KR20050083816A - 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물 - Google Patents

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Abstract

1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 진통 효과를 제공하고, 이런 진통 효과는 투여이후 적어도 24시간동안 지속되는 서방 트라마돌 경구 투여 조성물을 제시한다.

Description

24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물{SUSTAINED-RELEASE TRAMADOL FORMULATIONS WITH 24-HOUR EFFICACY}
본 발명은 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 신규한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 관한다.
트라마돌 제약학적 조성물
트라마돌 하이드로클로라이드(HCl)는 Grunenthal GmbH, Germany에 의해 개발되었다. 이는 독일에서 1977년 이후 시판되고 있고(예, TramalTM), 1995년 이후 미국에서 Ultram®로 시판되고 있다. 트라마돌 HCl은 효능과 안전성으로 인하여, 만성 통증의 장기 치료제로서 매우 적합하다.
트라마돌 HCl은 다양한 급성과 만성 통증 상태에 유효한 것으로 밝혀진 합성 중심 작용 진통제이다. 특히, 비-스테로이드성 소염제(NSAID)(Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCl in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J. Rheumatol 1998; 25:1358 Wilder-Smith CH et al. "Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAID's: a randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects". Pain 2001; 91:23)와 함께, 즉시-방출과 지연-방출 조성물에서 트라마돌 HCl은 골관절염(OA)에 기인한 통증을 감소시키는 것으로 입증되었다. 경구 투여이후, 트라마돌 HCl은 급속하고 거의 완전하게 흡수되고 광범위하게 대사분해된다. 주요 대사 경로는 간에서 N-과 0-탈메틸화(demethylation) 및 글루쿠론산 포합(glucuronidation) 또는 술폰화(sulfonation)인 것으로 생각된다. 한가지 대사물질, 모노-O-데스메틸트라마돌(Ml)만 약리학적 활성을 보이는데, μ-오피오이드 수용체에 대하여 라세미 트라마돌보다 대략 200-배 높은 친화성을 갖는다(DeJong R. "Comment on the hypoalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6"(comment) Pain Dig 1997; 7:245; Kogel B. et al "Involvement of metabolites in the analgesic action of tramadol" Proc. 9th World Congress on Pain, Vienna, 1999). 건강한 사람에서, 트라마돌은 다형성 효소 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)에 의해 M1 대사물질로 탈메틸화된다.
트라마돌 HCl의 작용 기전은 완전히 이해되지는 않고 있다. 동물 모델은 상기 약물(및 이의 활성 M1 대사물질)이 아마도 μ-수용체에서 선택적 활성에 의해 아편제 촉진제로서 기능한다는 것을 지시한다. 트라마돌 HCl은 아편제 촉진제 활성에 더하여, 이런 약물의 진통 효과에 기여하는 것으로 생각되는 특정 모노아민(노르에피네프린, 세로토닌)의 재-흡수를 저해한다. 트라마돌 HCl의 진통 효과는 동물과 사람에서 실시된 일부 검사에서 날록손(naloxone)에 의해서 부분적으로 길항된다. 이에 더하여, 트라마돌 HCl은 아편제 촉진제 활성으로 인하여, 의존(증)을 유발하는 것으로 제안되었다; 하지만, 트라마돌 HCl은 남용 가능성이 매우 낮기 때문에, United States Federal Controlled Substances Act of 1970에 의한 지정 약물(scheduled drug)을 적용받지 않는다.
트라마돌 HCl의 즉시 방출 조성물은 당분야에 널리 공지되어 있다. 하지만, 이런 조성물은 효과적인 통증 완화를 제공하기 위하여 빈번한 투약을 요한다. 높은 빈도 투약 섭생에서 순응 부재는 일관되지 않은 혈장 약물 농도 및 이에 따른 다소간 불규칙한 진통 효과를 유발할 수 있다. 일일 2회 조성물은 투여이후 좀더 장기간의 진통 효과를 제공하고 좀더 낮은 투약 빈도를 요한다면 이용가능하고 즉시 방출 조성물보다 바람직하다. 일일 1회 조성물은 증가된 효능, 안전성, 간편함으로 인하여 더욱 바람직하다.
정제 또는 다른 고형 조성물(solid dosage formulation)로서 경구 투여된 이후 신체에 의한 약리학적 활성 성분의 흡수 속도 및 이에 따른 효능과 안전성에 영향을 주는 중요 인자는 섭취이후 상기 약형(dosage form)으로부터 약리학적 활성 성분의 방출 속도이다.
따라서, 약리학적 활성 성분의 방출 속도에 영향을 주는 조성물 성분의 능력은 수시간, 수일, 수주 또는 수개월간 약리학적 활성 성분의 완만하고 균일한 방출과 흡수를 제공하도록 설계된 이른바 조절-방출, 연장-방출, 지속-방출 또는 지속-작용 제약학적 조성물의 기초를 구성한다. 서방 조성물의 이점은 통상적인 즉시-방출 약형에 비하여 향상된 환자 순응을 종종 결과하는 약물 투여 빈도의 감소; 일정한 기간동안 체내에서 안정적인 약물 농도와 지속된 치료 효과의 유지; 즉시-방출 약형의 투여이후 발생하는 높은 혈장 농도에 기인한 활성 성분의 원치않는 부작용의 감소된 발생률과 강도이다.
약리학적 활성 성분의 서방을 위한 매트릭스로서 많은 물질이 제안되고 개발되었다. 여기에는 중합성 물질, 예를 들면, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 아마이드, 에틸 셀룰로오스, 실리콘, 폴리(하이드록시메틸 메트아크릴레이트) 등이 포함된다(참조: U.S. Patent No. 3.087,860(Endicott et al.); U.S. Patent No. 2,987,445(Levesque et al.); Salomon et al., Pharm. Acta Helv., 55, 174-182(1980); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Chap. 2, pp 15-37 in Polymers for Controlled Drug Delivery, Ed Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. USA(1991); Buri et al., Pharm. Acta Helv.. 55,189-197(1980).
고아밀로오스 전분 역시 서방 목적에 활용되고 있는데, 특히 가교-결합된 고아밀로오스 전분의 활용에 많은 진전이 있었다. 가령, 6,284,273(Lenaerts et al., September 4, 2001)과 U.S. Patent No. 6,419,957(Lenaerts et al., July 16, 2002)에서는 제약학적 산물의 건조 분말 및 가교-결합된 고아밀로오스 전분의 건조 분말을 함유하는 정제 형태의 고형 서방 경구 제약학적 투약 단위를 기술하는데, 여기서 가교-결합된 고아밀로오스 전분은 중량의 대략 10-60% 아밀로펙틴 및 대략 40-90% 아밀로오스를 보유하는 매트릭스이다. U.S. Patent No. 6,607,748(Lenaerts et al., August 19, 2003)에서는 Contramid®로 알려져 있는 가교-결합된 고아밀로오스 전분을 제조하는 공정을 기술한다.
당분야에 공지된 서방 조성물
트라마돌 HCl과 관련된 연장되고 조절된 방출 조성물이 제안되었다: U.S. Patent Publication No. 2003/0143270(Deboeck et al., published July 31, 2003); U.S. Patent No. 6,254,887(Miller et al., issued July 3, 2001); U.S. Patent Publication No. 2001/0036477(Miller et al., published November 1, 2001); U.S. Patent No., 6,326,027(Miller et al., issued December 4, 2001), U.S. Patent No., 5,591,452(Miller et al., issued January 7, 1997), European Patent No. 1 190 712(Vanderbist, published March 27, 2002).
일일 1회 조성물이라고 할 수 있는 일부 서방 트라마돌 HCl 조성물이 시장에 시판되고 있긴 하지만, 이들중 어느 것도 일일 2회 HCl 조성물을 성공적으로 대체하지 못하였다.
이들 “일일 1회” 트라마돌 HCl 조성물과 즉시 방출 트라마돌 HCl 조성물 사이의 비교 데이터를 제시하는 논문이 발표되었다: Adler et al., "A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis," The Journal of Rheumatology(2002) 29(10): 2195-2199; Bodalia et al., "A Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release Tramadol Capsules," Journal of Pain and Symptom Management(2003) 25(2): 142-149.
