JP4897930B2 - 放出制御組成物 - Google Patents

Description

本発明は主成分が持続的な時間にわたって放出される固形投与製剤に関する。

錠剤あるいは他の固形投与製剤として投与される主薬の吸収速度、およびこれによる製剤の有効性および安全性に影響する重要な因子は、ヒトあるいは動物の体液における剤型の溶解速度である。

従って、主薬の放出速度に影響する製剤成分の能力は、数時間、数日間、数週間あるいは数ヶ月にわたって主薬の緩慢で均一な放出および吸収をもたらすよう設計されたいわゆる放出制御、長時間放出、持続放出、あるいは長時間作用型医薬製剤の基礎を構成する。放出制御製剤の長所には、薬物の必要投与頻度が速放型剤型と比較して減少するためにしばしば患者のコンプライアンスが改善されること、相対的に安定した体内血中濃度が維持されるため設定した時間に渡って治療効果が維持されること、および速放型剤型でしばしば発生する血漿濃度の上昇が低下することにより主薬の望ましくない副作用の発生率および強度が低下することが含まれる。

主薬すなわち薬物、プロドラッグなどの放出制御を目的とした基剤として多くの材料が提案および開発されている。これらにはポリ塩化ビニル、ポリエチレンアミド類、エチルセルロース、シリコンおよびポリ（メタクリル酸ヒドロキシメチル）などのポリマー材料が含まれる。例えばEndicottらへの米国特許第３，０８７，８６０号 、Levesqueらへの米国特許第２，９８７，４４５号、SalomonらのPharm. Acta Helv．，55,174-182（1980）、Korsmeyerの Diffusion Controlled Systems: Hydrogels， Polymers for Controlled Drug Delivery，Ed Tarcha, CRC Press，Boca Raton，Fla．USA（1991）第２章１５〜３７ページ 、およびBuriらのPharm. Acta Helv. 55,189-197 (1980)などを参照されたい。

高アミロースデンプンも放出制御を目的として使用され、また具体的には最近の進歩により架橋高アミラーゼデンプンが実用化されている。例えば、１９９５年１０月１０日に公表された米国特許第５，４５６，９２１号（Mateescuら）、１９９７年４月１日に公表された米国特許第５，６１６，３４３号（Cartilierら）、２００１年９月４日に公表された米国特許第６，２８４，２７３号（Lenaertsら）、２００２年７月１６日に公表された米国特許第６，４１９，９５７（Lenaertsら）、および２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８（Lenaertsら）は、医薬品の乾燥粉末、および架橋高アミロースデンプンが重量で約１０から６０％のアミロペクチンと約４０から９０％のアミロースの混合物を含む架橋高アミロースデンプンの乾燥粉末を含む錠剤の形態の固形放出制御経口医薬品投与ユニットを記載している。

放出制御材料のさらなる例は、ＢＡＳＦ社（ドイツ）が販売するコリドン（登録商標）ＳＲを含み、この材料はポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）約８０％およびポリビニルピロリドン（ポビドン）１９％および安定剤としてのドデシル硫酸ナトリウム約０．８％およびシリカ０．２％から構成されるといわれる、ＰＶＡとポビドンの物理的混合物である。BASF Technical Information（2001年７月）は、錠剤、ペレット、および顆粒などの持続放出基質剤型の製剤においてコリドン^ＴＭＳＲを使用することができ、かつ医薬製剤の製造において直接圧縮、ローラー圧縮、湿式造粒および押し出しなどの多様な技術を用いることができることを開示する。さらに、２００１年１１月８日公開の米国特許広報第２００１／００３８８５２号（Kolterら）、２００２年１月３１日公開の米国特許広報第２００２／００１２７０１号（Kolterら）および２００３年１月３０日公開の米国特許公報２００３／００２１８４６号（Kolterら）と数多くの特許公報がＰＶＡ−ポビドン混合物に関する情報を提供する。

