＳＲ）錠１錠の１回投与後の成人男性の血漿中ブプロピオン濃度（遊 離塩基として）を，２４時間にわたってナノグラム／ｍｌ単位で表示したグラフ である． 図６は，本発明の１５０ｍｇ（ＳＲ）錠実施例によって提供される１５０ｍｇ 錠１錠投与後のヒト成人男性の血漿中ブプロピオン濃度（遊離塩基として）を， ２４時間にわたりナノグラム／ｍｌ単位で表示したグラフである． 本発明の制御持続放出（ＳＲ）錠剤を製造するためには，塩酸ブプロピオンの 粒子を好ましくは微晶性メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセル ロース（メトセル）と配合し，配合された粉末混合物を形成させる．塩酸ブプロ ピオン粒子，セルロース粒子およびヒドロキシプロピルメチルセルロース粒子を 成分の配合に先立って篩過するためには２０メッシュの篩が便利である．ついで 塩酸システインまたは塩酸グリシンを水に溶解させ，造粒用溶液を形成させる． そののち，造粒用溶液を配合粉末上に好ましくはスプレーし，ついでそれを乾燥 させる．ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤は，造粒用溶液が付着して乾 燥している配合粉末に添加し，互いに混合する（配合する）．他の適当な賦形剤 は以下の，たとえばラクトース，デンプンが包含される．微晶性セルロースもま た生成物に圧縮性を付与するために添加することが好ましい．ついで杵および臼 による混合物の圧縮を用いて，中心錠が形成される． 次に，錠剤（場合により中心錠ともいう）は好ましくは，識別，味の遮蔽およ び外見上の目的で，Ｏｐａｄｒｙ Ｐｕｒｐｌｅ，Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅもし くはＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅのような着色コーティング剤でコーティングして ，フイルムコート錠剤が提供される．フィルムコーティングは胃内で急速に溶解 する即時放出性であるから，錠剤からの塩酸ブプロピオン放出速度には実質的に 影響することはない．外部フィルムコーティングは通常０．０３ｍｍ〜０．１０ ｍｍの厚さとする． 本発明の実施に際しては，塩酸ブプロピオン１重量部に対して，ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースの量は０．１９〜１．１重量部さらに好ましくは０．２ ６〜０．６８重量部であり，塩酸システインもしくは塩酸グリシンの量は０．０ ２〜 ０．２７重量部さらに好ましくは０．０５〜０．１６重量部である．たとえば， 塩酸ブプロピオン１００ｍｇを含有する錠剤中では，ヒドロキシプロピルメチル セルロースの量は１９ｍｇ〜１１０ｍｇ，とくに好ましくは２６．７〜６８ｍｇ であり，塩酸システインもしくは塩酸グリシンの量は２．７ｍｇ〜２７ｍｇ，と くに好ましくは５ｍｇ〜１６．２ｍｇである． 本発明の錠剤の非フィルムコート錠剤もしくは中心錠の表面積対容量比は適切 な制御維持放出速度の維持に重要である． 非フィルムコ−ト錠剤（場合により中心錠と呼ばれることもある）の表面積比 ，表面積対錠剤容積は好ましくは塩酸ブプロピオン含量５０，１００および１５ ０ｍｇの錠剤では，３：１〜２５：１ｃｍー1，さらに好ましくは７：１〜１６： １ｃｍ-1である．塩酸ブプロピオン５０ｍｇ含有錠では，錠剤表面積対錠剤容量 の比は最も好ましくは１３：１〜１６：１ｃｍ-1，塩酸ブプロピオン１００ｍｇ 含有錠ではこの比は最も好ましくは９：１〜１２：１ｃｍ-1，１５０ｍｇ塩酸ブ プロピオン含有錠ではこの比は最も好ましくは７：１〜１０：１ｃｍ-1である． 本明細書で開示された持続放出（ＳＲ）錠剤（フィルムコーテイングされてい るか否かにかかわらず）からの塩酸ブプロピオンの蒸留水中における放出速度は 好ましくは以下の通りである． １時間で約２０％〜約６０％（最も好ましくは２５〜５０％）， ４時間で約５０％〜９５％（最も好ましくは６０〜９５％），および ８時間で７５％以上（最も好ましくは８０％以上）． 塩酸ブプロピオン５０ｍｇ含有錠での塩酸ブプロピオンの放出速度は好ましくは １時間で３０〜５０％，４時間で７０〜９５％，８時間で８０％以上である．塩 酸ブプロピオン１００ｍｇ含有錠での放出速度は好ましくは１時間で２５〜４５ ％，４時間で６０〜８５％，８時間において８０％以上である．