트라마돌 HCl 투여로 인한 부작용
미국에서 실시된 임상 시험에서 관찰된 트라마돌의 가장 빈번하게 보고된 부작용은 변비, 메스꺼움, 어지럼증/현기증, 두통, 졸림, 구토이다. 이들은 아편제 약물의 전형적인 부작용이다. 트라마돌 HCl을 복용한 환자에서 발작의 발생률이 1% 미만이긴 하지만, 발작과 아나필락시스 반응 역시 보고되었다(Kazmierczak, R., and Coley, K.: "Doctor letters on prescribing: evaluation of the use of Tramadol HCl." Formulary 32: 977-978, 1997).
Adier et al., supra에서는 골관절염의 통증 치료에서 일일 1회 트라마돌 조성물과 즉시 방출 트라마돌을 비교하는 임상 연구의 결과를 보고한다. 이들 연구자들은 양 치료군 피험자에 대하여 유사한 부작용 프로필을 보고한다. Adler et al.의 표 2에서는 일일 1회 치료군의 피험자들이 다른 치료군의 피험자들보다 더 높은 비율로 부작용으로 인하여 포기한다는 것을 지시한다.
Bodalia et al., supra에서, 이들 연구자들은 일일 1회 150 ㎎ 분량, 일일 1회 200 ㎎ 분량, 일일 3회 50 ㎎ 분량의 정상 방출 트라마돌 조성물에서 필적하는 내약성(tolerability)을 보고한다. 하지만, 상기 논문에서는 “일일 1회”라고 주장되는 조성물을 제조하는 방법에 관한 정보를 포함하고 있지 않으며, 단일 투여이후의 약동학 데이터 역시 개시하지 않고 있다.
본 섹션에 언급된 임의의 참고문헌은 본원 발명에 순전히 참조로 한다.
본 발명의 요약
본 발명의 목적은 24-시간 진통 효능의 서방 트라마돌 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 측면에서 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 최초 투여이후 2시간 이내에 진통 효과를 제공하고, 이런 진통 효과는 투여이후 적어도 24시간동안 지속된다.
본 발명의 다른 측면에서 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 22시간동안 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 22시간동안 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하며, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)는 투여이후 24시간 시점에 달성된 평균 혈장 농도(C24h)의 2.2배 미만이다.
“λ2”는 로그-선형 단계(log-linear phase)동안 회귀 직선의 기울기(slope of regression)로 측정된 겉보기 종점 제거율 상수(apparent terminal elimination rate constant)이다.
“AUC0-Tmax”는 0시에서 Tmax까지 혈장 농도-시간 곡선의 아래 평균 영역이며, 약물 흡수 속도 또는 대사물질 형성 속도의 지표로서 이용된다. 이는 생체이용효율 연구에 참가하는 각 피험자에서 산정된 0시에서 Tmax까지 혈장 농도-시간 곡선의 아래 영역의 산술 평균으로 계산된다.
“AUC0-∞”은 무한대로 외삽된 혈장 농도-시간 곡선의 아래 평균 영역이다. 이는 생체이용효율 연구에 참가하는 각 피험자에 대하여 0시에서 무한대로 외삽된 혈장 농도-시간 곡선의 아래 영역의 산술 평균으로 계산된다.
본 명세서에서“진통 효과”는 적어도 100 ng/㎖ 트라마돌의 평균 혈장 농도를 제공하는 것으로 정의된다.
본 명세서에서“C'max ”는 개별 최대 혈장 농도의 평균으로 산정된 최대 관찰 혈장 농도이다.
“서방”은 조성물로부터 약리학적 활성 성분의 방출 속도가 조성물에 남아있는 약리학적 활성 성분의 농도 및/또는 조성물을 둘러싸는 매체에서 약리학적 활성 성분의 용해도에만 오로지 좌우되지 않고, 제약학적 조성물로부터 활성 성분의 방출의 시간 과정 및/또는 위치가 통상적인 약형에 의해 제공되지 않는 치료 또는 편의 목적을 달성하는 경구 약물 전달 방법으로 정의된다.
“반감기”는 겉보기 종점 제거 반감기이다.
“HVD”는 반-수치 지속 기간(half value duration), 다시 말하면, 트라마돌 농도가 C'max의 절반을 초과하는 기간이다. 상기 매개변수는 혈장 농도 시간 곡선의 기울기의 지표이다.
본 명세서에서 “즉시 방출”은 제약학적 조성물로부터 약리학적 활성 성분의 방출 속도가 서방 매트릭스에 의해 지체되지 않고, 제약학적 조성물의 구성 요소가 섭취이후 최소 시간내에 체내 조직에 최대로 노출되도록 설계된 제약학적 조성물로부터 활성 성분의 방출로 정의된다.
본 명세서에서“최초 투여”는 적절한 공백 기간(washout period)이후 환자 또는 피험자에 투여된 활성 성분을 함유하는 조성물의 첫 단일 투여, 또는 환자 또는 피험자에 투여된 첫 투여로 정의된다.
“MRT”는 경구 투여이후 트라마돌 분자가 체내에 잔류하는 평균 시간의 추정치인 평균 체류 시간이다.
본 명세서에서 “최대 평균 혈장 농도(Cmax)”는 최대 평균 혈장 농도로 정의된다.
본 명세서에서 “평균 혈장 농도”는 산술 평균 혈장 농도로 정의된다.
“tmax”는 Cmax가 달성되는 시간이다.
“Tmax”는 생체이용효율 연구에 참가하는 각 피험자에서 최대 혈장 농도가 관찰되는 시간이다.
“Rstart”는 로그-선형 방식으로 혈장 농도가 감소하기 시작하는 시간, 다시 말하면, 약물 흡수 또는 대사물질 형성이 완결되는 시간이다.
본 명세서에서 “트라마돌”은 트라마돌, 이의 입체이성질체, 이의 제약학적으로 수용가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 “항정 상태(steady state)”는 복수 투여이후, 약물 제거 속도가 투입 속도와 일치하고, 투약 간격(dosing interval) 내에서 일정한 시점에 혈장 약물 농도가 한 투약 간격에서부터 다른 투약 간격까지 대략적으로 동일한 상태로 정의된다.
본 발명의 다양한 특징과 장점은 아래의 첨부된 도면을 인용하는 상세한 설명으로부터 분명하다.
도 1: 정제의 제조 공정을 보여주는 작업 공정도.
도 2: 조성물 A, B, C의 분해 프로필: 조성물 A, B, C의 시험관내 성능: USP 1형 조건하에; 인산나트륨 완충액, 50 mM, pH 6.8, 100 rpm. 각 시점마다 6개의 정제를 검사하였다.
도 3: (i) 100 ㎎(●), (ii) 200 ㎎(■), (iii) 300 ㎎(▲) 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물의 단일 투여이후 평균 트라마돌 혈장 농도.
도 4: 100 ㎎(◆), 200 ㎎(○) 또는 300 ㎎(△) 트라마돌 조성물(각각 A, B, C)의 단일 투여이후 평균 0-데스메틸트라마돌 혈장 농도.
도 5: (i) 2 x 200 ㎎ 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물(▲) 및 (ii) 200 ㎎ Topalgic® LP BID q12h(△)의 단일 투여이후 평균 트라마돌 혈장 농도.
도 6: (i) 2 x 200 ㎎ 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물(▲) 및 (ii) 200 ㎎ Topalgic® LP BID q12h(△)의 단일 투여이후 평균 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도.
도 7: (i) 200 ㎎ 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물(●&○) 및 (ii) Topalgic® LP 100 ㎎ BID q12h(▲&△)의 투여이후 평균 항정-상태 혈장 트라마돌과 0-데스메틸트라마돌 혈장 농도.
본 발명은 아래의 상세한 설명 및 본 발명의 무제한적 구체예를 예시하는 대표적인 실시예를 참조하면 더욱 완전하게 이해할 수 있다.
코어
본 발명의 정제에서 코어는 적어도 한가지 성분 및 매트릭스를 함유하는데, 이들 구성 요소는 매트릭스로부터 제약학적 성분의 방출이 조절되도록 하는 방식으로 결합된다. 특정 구체예에서, 코어 매트릭스는 Contramid®로 알려져 있는 가교-결합된 고아밀로오스 전분인데, U.S. Patent No. 6,607,748(Lenaerts et al., issued August 19, 2003)에서 기술한다. 본 발명의 배경에서 바람직한 조성물은 U.S. Patent No. 6,607,748에서 제시한다.