トラマドールに関する長時間放出および放出制御製剤が提案されており、２００３年１月３１日公開の米国特許広報第２００３／０１４３２７０号（Deboeckら）、２００１年７月３日公開の米国特許広報第６，２５４，８８７号（Millerら）、２００１年１１月１日公開の米国特許広報第２００１／００３６４７７号（Millerら）、２００１年１２月４日公表の米国特許広報第６，３２６，０２７号（Millerら）、２００３年１０月２日公開の国際公開番号ＷＯ０３／０８００３１号（CILAG AGら）に例が記載されている。「１日１回」型トラマドール製剤と速放性トラマドール製剤の比較データが提示された論文：Adlerら"A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis, " The Journal of Rheumatology (2002) 29 (10): 2195-2199；およびBodaliaらの"A Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release Tramadol Capsules," Journal of Pain and Symptom Management (2003) 25 (2): 142-149が公開されている。本明細書における何らかの参照文献の引用または特定は、このような参照文献が本発明に対する先行技術として利用できることの承認として解釈されることを意図していない。

本発明は薬物の放出制御を提供する固形投与製剤に関する。

実施態様の一つにおいては、製剤はそこからの薬物の基剤放出が相対的に緩慢である架橋高アミロースデンプンを含む第１の放出制御基剤中に薬物が分散された中心錠を含む。中心錠を覆って形成されたコーティングがあり、かつコーティングはそこからの薬物の放出速度が相対的に速い第２の放出制御基剤に分散された薬物を含む。

本発明の状況においては、「相対的に速い」とは各基剤材料について同じ条件で薬物の初期放出速度を個別に測定するとき少なくとも２倍の速さであることを意味する。このような測定を行うためには、中心錠の薬物およびコーティングの薬物の標識が互いに異なる製剤を作成する。例えばトラマドールの場合、中心錠のトラマドールは^１５Ｎ標識することが可能であり、コーティング錠のトラマドールは^１３Ｃ標識することが可能である。このような化合物を識別的に標識することでその拡散速度に大きな影響を与えることなくその製剤からの拡散を追跡することができる多くの方法が当業者にとって周知である。速度が互いに充分に異なっている場合、当業者は、単一の製剤からの薬物の放出について認められる二相性挙動、例えば図２のｔ＝０およびｔ＝１２における速度より、このような相対速度を妥当な近似値に見積もることができる。典型的には、測定は図２に関して述べられている条件の下で行われる。

他の幅広い実施態様においては、本発明は第１の放出制御基剤中に薬物を有する中心錠を有する固形投与剤型である。第２の放出制御基剤中に薬物を有するコーティングが中心錠を覆う。第２の放出制御基剤はポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの物理的混合物であり、また中心錠の基剤からの薬物の放出はコーティングの基剤からの薬物の放出に対して相対的に遅い。相対的に遅いとは、薬物の初期放出速度を各基剤について同じ条件で個別に測定した場合に１／２未満となり、測定が上述のように相対的に速い測定と共に行われることを意味する。

中心錠およびコーティング中の薬物は同一のあるいは異なっているいずれの実施態様でもよく、好ましい実施態様においては、製剤はトラマドールである単一の薬物を含む。

発明の好ましい態様の１つにおいては、中心錠およびコーティングは製剤からの薬物の放出が二相性となるような相対量の薬物を含む。

好ましくは、薬物は水溶性であり、かつ第１の基剤は第２の基剤に関して相対的に親水性である。

多くの薬物はイオン塩を形成する能力を有し、かつこれは本発明の製剤に含むために好ましい薬物の形態であることが多い。好ましい薬物は少なくとも１つのアミノ基を含み、かつこれらは例えば塩酸塩などの形態で簡便に組み入れられる。

好ましくは、コーティングからの薬物の放出速度は少なくとも中心錠からの薬物の放出速度の２倍である。他の相対速度も可能であり、コーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの放出速度の少なくとも３倍となることもあり；コーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの放出速度の最大１５倍となることもあり、コーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の最大１２倍となることもあり；コーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の最大１０倍となることもあり；コーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の最大８倍となることもあり；コーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の最大６倍となることもあり；あるいはコーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の約４倍となることもある。他の実施態様においては、二相性放出挙動が認められ、かつコーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の３から９倍、より好ましくはコーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の４から８倍、より好ましくはコーティングからの薬物の放出速度が中心錠からの薬物の放出速度の５から７倍である。