塩酸ブプロピオ ン１５０ｍｇ含有錠での放出速度は好ましくは１時間で２５〜４５％，４時間で ６０〜７５％，８時間で８５％以上である． 塩酸ブプロピオンの薬物放出（溶出）速度を測定するための試験条件および装 置は以下の通りである． 装置：米国薬局方回転パドル（装置II） 攪拌速度：５０ｒｍｐ； サンプルサイズ：容器毎に非秤量錠剤１錠； 温度：３７℃±０．５℃； 錠剤溶出用メジム：蒸留水９００ｍｌ 溶出（放出速度）試験は以下に特定されるように米国薬局方の「薬物放出」の 項に従って実施され，メジウムは１，４および８時間後に採取される． サンプル調製：各サンプリングの時点で１０ｍｌを超えない溶出用メジウムの 一部の測定量を採取し，メジウムの追加は行わない．ＬＩＤ／Ｘ ＧＭＦ ０． ４５ミクロンフィルターもしくはＺｙｍａｒｋ１０ミクロンフィルター（または それに相当するフィルター）を用いてサンプルを濾過する． 標準の調製：正確に約５０ｍｇの塩酸ブプロピオン標準品を秤量して，９００ ｍｌのメスフラスコへ移す．水に溶解し容量まで希釈し攪拌する（公称濃度：塩 酸ブプロピオン０．０５５６ｍｇ／ｍｌ）． 装置条件： 装置：１０−μｌサンプリングループを装着した適当なＨＰＣＬ カラム：ＢＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８．５ミクロン（５０×４．６ｍｍ ）カラム，またはＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ ＬＣ−１８−ＤＢ．３ミクロン（３３ ×４．６ｍｍ）またはそれに相当する装置． 流速：２．０ｍｌ／分 検出：ＵＶ．２２４ｎｍ．０．１ＡＵＦＳまたは適当なＡＵＳＦ設定 流動相：メタノール：ｐＨ７．０リン酸塩緩衝液（６５：３５）適宜濾過し， 気体を除去する 系適正試験：標準製剤の反復注入でピーク保持時間およびピーク応答の相対標 準偏差は２パーセントを超えない．ブプロピオンのピークのテーリング係数（Ｔ ．ＵＳＰ）は２．５を超えない． ｐＨ７．０のリン酸塩緩衝液の調製：一塩基性リン酸カリウム：２７．２２ｇ を１０００−ｍｌメスフラスコヘ移す．水に溶解し容量まで希釈し，攪拌する． この溶液２５０ｍｌを０．２９１Ｍ水酸化ナトリウム１０００ｍｌ中に移し，水 で容量まで希釈し攪拌する． 計算 工程Ｉ−塩酸ブプロピオン濃度の測定 工程II−サンプリング容量の補正 サンプル採取に対して調整するために以下の計算を実施する（Ｚｙｍａｔe II 自動溶出試験システムを使用した場合，８時間までの期間の蒸発は無視できる） 式中， ｎ＝前回までのサンプル採取数 ｖ＝各時点に採取したサンプルの容量 これらの計算はＢＡＳＩＣプログラム”ＤＩＳＴＡＢ”を用いて行うことがで きる． 錠剤にはまた，他の成分たとえば製造を容易にする滑沢剤および製造を容易に しまた錠剤を増量して所望のサイズを与えるための賦形剤を包含させることが好 ましい． 錠剤にはまた好ましくは，外見上の理由，味の遮蔽および製品識別のため即時 放出性コーティング剤，たとえばＯｐａｄｒｙ Ｐｕｒｐｌe，Ｂ１ｕｅもしく はＷｈｉｔｅでコーティングが施される．これらは胃内で溶解し，塩酸ブプロピ オン放出速度および塩酸ブプロピオンの安定性には実質的に影響しない． 実施例で用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０．ＵＳＰは ２８．０〜３０．００％のメトキシル置換および７．０〜１２．０％のヒドロキ シプ ロポキシル置換に一致する．２％水溶液の好ましい見掛けの粘度は，３，０００ センチポイズ以上，５，６００センチポイズ以下である．これは，Dow Chemical Company,Midland,MIからメトセルE4M premium CR．として供給されている． FMC CorporationによりアビセルPH102．として供給されている微晶性セルロー スＮＦの規格は，平均粒子サイズ９０マイクロメーター，８％≧６０メッシュ， ４５％≦２００メッシュの粒子サイズである． 0padryR Purple YS-1-4845はColorcon.Inc.,によって供給され，FD&C Red NFN o.40アルミニウムレーキ顔料，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，二酸化チ タン，ポリエチレングリコール，オリソルベート８０およびFD&C Blue NO.2アル ミニウムレーキ顔料を含有する． Opadry R Blue YS-1-4842は，Colorcon.Inc.