적절하게는, 코어는 구성 요소(과립이나 분말 형태)를 혼합하고 혼합물을 압착하여 형성하는데, 상기 코어에는 외막이 후속적으로 형성된다. 코어의 중량은 전체 조성물 중량에서 10% 내지 80%이다. 바람직한 비율은 특히, 약리학적 성분의 전체 용량에 좌우된다. 아래에 기술된 특정 구체예에서, 정제는 100 ㎎ 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유하고, 코어는 정제의 전체 중량의 대략 26%를 구성한다. 다른 구체예에서, 정제는 200 ㎎ 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유하고, 코어는 정제의 전체 중량의 33%를 구성한다. 또 다른 구체예에서, 정제는 300 ㎎ 트라마돌 하이드로클로라이드를 함유하고, 코어는 정제의 전체 중량의 33%를 구성한다.
코어에서 활성 성분
약리학적 활성 성분은 본 발명의 조성물의 코어에 존재한다. 본 발명에 적합한 약리학적 성분은 서방 약형으로 전달될 수 있는 임의의 적합한 성분이다. 적절한 약리학적 성분의 포괄적인 목록은 The Merck Index, 12th Ed에서 확인할 수 있다. 적절하게는, 약리학적 성분은 예로써 이소니코틴산 하이드라지드, 소디움 살리살레이트, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 슈도에페드린 설페이트, 아세트아미노펜 또는 디클로페낙 소디움, 베라파밀, 글리피자이드, 니페디핀, 펠로디핀, 베타히스틴, 알부테롤, 아크리바스틴, 오메프라졸, 미소프로스톨, 트라마돌, 옥시부티닌, 트리메부틴, 시프로플록사신, 이들의 염이다. 이에 더하여, 약리학적 성분은 항진균제(예, 케토코나졸), 진통제(예, 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 디플루니살, 나프록센, 케토롤락, 디클로페낙, 톨메틴, 설린닥, 펜아세틴, 피록시캄, 메파만산, 덱스트로메톨판), 다른 비-스테로이드성 소염제(예, 살리실레이트), 제약학적으로 수용가능한 이들의 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 프로드러그 역시 본 발명에 속한다.
수용액에서 약리학적 성분의 용해도는 수치적으로 다양하게 변할 수 있다. 약리학적 성분의 수용도는 10-3 g/ℓ 미만, 10-3 g/ℓ 이상, 10-2 g/ℓ 이상, 10-1 g/ℓ 이상, 1 g/ℓ 이상, 10 g/ℓ 이상, 100 g/ℓ 이상, 500 g/ℓ 이상, 1000 g/ℓ 이상, 또는 2000 g/ℓ 이상일 수 있다. 적절하게는, 용해도는 100 g/ℓ 이상이다. 더욱 적절하게는, 용해도는 500 g/ℓ 이상이다. 가장 적절하게는, 용해도는 1000 g/ℓ 이상이다.
이런 약리학적 성분은 다양한 투여량(dosage requirement)을 충족할 수 있다. 가령, 약리학적 성분의 투여량은 1 ㎎/투약 단위(dosage unit) 미만, 1 ㎎/투약 단위 이상, 10 ㎎/투약 단위 이상, 100 ㎎/투약 단위 이상, 200 ㎎/투약 단위 이상, 300 ㎎/투약 단위 이상, 400 ㎎/투약 단위 이상, 500 ㎎/투약 단위 이상, 또는 1000 ㎎/투약 단위 이상일 수 있다. 적절하게는, 약리학적 성분은 50 ㎎/투약 단위 이상이다. 더욱 적절하게는, 약리학적 성분은 100 ㎎/투약 단위, 또는 150 ㎎/투약 단위, 또는 200 ㎎/투약 단위, 또는 250 ㎎/투약 단위, 또는 300 ㎎/투약 단위, 또는 그 이상일 수 있다.
특정 구체예는 트라마돌 하이드로클로라이드를 포함하는 코어를 보유하는데, 여기서 코어는 정제에 존재하는 전체 트라마돌의 대략 10% 내지 90%, 예를 들면, 대략 100 ㎎ 정제의 45 ㎎(전체 정제의 45%), 또는 대략 200 ㎎ 정제의 90 ㎎(전체 정제의 45%), 또는 300 ㎎ 정제의 151 ㎎(전체 정제의 50%)을 함유한다.
코어 매트릭스
코어에 위치된 활성 약리학적 성분의 조성물로부터 방출은 외막 매트릭스에 위치된 활성 약리학적 성분의 방출보다 느리다. 코어의 바람직한 매트릭스는 Contramid®로 알려져 있는 가교-결합된 고아밀로오스 전분인데, U.S. Patent No. 6,607,748에서 기술한다. 특정 구체예에서, 매트릭스는 중량으로 코어의 대략 10% 내지 90%를 구성한다, 다시 말하면, 코어의 활성 성분에 대한 코어의 매트릭스의 비율(w/w)은 대략 0.1 내지 10, 또는 대략 0.2 내지 9, 또는 대략 0.2 내지 8, 또는 대략 0.3 내지 7, 또는 대략 0.4 내지 6, 또는 대략 0.5 내지 5, 또는 대략 0.6 내지 4, 또는 대략 0.7 내지 4, 또는 대략 1 내지 4, 또는 대략 1 내지 3, 또는 대략 1.5 내지 2.5이었다. 한가지 특정 구체예에서, 코어는 대략 90 ㎎인데, 여기서 대략 44 ㎎은 Contramid®이고, 대략 45 ㎎은 트라마돌 하이드로클로라이드이다. 이런 경우에, Contramid®은 코어의 49wt%를 구성한다.
선택적 구성 요소
본 발명의 코어 조성물은 약리학적으로 수용가능한 담체 또는 운반제를 선택적으로 포함할 수 있다. 이런 담체 또는 부형제는 당업자에게 알려져 있고 예로써 Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 10 Ed.(1970)에서 확인할 수 있다. 이런 담체의 예는 락토오스, 전분, 이인산칼슘, 황산칼슘, 카올린, 만니톨, 가루 설탕이다. 부가적으로, 필요한 경우에 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제가 포함될 수 있다. 원하는 경우에, 감미료 또는 향료뿐만 아니라 염료가 포함될 수 있다.
본 발명의 코어 조성물은 분산제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 가교-결합된 전분, 가교-결합된 폴리(비닐 피롤리돈), 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스; 방향제; 착색제; 결합제; 방부제; 계면활성제 등을 비롯한 보조 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
선택적으로, 코어는 당업자에게 알려진 하나이상의 적절한 결합제 역시 포함할 수 있다.
미세결정성 셀룰로오스의 적절한 형태는 예로써 MCC-PH101, MCC-102, MCC-105 등이다.
당분야에 공지된 것들을 비롯한 적절한 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 식물성 오일, 활석, 소디움-스테아릴 푸마레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 역시 포함될 수 있다.
당분야에 공지된 적절한 유동화제(glidant) 역시 포함될 수 있다. 이런 유동화제의 예는 활석, 콜로이드성 이산화실리콘 등이다.
비율
활성 약물은 코어의 전체 조성의 대략 1 내지 90 wt.%, 바람직하게는 대략 10 내지 70 wt.%, 더욱 바람직하게는 대략 20 내지 60 wt.%, 가장 바람직하게는 30 내지 50 wt.% 범위의 수준으로 존재한다.
물론, 모든 구성 요소의 총합은 100 wt.%이고, 당업자는 유용한 조성물을 달성하기 위하여 출발 용량 내에서 양을 변화시킬 수 있다.
외막
약형(dosage form)의 외막은 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 물리적 혼합물 및 활성 약리학적 성분을 함유한다. 외막은 가교-결합된 고아밀로오스 전분, 예를 들면, Contramid® 및 다른 선택적 구성 요소 역시 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 외막은 건조 압착으로 형성된다. 외막의 중량은 전체 조성물 중량의 대략 10% 내지 90%이지만, 적절하게는 이런 범위에서 상위 부분이다. 따라서, 외막은 본 발명의 정제에서 대략 20% 내지 90%(w/w), 또는 대략 25% 내지 90%, 또는 대략 30% 내지 85%, 또는 대략 35% 내지 85%, 또는 대략 40% 내지 85%, 또는 대략 45% 내지 85%, 또는 대략 45% 내지 90%, 또는 대략 50% 내지 90%, 또는 대략 50% 내지 85%, 또는 대략 55% 내지 90%, 또는 대략 55% 내지 85%, 또는 대략 55% 내지 80%, 또는 대략 60% 내지 90%, 또는 대략 60% 내지 85%, 또는 대략 60% 내지 80%, 또는 대략 60% 내지 75%, 또는 대략 65% 내지 90%, 또는 대략 65% 내지 85%, 또는 대략 65% 내지 80%, 또는 대략 65% 내지 75%, 또는 대략 65%, 또는 대략 70%, 또는 대략 75%이다.