ある実施態様においては、ＵＳＰ Ｉ型装置を用い５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８中で、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながらｉｎ ｖｉｔｒｏ試験すると、０から２時間の間に薬物が毎時１０％から３０％放出される。

ある実施態様においては、約０から２時間の測定の間に１０％から４０％の薬物が放出され、２から約７時間の測定の間に約３０から６０％までの薬物が放出され、７から約１２時間の測定の間に約５０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間の測定後に薬物の約８０％から１００％が放出される。

中心錠およびコーティングの好ましい主薬は鎮痛薬、具体的には主薬はトラマドールである。

本発明の製剤の薬物は、少なくとも１ｇ／Ｌ程度、あるいは１０ｇ／Ｌ以上、あるいは１００ｇ／Ｌ以上、あるいは５００ｇ／Ｌ以上、あるいは１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上水に可溶性であることが好ましい。

ある実施態様においては、本発明の製剤は中心錠とコーティングの比率（ｗ／ｗ）が約１から約０．１，あるいは約０．９から約０．２，あるいは約０．８から約０．２，あるいは約０．７から約０．２，あるいは約０．５から約０．２，あるいは約０．４から約０．２，あるいは約０．３５となるように生成される。この状況においては、重量比を算出する際に考慮されるのは中心錠の総重量とコーティングの総重量であろう。

ある実施態様においては、中心錠中の薬物とコーティング中の薬物の比率（ｗ／ｗ）は約０．１から約１０，あるいは約０．１から約８，あるいは約０．２から約７，あるいは約０．３から約６，あるいは約０．４から約５，あるいは約０．５から約４，あるいは約０．６から約３，あるいは約０．６から約２，あるいは約０．６から約１．５，あるいは約０．６から約１．３，あるいは約０．７から約１，あるいは約０．７から約０．９あるいは約０．８である。

本発明の具体的な態様においては、製剤は中心錠が薬物重量にして約１０％から約９０％，あるいは薬物重量にして約２０から約８０％，あるいは薬物重量にして約３０％から約７０％，あるいは薬物重量にして約４０％から約６０％，あるいは薬物重量にして約５０％となるものである。

具体的な態様においては、本発明の製剤はコーティングが薬物重量にして約５％から約９０％，あるいは薬物重量にして約５％から約８０％，あるいは薬物重量にして約１０％から約７０％，あるいは薬物重量にして約１０％から約６０％，あるいは薬物重量にして約１５％から約５０％，あるいは薬物重量にして約１５％から約４５％，あるいは薬物重量にして約１５％から約４０％，あるいは薬物重量にして約２０％から約３５％，あるいは薬物重量にして約２０％から約３０％となるものである。

本発明のある実施態様においては、製剤はコーティングの基剤とコーティングの薬物の比率（ｗ／ｗ）が約０．１から約１０，あるいは約０．２から約９，あるいは約０．２から約８，あるいは約０．３から約７，あるいは約０．４から約６，あるいは約０．５から約５，あるいは約０．６から約４，あるいは約０．７から約４，あるいは約１から約４，あるいは約１から約３，あるいは約１．５から約２．５となるものである。

ある実施態様においては、製剤は中心錠の基剤と中心錠の薬物の比率（ｗ／ｗ）が約０．１から約１０，あるいは約０．２から約９，あるいは約０．３から約７，あるいは約０．４から約６，あるいは約０．５から約５，あるいは約０．５から約４，あるいは約０．５から約３，あるいは約０．６から約３，あるいは約０．７から約２あるいは約０．８から１．５，あるいは約０．９から約１．５，あるいは約０．９から約１．３，あるいは約１，あるいは約０．５５となるものである。