，によって供給され，FD&C Blue NFNo.1アルミニウムレーキ顔料，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，二酸 化チタン，ポリエチレングリコール，およびオリソルベート８０を含有する． OpadryR white YS-1-7059は，Colorcon.Inc.,によって供給され，ヒドロキシ プロピルメチルセルロース，二酸化チタン，およびポリエチレングリコールを含 有する． 活性成分（薬物）として５０ｍｇ，１００ｍｇまたは１５０ｍｇの塩酸ブプロ ピオンを含有した本発明の両凸フィルムコーティング錠剤の好ましい形状の記述 については，図１〜３を参照されたい．錠剤（中心錠）は図３に１０で，またフ ィルムコーティングは１１で示される． ５０ｍｇ，１００ｍｇおよび１５０ｍｇ塩酸ブプロピオン含有錠に関して以下 の表に掲げるサイズを有する錠剤を図１〜３に示す．表中，Ｄは直径，Ｔは厚さ ，Ｌはランド，Ｃはキャップの深さ，そしてＲは凸部の曲率半径を表す． 本明細書の実施例の塩酸ブプロピオン５０ｍｇ，１００ｍｇおよび１５０ｍｇ フィルムコート錠を成人男性（ヒト）に経口投与したのちの，遊離塩基としての 塩酸ブプロピオン，すなわち化合物ブプロピオン自体（メルクインデックス１１ 版項目番号１４８８参照）の血漿中レベルについて例示する図４，５および６を 参照されたい．フィルムコーテイングの性質から，錠剤がフィルムコーティング されているか否かに関わらず放出速度は実質的に同じであり，したがって，この データは本明細書で開示されている非フィルムコート錠剤にも相当する．． とくに，図４は年齢１８歳〜４０歳，体重６０〜９２ｋｇ（１３２〜１８４ポ ンド）の男性（ヒト）患者２１例に２錠の５０ｍｇＳＲ錠を経口投与したのちの 塩酸ブプロピオンの血漿レベルを表したものである（２分の１の値を表示）．示 されている最高値は患者中の少なくとも１例の血漿中で検出された値，最低値は 患者中の少なくとも１例の血漿で検出された値，平均値は患者全例の測定値の平 均である． この図に示した２４時間にわたって測定された５０ｍｇ錠投与時のブプロピオ ンの血漿中レベルは文献”Radioimmunoassay and Pharmacokinetic Profile ofB upropion in the Dog, Robert F. Butzら著，Journal of Pharmacology andExpe rimental Therapeutics. 217巻 3号(1981)に発表されたラジオイムノアッセイ 試験に記述に従って行われた結果である． 図５は本明細書に開示された実施例の１００ｍｇＳＲ錠の１回経口用量を図４ の場合で前に試験された同一男性群に対して投与されたほかは図４の場合と同一 である．ただし，ブプロピオンの血漿中レベルは１／２にはされていない．この 血漿中レベルもまた前記のButzらの論文に記述されている試験操作を用い，表示 された時間間隔で測定された． 図６は年齢２０歳〜３９歳，体重６８〜９８ｋｇ（１３６〜１９６ポンド）の 男性（ヒト）患者２４例への経口投与結果を表したものである．各男性に１５０ ｍｇ塩酸ブプロピオンＳＲ錠を１回投与し，ブプロピオンの血漿レベルの測定は 図６にプロットして示した時間間隔で行われ，この試験でいずれかの患者が示し た最高値，最低値および全患者の中間値（平均値）を示している． 実施例の１５０ｍｇ錠を用いた場合の測定値は"Determination of Bupropion and Its Major Basic Metabolites in Plasma by Liquid Chromatography withD ual-Wavelength Ultraviolet Detection"と題するThomas B.Cooperらの論文，Jo urnal of Pharmaceutical Sciences, 73巻8号,1984年8月に記述された操作に従 って測定された．結果は図４の場合のように２分の１にはされていない． 試験ごとに生物学的測定値には変動が生じる場合があることを理解するべきで ある．