외막은 선택적인 결합제를 종종 포함한다.
외막의 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈
외막에서 폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물의 중량 비율은 넓은 수치 범위 내에서 임의의 수치일 수 있다. 외막에서 활성 성분의 수용도에 따라, 외막에서 폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물의 양을 조정할 수 있다. U.S. Patent Publication No.. 2001/0038852에서는 이런 조정을 실행하는 방법을 기술한다. 가령, 물에 용해되거나 격렬하게 용해되는 활성 성분의 경우에, 폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물은 외막의 대략 20 내지 80 wt.%, 바람직하게는 대략 30 내지 65 wt.%, 또는 대략 40 내지 55 wt.%일 수 있다. 아래에 기술된 특정 구체예에서, KollidonTM SR은 중량으로 외막의 대략 45%를 구성하고, 외막에서 중량으로 31%는 트라마돌 하이드로클로라이드이며, 대략 23%는 잔탄 검(xanthan gum)이다. 물에 불용성이거나 약간 용해되는 활성 성분의 경우에, 폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물의 양은 U. S. Patent Publication No. 2001/0038852에 기술된 바와 같이 더 적어진다.
폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물에서 폴리비닐피롤리돈에 대한 폴리비닐 아세테이트의 중량 비율은 넓은 수치 범위일 수 있다. 적절하게는, 이런 비율은 대략 6:4 내지 9:1; 더욱 바람직하게는 대략 7:3 내지 6:1, 이보다 더욱 바람직하게는 대략 8:2이다.
폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물에서 폴리비닐 아세테이트 성분의 분자량은 넓은 수치 범위일 수 있다. 적절하게는 폴리비닐 아세테이트의 평균 분자량은 대략 100 내지 10,000,000; 또는 대략 1,000 내지 1,000,000; 또는 대략 10,000 내지 1,000,000; 또는 대략 100,000 내지 1,000,000; 또는 대략 450,000이다.
폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물에서 폴리비닐피롤리돈 성분의 분자량은 넓은 수치 범위일 수 있다. 적절하게는 폴리비닐피롤리돈의 평균 분자량은 대략 100 내지 10,000,000; 또는 대략 1,000 내지 1,000,000; 또는 대략 5,000 내지 500,000; 또는 대략 10,000 내지 100,000; 또는 대략 50,000이다.
폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물은 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 분말의 단순한 혼합을 비롯한 다양한 과정으로 제조할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이런 혼합물은 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈 용액의 콜로이드성 분산액의 분무 건조된 분말이다. 선택적으로, 분무 건조 과정동안 응집을 예방하기 위한 안정제로 소디움 라우릴 설페이트가 사용되거나 폴리비닐 아세테이트/폴리비닐피롤리돈 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위하여 콜로이드성 실리카가 사용된다. 선택적으로, 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈은 무작위 또는 블록 공중합체로 형성될 수 있다.
선택적 구성 요소
본 발명에 적합한 결합제는 식물 추출물, 검, 합성이나 천연 폴리사카라이드, 폴리펩티드, 알기네이트, 합성 중합체, 또는 이들의 혼합물이다.
겔화제로서 적합한 식물 추출물은 아가, 아이스파굴라, 프실리움, 시도니아, 세라토니아, 또는 이들의 혼합물이다.
겔화제로서 적합한 검은 잔탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 가티 검, 카라야 검, 트라칸스 검, 또는 이들의 혼합물이다.
겔화제로서 적합한 합성이나 천연 친수성 폴리사카라이드는 하이드록시알킬셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로셀룰로오스, 덱스트린, 아가, 카라지난, 펙틴, 푸르셀라란, 전분 또는 전분 유도체, 가교-결합된 고아밀로오스 전분, 또는 이들의 혼합물이다.
겔화제로서 적합한 폴리펩티드는 젤라틴, 콜라겐, 폴리겔린, 또는 이들의 혼합물이다.
겔화제로서 적합한 알기네이트는 알긴산, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소디움 알기네이트, 또는 이들의 혼합물이다.
겔화제로서 적합한 합성 중합체는 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에텔렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 이들의 공중합체, 또는 이들의 혼합물이다.
바람직한 구체예에서, 겔화제는 잔탄 검, 구아 검, 아카시아 검, 가티 검, 카라야 검, 트라칸스 검, 또는 이들의 혼합물과 같은 검, PEO 7,000,000, HPMC K100 M이다.
가장 바람직한 구체예에서, 겔화제는 잔탄 검이다.
외막의 활성 성분
본 발명에 적합한 약리학적 성분은 서방 약형으로 전달될 수 있는 임의의 적합한 성분이다. 적절한 약리학적 성분의 포괄적인 목록은 The Merck Index, 12th Ed에서 확인할 수 있다. 적절하게는, 약리학적 성분은 예로써 이소니코틴산 하이드라지드, 소디움 살리살레이트, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 슈도에페드린 설페이트, 아세트아미노펜 또는 디클로페낙 소디움, 베라파밀, 글리피자이드, 니페디핀, 펠로디핀, 베타히스틴, 알부테롤, 아크리바스틴, 오메프라졸, 미소프로스톨, 트라마돌, 옥시부티닌, 트리메부틴, 시프로플록사신, 이들의 염이다. 이에 더하여, 약리학적 성분은 항진균제(예, 케토코나졸), 진통제(예, 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 디플루니살, 나프록센, 케토롤락, 디클로페낙, 톨메틴, 설린닥, 펜아세틴, 피록시캄, 메파만산, 덱스트로메톨판), 다른 비-스테로이드성 소염제(예, 살리실레이트), 제약학적으로 수용가능한 이들의 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
수용액에서 약리학적 성분의 용해도는 수치적으로 다양하게 변할 수 있다. 약리학적 성분의 수용도는 10-3 g/ℓ 미만, 10-3 g/ℓ 이상, 10-2 g/ℓ 이상, 10-1 g/ℓ 이상, 1 g/ℓ 이상, 10 g/ℓ 이상, 100 g/ℓ 이상, 500 g/ℓ 이상, 1000 g/ℓ 이상, 또는 2000 g/ℓ 이상일 수 있다. 적절하게는, 용해도는 100 g/ℓ 이상이다. 더욱 적절하게는, 용해도는 500 g/ℓ 이상이다. 가장 적절하게는, 1000 g/ℓ 이상이다.
이런 약리학적 성분은 다양한 투여량(dosage requirement)을 충족할 수 있다. 가령, 약리학적 성분의 투여량은 1 ㎎/투약 단위 미만, 1 ㎎/투약 단위 이상, 10 ㎎/투약 단위 이상, 100 ㎎/투약 단위 이상, 200 ㎎/투약 단위 이상, 300 ㎎/투약 단위 이상, 400 ㎎/투약 단위 이상, 500 ㎎/투약 단위 이상, 또는 1000 ㎎/투약 단위 이상일 수 있다. 적절하게는, 약리학적 성분은 50 ㎎/투약 단위 이상이다. 더욱 적절하게는, 약리학적 성분은 100 ㎎/투약 단위 이상이다. 가장 적절하게는, 약리학적 성분은 200 ㎎/투약 단위 이상이다.
외막은 대략 5% 내지 90%, 또는 대략 5% 내지 80%, 또는 대략 10% 내지 70%, 또는 대략 10% 내지 60%, 또는 대략 15% 내지 50%, 또는 대략 15% 내지 45%, 또는 대략 15% 내지 40%, 또는 대략 20% 내지 35%, 또는 대략 20% 내지 30% 중량의 약리학적 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 구체예에서, 100 ㎎ 트라마돌 정제로부터 트라마돌의 중량은 외막 중량의 대략 21%이다. 200 ㎎ 정제로부터 트라마돌의 중량은 외막 중량의 대략 31%이다. 300 ㎎ 정제로부터 트라마돌의 중량은 외막 중량의 대략 30%이다.