好ましくは、薬物は室温（約２１℃）で水に少なくとも０．５ｇ／ｍＬ程度可溶である単独の薬物である。

ある態様においては、製剤の各薬物が酸官能基、塩基官能基あるいは酸官能基と塩基官能基の両者を含み、かつ各官能基がこのような官能基の塩の形態で存在する。好ましくは、薬物はイオン化可能な官能基を１つ含み、かつ前記官能基が胃酸（０．１Ｍ Ｃｌ）中で少なくとも９０％イオン化される。

本発明の製剤の薬物は、次に挙げるイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンあるいはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール、オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩のうちのいずれか１つまたはそれ以上とすることができる。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸塩などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。

好ましくは、本発明の製剤は圧縮によって調製される。典型的には、中心錠は圧縮により形成され、かつその後あらかじめ形成された中心錠の上に圧縮されることによってコーティングが調製される。

好ましい態様においては、コーティングはポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドンの混合物より形成される。コーティング中のポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの比率（ｗ／ｗ）は通常約６：４から９：１，あるいは７：３から９：２であるか、あるいは約８：２である。

コーティングは結合剤を含むことが多く、好ましい結合剤はキサンタンガムである。

製剤は錠剤とすることができ、かつ好ましい架橋高アミロースデンプンは（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、その後（ｂ）架橋高アミロースデンプンを化学的に修飾し、その後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して放出制御賦形剤の粉末を得ることを含む方法で調製される、化学的に修飾された架橋高アミロースデンプンであって、前記架橋高アミロースデンプンが、８０℃の９０％ＤＭＳＯにおける約３日間の可溶化およびゲル透過クロマトグラフィーを行うとき、前記架橋高アミロースデンプン中のアミロースに対応するピークの高さが（ａ）を実施する前の前記高アミロースデンプン中のアミロースに対応するピークの少なくとも９０％であることを特徴とする架橋高アミロースデンプンである。

本発明の製剤のための架橋高アミロースデンプンを得るためのもう１つのプロセスは、（ａ）高アミロースデンプンを架橋させることによって架橋高アミロースデンプンスラリーからなる反応生成物を含む反応媒質を形成し、（ｂ）手順（ａ）に由来する前記架橋高アミロースデンプンスラリーに対して約１０〜９０℃の温度で約１から約７２時間化学的修飾を行い、（ｃ）手順（ｂ）で得られた前記反応媒質を酸で中和し、形成されたスラリーを洗浄し、適宜脱水するかあるいはデンプンケークあるいは乾燥粉末を形成し、（ｄ）前記スラリーを希釈するか、あるいは手順（ｃ）に由来する前記デンプンケークあるいは前記乾燥粉末を再スラリー化してｐＨを約３から約１２の間の好ましい値に調節しながら濃度約２％から約４０％ｗ／ｗのスラリーを形成し、さらに前記スラリーを温度約８０℃から１８０℃で約１秒から約１２０分の間ゼラチン化し、かつ（ｅ）手順（ｄ）で得られた熱処理された生成物を乾燥して、主として化学的に修飾されかつ架橋された粉末の形態の高アミロースデンプンよりなる前記放出制御賦形剤を得ることを含む。

主として架橋高アミロースデンプンからなる放出制御賦形剤を、水性培地中で製造するもう１つの方法は、（ａ）高アミロースデンプンに約１０℃から約９０℃の温度で約１から約７２時間化学的に修飾を施すことによって化学的に修飾された高アミローススラリーを含む反応媒質を形成し、（ｂ）手順（ａ）において得られた前記スラリー中の前記化学的に修飾された高アミロースデンプンを架橋し、（ｃ）手順（ｂ）において得られた前記スラリーを酸で中和し、形成されたスラリーを洗浄し、適宜脱水してデンプンケークを形成するかあるいは乾燥して乾燥粉末を形成し、（ｄ）前記スラリーを希釈するか、あるいは手順（ｃ）に由来する前記デンプンケークあるいは前記乾燥粉末を再スラリー化して、ｐＨを約３から約１２の間の好ましい値に調節しながら水で濃度約２％から約４０％ｗ／ｗのスラリーを形成し、さらに前記スラリーを温度約８０℃から１８０℃で約１秒から約１２０分間ゼラチン化し、かつ（ｅ）手順（ｄ）において得られた熱処理した生成物を乾燥して、主として化学的に修飾されかつ架橋された粉末の形態の高アミロースデンプンよりなる前記放出制御賦形剤を得ることを含むものである。