また錠剤の測定値が本発明の精神から逸脱することなく，ある程度変化す る場合があること，また錠剤寸法が材料，製造方法および達成可能な許容誤差に よって変動する場合があることも理解されるべきである． 中心錠上を外部コーティングすることは本発明において好ましいが，それは本 発明の必須の特性ではないことを理解すべきである． コーティングの厚さは実施例のすべての錠剤について約０．０５〜０．１０ｍ ｍ "q.s."は各実施例における十分な量を意味する 一般的製造操作および整型方法 塩酸ブプロピオン持続放出錠，コーティング錠１錠あたり塩酸ブプロピオン１ ５０ｍｇ １．下記の成分を篩に通し，配合する． 塩酸ブプロピオン 微晶性セルロース ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．塩酸システインを精製水中に溶解させる． ３．工程２の溶液を工程１の配合粉末上に流動床造粒機を用いてスプレーする ．適当な顆粒含水量を得るために，必要があれば精製水を追加使用してもよい． ４．顆粒を乾燥させる． ５．ステアリン酸マグネシウムを顆粒に加え，ついで粉砕する． ６．粉砕した顆粒を混合する． ７．顆粒約４００．０ｍｇもしくは塩酸ブプロピオン１５０ｍｇに相当する重 量を，径１１．０ｍｍ円形杵（上杵および下杵とも平担）および臼を装着した回 転打錠機で圧縮する． ８．精製水中に分散したＯｐａｄｒｙ Ｐｕｒｐｌｅ ＹＳ−１−４８４５の ，フィルムコーティング懸濁液を調製する． ９．コーティング懸濁液を中心錠に，適当なコーティング装置を用いて所望の 重量増加が達成されるまでスプレーする． １０．コーティングされた錠剤をコーティング装置内でカルナウバ蝋を用いて 研磨する． コーティングの厚さは約０．０５〜０．１０ｍｍ 一般的製造操作および整型方法 塩酸ブプロピオン持続放出錠，コーティング錠１錠あたり塩酸ブプロピオン１ ００ｍｇ １．下記の成分を篩に通し，配合する． 塩酸ブプロピオン 微晶性セルロース ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．塩酸システインを精製水中に溶解させる． ３．工程２の溶液を工程１の配合粉末上に流動床造粒機を用いてスプレーする ．適当な顆粒含水量を得るために，必要があれば精製水を追加使用してもよい． ４．顆粒を乾燥させる． ５．ステアリン酸マグネシウムを顆粒に加え，ついで粉砕する． ６．粉砕した顆粒を混合する． ７．顆粒約２７０．０ｍｇもしくは塩酸ブプロピオン１００ｍｇに相当する重 量を，径９．４ｍｍ円形杵（上杵および下杵とも平担）および臼を装着した回転 打錠機で圧縮する． ８．精製水中に分散したＯｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ ＹＳ−１−４２８２のフィ ルムコーティング懸濁液を調製する． ９．コーティング懸濁液を中心錠に，適当なコーティング装置を用いて所望の 重量増加が達成されるまでスプレーする． １０．コーティングされた錠剤をコーティング装置内でカルナウバ蝋を用いて 研磨する． コーティングの厚さは約０．０３〜０．０７ｍｍである． 一般的製造操作および整型方法 塩酸ブプロピオン持続放出錠，コーティング錠１錠あたり塩酸ブプロピオン５ ０ｍｇ １．下記のものを篩に通し，配合する． 塩酸ブプロピオン 微晶性セルロース ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．塩酸システインを精製水中に溶解させる． ３．工程２の溶液を工程１の配合粉末上に流動床造粒機を用いてスプレーする ．適当な顆粒含水量を得るために，必要があれば精製水を追加使用してもよい． ４．顆粒を乾燥させる． ５．ステアリン酸マグネシウムを顆粒に加え，ついで粉砕する． ６．粉砕した顆粒を混合する． ７．顆粒約１３５．０ｍｇもしくは塩酸ブプロピオン５０ｍｇに相当する重量 を，径７．４ｍｍ円形杵（上杵および下杵とも平担）および臼を装着した回転打 錠機で圧縮する． ８．精製水中に分散したＯｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−７０５９のフ ィル ムコーティング懸濁液を調製する． ９．コーティング懸濁液を中心錠に，適当なコーティング装置を用いて所望の 重量増加が達成されるまでスプレーする． １０．コーティングされた錠剤をコーティング装置内でカルナウバ蝋を用いて 研磨する．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サットン，ジョエル エルモア，ジュニア アメリカ合衆国 27858 ノースカロライ ナ州グリーンビル，ドッグウッド コート １ (72)発明者 バス，ウィリアム ルロイ，ジュニア アメリカ合衆国 27828 ノースカロライ ナ州ファームビル，ベルチャー ストリー ト 306