투여 루트
본 발명의 정제 조성물은 경구, 설하, 직장과 같은 다양한 루트를 통하여 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 바람직한 투여 루트는 경구이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 정제 또는 과립과 같은 별개의 단위로 제공될 수 있다. 적절하게는, 본 발명의 조성물은 정제 형태로 제공된다. 이런 정제는 통상적으로 압착 또는 주조에 의해 형성된다. 압착된 정제는 적절한 기계에 상기한 하나이상의 구성 요소의 혼합물을 압착하여 제조할 수 있다. 주조된 정제는 상기한 구성 요소를 적절한 기계에서 주조성형하여 제조할 수 있는데, 이들은 불활성 액체 희석제로 선택적으로 적실 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅하거나 소비자의 눈에 띄도록 다른 식별 표시를 할 수 있다. 정제는 다양한 형태, 예를 들면, 코팅되지 않은 형태, 건성 코팅된 형태, 또는 필름 코팅된 형태로 존재할 수 있다. 정제는 다양한 형태(예, 타원형, 원형 등)와 크기로 존재할 수 있다. 정제에 관한 포괄적인 논의는 The Theory and Practice of Industrial Pharmac by Lachman et al., 3rd Ed.(Lea & Febiger, 1986)와 같은 참고문헌에서 확인할 수 있다.
서방 조성물의 분해 프로필
본 발명의 조성물에서 활성 성분은 50 mM 인산염, pH 6.8 및 50 내지 150 rpm 교반에서 USP I형 장치로 측정하는 경우에 아래의 시험관내 분해 프로필을 보인다.
0 내지 2시간의 측정에서 10% 내지 40%의 활성 성분이 조성물로부터 방출되고, 2 내지 7시간의 측정에서 30% 내지 60%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 7 내지 12시간의 측정에서 50% 내지 80%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 20시간이후의 측정에서 80% 내지 100%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되거나; 또는 바람직하게는
2시간의 측정에서 15% 내지 35%의 활성 성분이 조성물로부터 방출되고, 7시간의 측정에서 40% 내지 60%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 12시간의 측정에서 60% 내지 80%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 20시간이후의 측정에서 85% 내지 100%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되거나; 또는
2시간의 측정에서 20% 내지 40%의 활성 성분이 조성물로부터 방출되고, 7시간의 측정에서 40% 내지 60%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 12시간의 측정에서 60% 내지 80%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 20시간이후의 측정에서 85% 내지 100%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출된다.
본 발명은 아래의 무제한적 실시예를 참조하면 더욱 용이하게 이해할 수 있다.
실시예 1
A. 가교-결합
대략 70% w/w 아밀로오스(CI AmyloGel 03003)를 함유하는 고아밀로오스 전분(30.0 ㎏)은 반응기에 위치시킨다. 상기 반응기에 수산화나트륨(30.0 g)과 황산나트륨(2.40 ㎏)을 함유하는 물(55.01)을 첨가한다. 생성된 슬러리는 30℃ 온도로 가열한다. 포스포러스 옥시클로라이드(22.5 g)를 반응물에 첨가하고 1시간동안 반응시킨다.
B. 화학적 변형, 하이드록시프로필화
A로부터 비정제 반응 혼합물은 하이드록시프로필화(hydroxypropylation) 반응기에 이전한다. 반응 혼합물은 30분동안 40℃로 가열하고, 반응물은 질소로 정화한다. 완전한 정화이후, 산화프로필렌(1.80 ㎏)을 첨가한다. 반응 혼합물은 40℃에서 20시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물은 0.1N H2SO4(1:2 v/v)로 pH 5.5로 중화시킨다. 전분 슬러리는 1200 rpm의 속도로 바스켓-원심분리로 세척한다. 수득된 전분 덩어리는 35 ℓ 물에서 재-슬러리화시키고 2차로 원심분리한다. 생성된 전분 덩어리는 160℃의 입구 온도(inlet temperature)와 60℃의 출구 온도(outlet temperature)에서 기류 건조기(flash dryer)에 건조시킨다.
C. 겔화
변형된 과립 전분 덩어리는 건조 물질에서 산정된 대략 8% 농도의 슬러리를 형성하기 위하여 탈염된 물에 희석한다. 생성된 슬러리는 물에 비하여 1.032 kg/ℓ의 상대 밀도(relative density)를 갖는다. 변형된 전분 슬러리의 pH는 6.0으로 조정한다. 이후, 슬러리는 직접 스팀 주입(Schlick Model 825)으로 160℃로 가열한다. 온도 편차는 ± 1℃이하이다. 슬러리는 160℃ 온도와 대략 5.5 bar의 압력에서 4분동안 보유 칼럼(holding column)에 유지시킨다. 그 다음, 압력은 플래시(flash)에 통과시켜 대기압으로 감소시킨다. 이후, 슬러리는 보유 탱크(hold tank)에서 95℃에 유지시킨다.
D. 분무-건조
C로부터 슬러리의 건조는 0.8 ㎜ 노즐이 구비되고 10 ℓ/hour로 재료가 공급되는 Niro FSD 4 분무-건조 타워(spray-drying tower)를 이용하여 실행한다. 입구 온도는 300℃에 고정되고, 출구 온도는 120℃로 고정된다. 수득된 분말은 아래의 특성을 보유하는 서방 부형제이다:
특성
수분 함량 4.5%
벌크 밀도(Bulk Density) 150 g/ℓ
충전 밀도(Packed Density) 210 g/ℓ
pH 5.4
입자 크기 최대치(Laser Particle Sizer-Sympatec) 50 ㎛
실시예 2
A. 가교-결합
대략 70% w/w 아밀로오스(CI AmyloGel 03003)를 함유하는 고아밀로오스 전분(30.0 ㎏)은 반응기에 위치시킨다. 상기 반응기에 수산화나트륨(30.0 g)과 황산나트륨(2.40 ㎏)을 함유하는 물(55.01)을 첨가한다. 생성된 슬러리는 30℃ 온도로 가열한다. 소디움 트리메타포스페이트(45 g)를 반응물에 첨가하고 1시간동안 반응시킨다.
B. 화학적 변형, 하이드록시프로필화
A로부터 비정제 반응 혼합물은 하이드록시프로필화(hydroxypropylation) 반응기에 이전한다. 반응 혼합물은 30분동안 40℃로 가열하고, 반응물은 질소로 정화한다. 완전한 정화이후, 산화프로필렌(1.80 ㎏)을 첨가한다. 반응 혼합물은 40℃에서 20시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물은 0.1N H2SO4(1:2 v/v)로 pH 5.5로 중화시킨다. 전분 슬러리는 1200 rpm의 속도로 바스켓-원심분리로 세척한다. 수득된 전분 덩어리는 35 ℓ 물에서 재-슬러리화시키고 2차로 원심분리한다. 생성된 전분 덩어리는 160℃의 입구 온도와 60℃의 출구 온도에서 기류 건조기(flash dryer)에 건조시킨다.
C. 겔화
변형된 과립 전분 덩어리는 건조 물질에서 산정된 대략 8% 농도의 슬러리를 형성하기 위하여 탈염된 물에 희석한다. 생성된 슬러리는 물에 비하여 1.032 kg/ℓ의 상대 밀도(relative density)를 갖는다. 변형된 전분 슬러리의 pH는 6.0으로 조정한다. 이후, 슬러리는 직접 스팀 주입(Schlick Model 825)으로 160℃로 가열한다. 온도 편차는 ± 1℃이하이다. 슬러리는 160℃ 온도와 대략 5.5 bar의 압력에서 4분동안 보유 칼럼에 유지시킨다. 그 다음, 압력은 플래시에 통과시켜 대기압으로 감소시킨다. 이후, 슬러리는 보유 탱크에서 95℃에 유지시킨다.
D. 분무-건조
C로부터 슬러리의 건조는 0.8 ㎜ 노즐이 구비되고 10 ℓ/hour로 재료가 공급되는 Niro FSD 4 분무-건조 타워(spray-drying tower)를 이용하여 실행한다. 입구 온도는 300℃에 고정되고, 출구 온도는 120℃로 고정된다. 수득된 분말은 아래의 특성을 보유하는 서방 부형제이다:
특성
수분 함량 5.2%
벌크 밀도(Bulk Density) 103 g/ℓ
충전 밀도(Packed Density) 155 g/ℓ
pH 5.3
입자 크기 최대치(Laser Particle Sizer-Sympatec) 70 ㎛
Lubritab®은 Penwest Pharmaceuticals Co.(Cedar Rapids, IA, USA)에 의해 판매되는 상품이다. KollidonTM SR은 BASF(Germany)에 의해 생산되는 상품이다. EncompressTM은 Mendell(Patterson, NY)로부터 구입할 수 있는 이인산칼슘 이수염이다. 트라마돌 하이드로클로라이드는 Chemagis Ltd., 3 Hashlosha Street, P.O. Box 9091, 61090, Tel Aviv, Israel로부터 구입할 수 있다. 트라마돌의 합성과 정제 방법은 예로써 U.S. Patent No., 3,652,589, 5,414,129, 5,672,755, 5,874,620, 5,877,351, 6,169,205에서 기술한다.