本発明のための架橋高アミロースデンプンを得るための他の方法は、（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、その後（ｂ）架橋された高アミロースデンプンを化学的に修飾し、その後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して前記放出制御賦形剤の粉末を得ることを含み、前記架橋高アミロースデンプンが、８０℃の９０％ＤＭＳＯにおいて約３日間可溶化しかつゲル透過クロマトグラフィーを行うとき、前記架橋高アミロースデンプン中のアミロースに対応するピークの高さが（ａ）を実施する前の前記高アミロースデンプンにおけるアミロースに対応するピークの少なくとも９０％であることを特徴とする。

本発明のための架橋高アミロースデンプンを得るための他の方法は、（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、その後（ｂ）架橋された高アミロースデンプンを化学的に修飾し、その後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して前記放出制御賦形剤の粉末を得ることを含み、前記架橋高アミロースデンプンが、（ａ）を実施する前の前記高アミロースデンプン中に存在するアミロースの約２０％未満がアミロペクチンと化学的に架橋することを特徴とする。

本発明のための架橋高アミロースデンプンを得るための他の方法は、（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、その後（ｂ）架橋された高アミロースデンプンを化学的に修飾し、その後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して前記放出制御賦形剤の粉末を得ることを含み、前記架橋高アミロースデンプンが、８０℃の９０％ＤＭＳＯにおいて約３日間可溶化しかつゲル透過クロマトグラフィーを行うとき、（ａ）を実施する前に存在したアミロースの約２０％未満がアミロペクチンと化学的に架橋してこれと共に溶離することを特徴とする。

本発明のための架橋高アミロースデンプンを得るための他の方法は、（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、その後（ｂ）架橋された高アミロースデンプンを化学的に修飾し、その後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して前記放出制御賦形剤の粉末を得ることを含み、前記の架橋高アミロースデンプンが、８０℃の９０％ＤＭＳＯにおいて約３日間可溶化しかつゲル透過クロマトグラフィーを行うとき、アミロースに対応するピークの高さがアミロペクチンを含む実体に対応するピークよりも高いことを特徴とする。

本発明のための架橋高アミロースデンプンを得るための他の方法は、（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、その後（ｂ）架橋された高アミロースデンプンを化学的に修飾し、その後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して前記放出制御賦形剤の粉末を得ることを含み、前記架橋高アミロースデンプンが、（ａ）を実施する前の前記高アミロースデンプン中に存在するアミロースの約２０％未満がアミロペクチンと化学的に架橋することを特徴とする。

本発明のための架橋高アミロースデンプンを得るための他の方法は、（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、その後（ｂ）架橋された高アミロースデンプンを化学的に修飾し、その後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して前記放出制御賦形剤の粉末を得ることを含み、前記架橋高アミロースデンプンが、８０℃の９０％ＤＭＳＯにおいて約３日間可溶化しかつゲル透過クロマトグラフィーを行うとき、（ａ）を実施する前に存在したアミロースの約２０％未満がアミロペクチンと化学的に架橋して共に溶離することを特徴とする。

本発明のための架橋高アミロースデンプンを得るための他の方法は、（ａ）高アミロースデンプンを架橋し、かつその後（ｂ）架橋された高アミロースデンプンを化学的に修飾し、かつその後（ｃ）ゼラチン化し、かつ（ｄ）乾燥して前記放出制御賦形剤の粉末を得ることを含み、前記の架橋高アミロースデンプンが、８０℃の９０％ＤＭＳＯにおいて約３日間可溶化しかつゲル透過クロマトグラフィーを行うとき、アミロースに対応するピークの高さがアミロペクチンを含む実体に対応するピークよりも高いことを特徴とする。

当然ながら、これらの方法のうちの１つによって得られた架橋高アミロースデンプンの構造を有する製品は、製造プロセスが同一でなくとも、これらのうち１つも本発明の範囲内である。