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．塩酸ブプロピオンの量に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの量 がそれぞれ０．１９：１から１．１：１であり，また１時間で塩酸ブプロピオン の総量中２０〜６０％，４時間で塩酸ブプロピオンの総量中５０〜９５％，８時 間で塩酸ブプロピオンの総量中７５％以上を水中で放出する能力がある塩酸ブプ ロピオンをおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる持続放出錠剤． ２．塩酸ブプロピオンの量に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの量 が０．２６：１から０．６８：１であり，１時間で塩酸ブプロピオンの総量の２ ５〜５０％，４時間で塩酸ブプロピオンの総量の６０〜９５％を水中で放出する 能力のある「請求項１」に記載の持続放出錠剤 ３．塩酸ブプロピオンが２５〜５００ｍｇの量存在する「請求項１および２」 のいずれかに記載の持続放出錠剤 ４．塩酸ブプロピオンを５０〜１５０ｍｇ含有する「請求項３」に記載の持続 放出錠剤 ５．錠剤の表面積／容量比が３：１から２５：1ｃｍ-1である「請求項１〜４ 」のいずれかに記載の持続放出錠剤 ６．表面積／容量比が７：１から１６：１ｃｍ-1である「請求項５」に記載の 持続放出錠剤 ７．塩酸グリシンもしくは塩酸システインを含有する「請求項１〜６」のいず れかに記載の持続放出錠剤 ８．塩酸ブプロピオンの１部に対する塩酸システインもしくは塩酸グリシンの 量が０．０２から０．２７である「請求項７」に記載の持続放出錠剤 ９．塩酸ブプロピオンの１部に対して塩酸システインもしくは塩酸グリシンの 量は０．０５から０．１６部である「請求項７または８」に記載の持続放出錠剤 １０．錠剤は１５〜２５゜Ｃおよび相対湿度３５％〜６０％で１年間保存した 場合の塩酸ブプロピオンの分解が１０％未満である「請求項１〜９」のいずれか に記載の持続放出錠剤 １１．錠剤の塩酸ブプロピオンの分解は５％未満である「請求項１０」に記載 の持続放出錠剤 １２．錠剤は即時放出フィルムコーテイングを有する「請求項１〜１１」のい ずれかに記載の持続放出錠剤 １３．塩酸ブプロピオン５０ｍｇを含有する「請求項１〜１２」のいずれかに 記載の持続放出錠剤 １４．塩酸ブプロピオン１００ｍｇを含有する「請求項１〜１２」のいずれか に記載の持続放出錠剤 １５．塩酸ブプロピオン１５０ｍｇを含有する「請求項１〜１２」のいずれか に記載の持続放出錠剤 １６．塩酸ブプロピオンを，１時間で３０〜５０％，４時間で７０〜９５％， ８時間で８０％以上放出し，表面積／容量比は１３：１から１６：１ｃｍ-1であ る「請求項１３」に記載の持続放出錠剤 １７．塩酸ブプロピオンを，１時間で２５〜４５％，４時間で６０〜８５％， ８時間で８０％以上放出し，表面積／容量比は９：１から１２：１ｃｍー1である 「請求項１４」に記載の持続放出錠剤 １８．塩酸ブプロピオンを，１時間で２５〜４５％，４時間で６０〜７５％， ８時間で８５％以上放出し，表面積／容量比は７：１から１０：１ｃｍ-1である 「請求項１５」に記載の持続放出錠剤 １９．塩酸ブプロピオン１００ｍｇ，ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ ９〜１１０ｍｇおよび塩酸システイン２．７〜２７ｍｇからなる持続放出錠剤 ２０．塩酸ブプロピオン１００ｍｇ，ヒドロキシプロピルメチルセルロース２ ６〜６８ｍｇおよび塩酸システイン５〜１６．２ｍｇからなる持続放出錠剤 ２１．人間のうつ病処置に用いる「請求項１〜２０」のいずれかに記載の持続 放出錠剤
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