제조 순서
본 발명의 정제는 도 1의 작업 공정도에 개략적으로 기술되고 아래에 더욱 상술된 공정에 따라 제조할 수 있다.
칭량: 원료 물질은 분명하게 표시된 용기에 분배한다.
코어 사전-혼합물: Contramid® 분량과 콜로이드성 이산화실리콘을 혼합하고 #30 메시(mesh) 스크린을 통하여 적절한 용기에 넣는다.
코어 혼합물: Contramid® 분량을 배합기에 넣는다. 트라마돌 하이드로클로라이드를 #30 메시 스크린에 통과시키고 배합기에 추가한다. 용기를 Contramid® 분량으로 씻어내고 배합기에 추가한다. 수소화된 식물성 오일 I형을 #30 메시 스크린에 거르고 배합기에 첨가한다. 코어 사전-혼합물을 배합기에 추가한다. 남아있는 Contramid®을 배합기에 추가하고 모든 성분을 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 #30 메시 스크린에 거르고 다른 성분과 함께 혼합물에 추가한다. 적절한 용기에 혼합물을 분배하고 코어 혼합물로 표시한다.
건성 코팅된 사전-혼합물: 잔탄 검 분량과 모든 콜로이드성 이산화실리콘을 혼합하고 #30 메시 스크린에 통과시킨다.
건성 코팅된 혼합물: Kollidon® SR 분량을 배합기에 넣는다. 트라마돌 하이드로클로라이드를 #30 메시 스크린이 구비된 Kason 분리기를 통하여 적절한 용기에 넣고 배합기에 추가한다. 남아있는 잔탄 검으로 용기를 씻어내고 배합기에 추가한다. 수소화된 식물성 오일 I형을 #30 메시 스크린에 거르고 배합기에 첨가한다. 건성 코팅된 사전-혼합물과 나머지 Kollidon® SR을 배합기에 넣고, 모든 성분과 함께 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 #30 메시 스크린에 거르고 다른 성분과 함께 혼합한다. 적절한 용기에 과립화물을 분배하고 건성 코팅된 혼합물로 표시한다.
압착: Manesty Dry-Cota 프레스를 이용하여 압착-코팅된 정제를 생산한다.
실시예 3
표 1에 도시된 바와 같이, 조성물 A, B, C는 상기한 공정에 따라 제조하였다.
[표 1]
사방 트라마돌 조성물 A, B, C의 제조법
조성물 A, B, C의 분해 프로필은 도 2에 도시한다.
트라마돌 일일 1회 조성물
본 발명은 경구 투여이후 2시간 이내에 진통 효과를 제공하고 이런 진통 효과가 투여이후 적어도 24시간동안 지속되는 서방 정제 조성물에 관한다.
놀랍게도, 200 ㎎ 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물은 경구 투여이후 2시간 이내에 신속한 진통 효과 및 단일 투여이후 적어도 24시간동안 100 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖의 트라마돌 평균 혈장 농도를 제공한다.
더 나아가, 트라마돌 평균 혈장 농도는 100 ng/㎖ 내지 350 ng/㎖의 항정-상태로 유지된다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 서방 조성물은 경구 투여이후 적어도 24시간동안 충분한 임상 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
생체이용효율 연구
본 발명의 한가지 목적은 일일 1회 조성물로 서로 다른 진통 요건을 갖는 환자에 대한 유연한 투약 옵션을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 구체예는 100 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 원하는 조기 작용을 제공하면서도 2 내지 24시간 사이에 적어도 45 ng/㎖의 트라마돌 평균 혈장 농도를 달성하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 구체예는 200 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 원하는 조기 작용을 제공하면서도 2 내지 24시간 사이에 적어도 100 ng/㎖의 트라마돌 평균 혈장 농도를 달성하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 구체예는 300 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 원하는 조기 작용을 제공하면서도 2 내지 24시간 사이에 적어도 150 ng/㎖의 트라마돌 평균 혈장 농도를 달성하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 구체예는 400 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 원하는 조기 작용을 제공하면서도 2 내지 24시간 사이에 적어도 180 ng/㎖의 트라마돌 평균 혈장 농도를 달성하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 0.90 내지 1.0의 용량에 대한 C'max 비율을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 트라마돌 최대 농도가 대략 4 내지 6시간의 Tmax에서 달성될 때까지 지속적으로 상승하는 트라마돌 혈장 농도를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, Tmax는 대략 5 내지 5.5시간에 나타난다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 트라마돌 혈장 농도가 Tmax이후, 제거 과정에 더하여 지속적인 흡수를 반영하는 완만하지만 지속적인 방식으로 하락하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, Tmax이후 트라마돌 혈장 농도에서 감소는 대략 5.5 내지 6.5시간의 평균 겉보기 종점 제거 반감기(mean apparent terminal elimination half-life)로 로그-선형(log-linear) 방식으로 진행된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 트라마돌 혈장 농도가 Tmax이후, 제거 과정에 더하여 지속적인 흡수를 반영하는 완만하지만 지속적인 방식으로 하락하고 Tmax이후 적어도 20시간동안 흡수가 지속되는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 트라마돌 혈장 농도가 Tmax이후 트라마돌 혈장 농도에 대하여 대략 0.12 h-1의 겉보기 종점 제거율 상수(λ2)로 로그-선형(log-linear) 방식으로 감소하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 15 내지 18시간 범위인 트라마돌의 평균 체류 시간(MTR)을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 22.5 내지 25.4시간 범위인 트라마돌의 반-수치 지속 기간(HVD)을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 0.04 내지 0.06 h-1의 AUC0-∞에 대한 C'max 비율을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, AUC0-∞에 대한 C'max 비율은 0.04 내지 0.05 h-1이다. 상기 C'max/AUC0-∞ 비율은 약물 흡수 속도를 평가하는데 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 서방 조성물의 100 내지 300 ㎎의 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가하는 트라마돌 혈장 농도와 관련하여 평균 AUC0-24를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 100 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 대략 610 내지 630 ngㆍh/㎖의 평균 AUC0-Tmax를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 200 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 대략 910 내지 920 ngㆍh/㎖의 평균 AUC0-Tmax를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 300 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 대략 1570 내지 1590 ngㆍh/㎖의 평균 AUC0-Tmax를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 70% 내지 85% 범위인 트라마돌 혈장 농도의 AUC0-24/AUC0-∞의 평균 비율을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, 트라마돌 혈장 농도의 AUC0-24/AUC0-∞의 평균 비율은 대략 74% 내지 80%이다. 결과적으로, 투여된 분량에 따라 투여된 분량의 대략 15% 내지 30%가 투여이후 24시간 시점에 혈장에서 여전히 순환한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 1.10 내지 1.35의 첫 24시간 이내에 혈장에 방출된 분량에 대한 C'max 비율(즉, 분량으로 곱해진 AUC0-24/AUC0-∞)을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, 상기 비율은 대략 1.15 내지 1.31이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 0.10 내지 0.20의 투여된 분량에 대한 C'max/Tmax 비율을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, 상기 비율은 대략 0.12 내지 0.19이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 최대 혈장 농도 수준에 따른 기울기(ng/㎖-hr)를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시하는데, 상기 기울기는 투여된 전체 분량(㎎)의 대략 0.035 계수를 초과하지 않는다. 적절하게는, 상기 계수는 대략 0.03이다.
서방 조성물의 트라마돌 약동학 매개변수는 표 2에 제시한다.