本発明の製剤の中心錠は任意に硬化植物油である滑沢剤を含むことが多い。

好ましい態様の１つにおいては、本発明の製剤は経口投与用に製剤化された錠剤である。

具体的な態様の１つでは、本発明は薬物の放出速度が相対的に遅い第１の放出制御基剤中に分散された薬物を有する中心錠、および中心錠を覆って形成されかつ第２の放出制御基剤中に分散されたトラマドールを含むコーティングを含む固形投与製剤であって、第２の放出制御基剤がポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの物理的混合物を含み、かつそこからの薬物の放出が相対的に速い固形投与製剤である。他の実施態様において本発明は、薬物の基剤放出速度が相対的に遅い架橋高アミロースデンプンを含む第１の放出制御基剤中に分散された薬物を含む中心錠、および中心錠を覆って形成されかつ第２の放出制御基剤中に分散された薬物を含むコーティングを含み、第２の放出制御基剤がポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの物理的混合物を含み、かつ中心錠基剤からの薬物の放出がコーティング基剤からの薬物の放出に対して相対的に遅い固形投与製剤を提供する。

本発明の他の態様は、第１の放出制御基剤中に薬物を含む中心錠、および中心錠を覆って形成され、かつ第２の放出制御基剤中に薬物を含むコーティングを含む固形製剤であって、第２の放出制御基剤がポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの物理的混合物を含み、かつ中心錠基剤からの薬物の放出がコーティング基剤からの薬物の放出について相対的に遅い固形投与製剤である。

他の実施態様においては、本発明はそこから長い時間にわたって放出するための薬物を含む固形投与製剤であって、製剤が第１の放出制御基剤中の薬物を含む中心錠であって放出制御基剤が架橋高アミロースデンプンを含む中心錠、および中心錠を覆って形成されかつ第２の放出制御基剤中の薬物を含むコーティングを含み、第２の放出制御基剤がポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物を含むコーティングを含み、かつ薬物が中心錠中に前記の時間の１／４以内に水性環境、例えば胃酸などに薬物の５０％以下を放出するのに充分に存在する固形投与製剤を含む。

このような製剤において前記時間は約１２時間から約２４時間としてもよく、かつ薬物の約３０％から約７０％が中心錠中にある。第１の基剤中の薬物および第２の基剤中の薬物は、少なくとも１ｇ／Ｌ程度、あるいは１０ｇ／Ｌ以上、あるいは１００ｇ／Ｌ以上、あるいは５００ｇ／Ｌ以上、あるいは１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上水に可溶性であることが好ましい。薬物は鎮痛剤であってもよい。

本発明の具体的な態様は４時間毎、６時間毎、８時間毎、１２時間毎、あるいは２４時間毎の時間使用するための固形投与製剤であって、製剤がアミノ基を含む薬物を含む圧縮された中心錠であって、薬物が薬学的に許容できる塩として存在し、かつ架橋高アミロースデンプンを含む第１の放出制御基剤中に分散されている中心錠、および中心錠を覆って圧縮により形成され、かつ第２の放出制御基剤中に薬物を含むコーティングであって、第２の放出制御基剤がポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物を含むコ―ティングを含み、かつ前記の時間に渡る製剤からの薬物の放出が、はじめの５％に渡っての平均放出速度が全時間の半ばでの薬物の放出速度の３から８倍である第１相を含む固形投与製剤を含む。

この具体的な実施態様の具体的な態様の１つにおいては、中心錠中の薬物とコーティング中の薬物の比率（ｗ／ｗ）は０．２から約７であり、中心錠は薬物重量で２０％から８０％であり、コーティングは薬物重量で約１５％から５０％であり、コーティング基剤とコーティングの薬物の比率（ｗ／ｗ）は０．３から７である。さらに、好ましい薬物はトラマドールであり、好ましくはコーティングが結合剤を含む。