[표 2]
트라마돌 약동학 매개변수의 요약
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 0.19 내지 0.22의 트라마돌 분량에 대한 O-데스메틸트라마돌의 혈장 농도와 관련하여 산정된 C'max 비율을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, 상기 비율은 대략 0.20 내지 0.21이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 트라마돌 최대 농도가 대략 8 내지 16시간의 Tmax에서 달성될 때까지 지속적으로 상승하는 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도가 Tmax이후, 제거 과정에 더하여 지속적인 트라마돌 흡수 및 후속의 대사물질 형성을 반영하는 완만하지만 지속적인 방식으로 하락하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, O-데스메틸트라마돌 혈장 농도에서 감소는 대략 6.7 내지 8.1시간의 평균 겉보기 종점 제거 반감기(mean apparent terminal elimination half-life)로 로그-선형(log-linear) 방식으로 진행된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대사물질이 Tmax이후 적어도 18시간동안 형성되는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도가 Tmax이후 대략 0.1 h-1의 겉보기 종점 제거율 상수(λ2)로 로그-선형(log-linear) 방식으로 감소하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 25.6 내지 28.1시간 범위인 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도의 반-수치 지속 기간(HVD)을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 25.6 내지 28.1시간 범위인 O-데스메틸트라마돌의 반-수치 지속 기간(HVD)을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 0.04 h-1의 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도와 관련하여 산정된 AUC0-∞에 대한 C'max 비율을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 상기 C'max/AUC0-∞ 비율은 대사물질 형성 속도를 평가하는데 이용된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 서방 조성물의 100 내지 300 ㎎의 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가하는 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도와 관련하여 산정된 평균 AUC0-24를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 100 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도와 관련하여 대략 175 내지 180 ngㆍh/㎖의 평균 AUC0-Tmax를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 200 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도와 관련하여 대략 530 내지 550 ngㆍh/㎖의 평균 AUC0-Tmax를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 300 ㎎ 분량의 최초 섭취이후 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도와 관련하여 대략 580 내지 590 ngㆍh/㎖의 평균 AUC0-Tmax를 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 대략 65% 내지 80% 범위인 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도의 AUC0-24/AUC0-∞의 평균 비율을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, O-데스메틸트라마돌 혈장 농도의 AUC0-24/AUC0-∞의 평균 비율은 대략 68% 내지 75%이다. 결과적으로, 활성 대사물질의 대략 25% 내지 32%가 투여이후 24시간 시점에 혈장에서 여전히 순환한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 1회 분량의 최초 섭취이후 0.0025 내지 0.0035의 첫 24시간동안 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도에 대한 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도와 관련하여 산정된 C'max 비율(즉, 트라마돌 분량으로 곱해진 AUC0-24/AUC0-∞)을 제공하는 일일 1회 조성물을 제시한다. 적절하게는, 상기 비율은 대략 0.0027 내지 0.0031이다.
서방 조성물의 O-데스메틸트라마돌 약동학 매개변수는 표 3에 제시한다.
[표 3]
O-데스메틸트라마돌 약동학 매개변수의 요약
실시예 4
(i) 용량 비례성(dose proportionality) - 단일 투여
3가지 분량(100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎) 사이의 용량 비례성을 평가하기 위하여 생체이용효율 연구를 실시하였다. 본 연구는 각 투여 사이에 적절한 공백 기간(washout period)을 두고 실시하였다. 이들 분량은 공복 조건하에 27명의 건강한 사람 지원자가 복용하였다.
도 3에서는 본 발명에 따른 서방 조성물(100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎ 트라마돌 HCl)의 투여이후 피험자에서 달성된 평균 혈장 농도 시간-프로필을 도시한다. 도 3을 작성하는데 이용된 데이터는 표 4에 포함된다.
[표 4]
평균(± SD) 트라마돌 혈장 농도(ng/㎖)
시간 100 ㎎ 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물 200 ㎎ 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물 300 ㎎ 분량의 본 발명에 따른 서방 조성물
0 0 0 0
1 41.8 ± 14.1 82.5 ± 24.1 110.2 ± 36.7
2 60.0 ± 14.6 129.2 ± 25.7 168.6 ± 52.1
3 69.2 ± 20.2 156.5 ± 37.0 218.1 ± 82.3
4 72.5 ± 21.8 164.0 ± 44.9 242.0 ± 96.2
5 81.7 ± 24.2 177.2 ± 61.8 277.1 ± 153.8
6 77.9 ± 24.7 169.2 ± 58.1 260.3 ± 134.8
8 83.0 ± 25.6 164.1 ± 52.7 243.6 ± 127.1
10 81.0 ± 24.7 157.8 ± 57.8 219.8 ± 101.6
12 84.4 ± 25.3 156.4 ± 55.9 223.4 ± 85.1
16 73.0 ± 24.1 152.8 ± 42.0 209.9 ± 70.2
20 56.4 ± 19.4 121.0 ± 34.4 185.7 ± 62.7
24 47.2 ± 20.9 101.6 ± 38.2 157.0 ± 60.4
30 26.8 ± 15.0 56.4 ± 28.3 99.9 ± 50.3
36 13.2 ± 9.4 29.1 ± 18.7 55.9 ± 37.9
48 3.7 ± 3.5 8.5 ± 6.7 15.7 ± 13.1
본 연구의 결과는 본 발명에 따른 서방 조성물의 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎ 제제가 트라마돌의 흡수의 속도와 수준 및 O-데스메틸트라마돌의 형성의 속도와 수준과 관련하여 용량에 비례한다는 것을 지시한다.
본 발명에 따른 서방 조성물의 약동학적 성질을 특성화하고 참고 산물과 비교하여 약물 및/또는 이의 활성 대사물질의 유사한 노출을 입증하기 위하여 생체이용효율 연구를 실시하였다.
실시예 5
(ii) 일일 2회 조성물과의 비교 - 단일 투여
2 x 200 ㎎ 용량의 본 발명에 따른 서방 조성물은 24명의 건강한 지원자에서 공복 조건하에 투여이후 비교 생체이용효율 연구에서, Laboratoires Hoechst Houde에 의해 제조된 일일 2회 조성물, Topalgic® LP(200 ㎎) 정제와 비교하였다.
본 발명에 따른 서방 조성물로부터 약동학 결과는 검사 산물과 참고 산물 사이의 생물학적 동등성(bioequivalence)을 평가하기 위하여 참고 조성물의 일일 2회 투여(12-시간 간격)이후 달성된 결과와 비교하였다. 기하학적 수단의 검사 vs. 참고 비율의 90% 신뢰 수준의 산정에 기초하여, 노출 정도(용량 정규화(dose normalization)이후 트라마돌의 AUC0-t와 AUC0-∞의 평가)는 로그-변환된 매개변수에 대하여 80-125%의 통상적인 생물학적 동등성 간격 내에 존재하였다. 따라서, 본 발명에 따른 서방 조성물과 일일 2회 조성물은 트라마돌에 대한 전체 노출의 관점에서 생물학적으로 동등한 것으로 밝혀졌다. 트라마돌 AUC0-∞에 대한 결과는 표 5에 제시한다.
[표 5]
AUC0-∞의 비교(단일-투여 vs. 일일-2회 조성물)
처리 산술 평균 ± SD(ng-h/㎖) 기하학적 평균 비율(90% 신뢰 수준)
2 x 200 ㎎의 본 발명에 따른 서방 조성물 9332 ± 3767 103(98 - 109)
1 x 200 ㎎ Topalgic® LP BID 8897 ± 3124
도 5에서는 24명의 건강한 지원자에서 일일 1회 본 발명에 따른 서방 조성물의 투여 및 하루 12-시간 간격으로 참고 산물의 투여이후 달성된 트라마돌의 산술 평균 혈장 농도 시간-과정 프로필을 도시한다. 도 5를 작성하는데 이용된 데이터는 표 6에 포함된다.
[표 6]
평균 트라마돌 혈장 농도(ng/㎖)
검사 조성물 참고 조성물
시간 Conc.2 x 200 ㎎의 본 발명에 따른 서방 조성물 시간 Conc.200 ㎎ BID
0 0 0 0
1 138.49 ± 58.62 1 101.93 ± 43.72
2 257.56 ± 81.20 2 226.89 ± 72.90
3 350.21 ± 166.42 3 296.35 ± 99.46
4 373.93 ± 124.33 4 318.22 ± 91.27
5 427.66 ± 166.90 5 330.88 ± 98.68
6 424.72 ± 176.20 6 281.67 ± 85.95
9 408.61 ± 196.28 9 236.39 ± 87.89
12 357.88 ± 162.48 12 167.41 ± 65.49
16 312.70 ± 153.34 13 181.96 ± 70.51
20 243.94 ± 117.93 14 284.67 ± 126.76
24 184.96 ± 102.90 15 378.82 ± 136.23
30 99.78 ± 61.60 16 396.87 ± 146.56
36 51.01 ± 43.33 17 388.83 ± 142.32
48 0 18 396.38 ± 140.65
21 331.81 ± 121.52
24 275.00 ± 110.61
30 118.69 ± 64.92
36 54.04 ± 39.07
48 0
도 6에서는 24명의 건강한 지원자에서 일일 1회 본 발명에 따른 서방 조성물의 투여 및 하루 12-시간 간격으로 참고 산물의 투여이후 달성된 O-데스메틸트라마돌의 산술 평균 혈장 농도 시간-과정 프로필을 도시한다. 도 6을 작성하는데 이용된 데이터는 표 7에 포함된다.
[표 7]
평균(± SD) O-데스메틸트라마돌 혈장 농도(ng/㎖)
검사 조성물 참고 조성물
시간 Conc.2 x 200 ㎎의 본 발명에 따른 서방 조성물 시간 Conc.200 ㎎ BID
0 0 0 0
1 29.82 ± 17.0 1 17.7 ± 14.6
2 57.8 ± 17.0 2 48.3 ± 17.5
3 76.3 ± 31.6 3 66.2 ± 25.9
4 84.9 ± 30.9 4 74.3 ± 26.2
5 98.0 ± 41.4 5 80.64 ± 29.2
6 100.6 ± 41.7 6 74.3 ± 26.1
9 99.9 ± 41.7 9 68.1 ± 24.6
12 96.52 ± 38.8 12 56.6 ± 22.1
16 83.9 ± 32.6 13 59.1 ± 23.8
20 68.2 ± 28.8 14 75.1 ± 32.6
24 57.6 ± 28.0 15 92.6 ± 38.0
30 33.2 ± 20.0 16 96.7 ± 37.0
36 0 17 97.0 ± 34.5
48 0 18 100.4 ± 33.6
21 93.0 ± 32.4
24 83.3 ± 37.8
30 44.4 ± 21.6
36 18.1 ± 16.8
48 0
실시예 6
(iii) 일일 2회 조성물과의 비교 - 항정 상태
200 ㎎ 용량의 본 발명에 따른 서방 조성물은 26명의 건강한 지원자에서 공복 조건하에 복수 투여이후 비교 생체이용효율 연구에서, Laboratoires Hoechst Houde에 의해 제조된 일일 2회 조성물, Topalgic® LP(100 ㎎) 정제와 비교하였다.
본 연구의 결과는 본 발명에 따른 서방 조성물이 트라마돌의 흡수의 속도와 수준 및 O-데스메틸트라마돌의 형성의 속도와 수준과 관련하여 참고 산물과 동등하다는 것을 지시한다. 양 산물의 비교 생체이용효율은 80% 내지 125% 범위의 통상적인 생물학적 동등성(bioequivalence)에 관하여 트라마돌과 O-데스메틸트라마돌에서 일차 변수 AUCss에 대한 신뢰 수준에 기초하여 사정하였다. 트라마돌 AUCss에 대한 결과는 표 8에 제시한다.
[표 8]
AUCss의 비교(일일-1회 vs. 일일-2회 조성물)
처리 산술 평균 ± SD(ng-h/㎖) 기하학적 평균 비율(90% 신뢰 수준)
200 ㎎의 본 발명에 따른 서방 조성물 5185 ± 1460 92.4(87.5 - 97.5)
Topalgic® LP 100 ㎎ BID 5538 ± 1214
도 7에서는 일일 1회 본 발명에 따른 서방 조성물의 200 ㎎ 투여 및 하루 12-시간 간격으로 참고 산물(Topalgic® LP 100 ㎎ BID)의 투여이후 트라마돌과 O-데스메틸트라마돌의 산술 평균 혈장 농도 시간-과정 프로필을 도시한다. 도 7을 작성하는데 이용된 데이터는 표 9에 포함된다.
[표 9]
평균(± SD) 트라마돌과 O-데스메틸트라마돌 혈장 농도(ng/㎖)
본 발명은 본 발명의 가장 바람직한 구체예를 예시하는 이들 실시예에 개시된 특정 구체예에 한정되지 않는다. 실제로, 본 발명의 다양한 개변 또는 이들의 기능적 등가물은 당업자에게 명백하고 첨부된 특허청구범위에 의해 포섭된다.
본원에 언급된 여러 참고문헌은 순전히 참조로 한다.
비록 본 발명의 연합된 요소의 다양한 실시예가 기술되고 있긴 하지만, 다른 조합 역시 본 발명의 범위에 속한다.

Claims (32)

  1. 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 최초 투여이후 2시간 이내에 진통 효과를 제공하고, 이런 진통 효과는 투여이후 적어도 24시간동안 지속되는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  2. 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 22시간동안 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  3. 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 23시간동안 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  4. 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 24시간동안 적어도 100 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  5. 제 1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 200 ㎎의 트라마돌 또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  6. 100 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 50 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 22시간동안 적어도 50 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  7. 100 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 50 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 23시간동안 적어도 50 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  8. 300 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 150 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 22시간동안 적어도 150 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  9. 300 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 150 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 23시간동안 적어도 150 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  10. 300 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 150 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 24시간동안 적어도 150 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  11. 200 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 400 ㎎의 최초 투여이후 적어도 22시간동안 적어도 200 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  12. 200 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 400 ㎎의 최초 투여이후 적어도 23시간동안 적어도 190 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  13. 200 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 400 ㎎의 최초 투여이후 적어도 24시간동안 적어도 180 ng/㎖의 평균 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  14. 제 6항 또는 7항에 있어서, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)가 100 ng/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)가 300 ng/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  16. 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)가 200 ng/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  17. 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)가 투여이후 24시간 시점에 달성된 평균 혈장 농도(C24h)의 2.2배 미만인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  18. 제 8항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)가 300 ng/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  19. 제 8항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)가 투여이후 24시간 시점에 달성된 평균 혈장 농도(C24h)의 2배 미만인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  20. 제 11항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 최대 평균 혈장 농도(Cmax)가 투여이후 24시간 시점에 달성된 평균 혈장 농도(C24h)의 2.3배 미만인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  21. 제 1항 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, 최대 혈장 농도까지의 평균 시간(Tmax)이 2 내지 10시간인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  22. 제 1항 내지 5항, 제 8항 내지 13항, 제 15항 내지 21항중 어느 한 항에 있어서, Tmax가 3 내지 6시간인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  23. 제 1항 내지 5항, 제 8항 내지 13항, 제 15항 내지 22항중 어느 한 항에 있어서, Tmax가 5 내지 6시간인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  24. 200 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 24 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 24시간동안 적어도 25 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  25. 100 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 11 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 24시간동안 적어도 12 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  26. 300 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 1회 분량의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 32 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 24시간동안 적어도 32 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  27. 200 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하고 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 400 ㎎의 최초 투여이후 2시간 이내에 적어도 50 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 제공하고, 투여이후 적어도 24시간동안 적어도 50 ng/㎖의 O-데스메틸트라마돌 평균 혈장 농도를 지속적으로 제공하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  28. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  29. 전술한 항중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 2시간의 측정에서 10% 내지 40%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 2 내지 7시간의 측정에서 30% 내지 60%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 7 내지 12시간의 측정에서 50% 내지 80%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되고, 20시간이후의 측정에서 80% 내지 100%의 약리학적 성분이 조성물로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  30. 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 최초 투여이후 2시간 이내에 진통 효과를 제공하고, 이런 진통 효과는 투여이후 적어도 24시간동안 지속되며, 50 mM 인산나트륨 완충액, pH 6.8에서 100 rpm의 HPLC-USP 1형 장치로 측정하는 경우에 1시간후 5% 내지 30%; 2시간후 15% 내지 40%; 4시간후 20% 내지 50%; 8시간후 30% 내지 70%; 12시간후 40% 내지 90%; 16시간후 50% 내지 100%; 24시간후 60% 내지 100%의 시험관내 분해 속도를 갖는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  31. 트라마돌 또는 이의 염의 서방을 위한 일일 1회 경구 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 최초 투여이후 2시간 이내에 진통 효과를 제공하고, 이런 진통 효과는 투여이후 적어도 24시간동안 지속되며, 50 mM 인산나트륨 완충액, pH 6.8에서 100 rpm의 HPLC-USP 1형 장치로 측정하는 경우에 1시간후 10% 내지 25%; 2시간후 15% 내지 30%; 4시간후 25% 내지 40%; 8시간후 40% 내지 55%; 12시간후 60% 내지 75%; 16시간후 70% 내지 90%; 24시간후 90% 내지 100%의 시험관내 분해 속도를 갖는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
  32. 제 30항 또는 31항에 있어서, 200 ㎎ 트라마돌 또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 일일 1회 경구 제약학적 조성물.
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