その他の態様においては、本発明はトラマドールおよびその塩を有する架橋高アミロースデンプンを含み、内部に包埋された圧縮中心錠、および中心錠を覆って圧縮により形成され、かつポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、結合剤、トラマドールの物理的混合物を含むコーティングを含む放出制御錠であって、かつ中心錠／コーティングの比率（ｗ／ｗ）が約０．２から０．６，中心錠中のトラマドールとコーティング中のトラマドールの比率が約０．７から約１，ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドンの比率（ｗ／ｗ）が約６：４から約９：１，かつＵＳＰＩ型装置でｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸を用い、５０から１５０ｒｐｍとして測定するときコーティング基剤からのトラマドール放出速度が中心錠からの放出速度の少なくとも２倍となる放出制御錠である。

本発明は、放出制御薬剤を製造する方法であって、前記方法は（ｉ）薬物と架橋高アミロースデンプンを含む第１の基剤材料を混合し、（ｉｉ）手順（ｉ）で生成した混合物を中心錠に形成し、（ｉｉｉ）薬物と、第１の基剤材料に対して相対的に放出の速い第２の基剤材料を混合し、（ｉｖ）手順（ｉｉｉ）で生成した混合物を中心錠の外面上にコーティングとして形成することを含む。

本発明の放出制御薬剤を製造する方法は、（ｉ）薬物と第１の基剤材料を混合し、（ｉｉ）手順（ｉ）で生成した混合物を中心錠に形成し、（ｉｉｉ）薬物と、第２の基剤材料であって、第２の基剤材料がポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの物理的混合物を含みかつ第１の基剤材料に対して相対的に放出速度が速い材料である第２の基剤材料を混合し、（ｉｖ）手順（ｉｉｉ）で生成した混合物を中心錠の外面上にコーティングとして形成することを含むことがある。

手順（ｉｉ）は、好ましくは手順（ｉ）で生成した混合物を圧縮することを含む。手順（ｉｖ）は手順（ｉｉｉ）で生成した混合物を中心錠の外面上に圧縮することを含む。中心錠およびコーティング中の薬物は、好ましくはトラマドールであり、薬剤中のトラマドールの総量は１日用量として有効であり、かつ薬剤は本明細書で定義されるように適切である製剤を適宜含む。

本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでの単回投与後に２から８時間のトラマドール最高血漿濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）の中央値、およびこのような組成物の単回投与より２４時間後に得られる平均血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）の３倍未満である平均トラマドール最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす有効量のトラマドールまたは薬学的に許容できるその塩を含む１日１回投与に適した経口トラマドール医薬組成物を含む。

このような組成物は、前記平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、このような組成物の単回投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）の２倍未満となるものとすることができる。

他の実施態様においては、本発明は１日１回連続投与に適した経口トラマドール医薬組成物であって、ｉｎ ｖｉｖｏで所与の２４時間の間平均最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）の２から３倍のトラマドールの最大平均血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が得られる定常状態をもたらす有効量のトラマドールまたは薬学的に許容できるその塩を含む組成物である。具体的な態様によると、平均Ｃ_ｍａｘは３５０ｎｇ／ｍＬを上回らない。トラマドールの平均血漿濃度は、好ましくは２４時間のうち少なくとも１８時間はＣ_ｍａｘの９０％未満である。

本発明は、架橋高アミロースデンプンを含む第１の放出制御基剤中に分散された薬物を含む中心錠、および中心錠を覆って形成され、かつ製剤からの薬物の放出が二相性となるよう第１の基剤と異なっている第２の放出制御基剤中に分散されているトラマドールを含むコーティングを含む固形投与製剤を含む。

他の実施態様によると、本発明は第１の放出制御基剤中に分散された薬物を含む中心錠、および中心錠を覆って形成され、かつ製剤からの薬物の放出が二相性となるようポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの物理的混合物を含む第２の放出制御基剤中に分散されたトラマドールを含むコーティングを含む固形製剤を含む固形投与製剤である。

さらに他の実施態様によると、本発明は、架橋高アミロースデンプンを含む放出制御基剤中に分散された薬物を含む中心錠、および中心錠を覆って形成され、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物を含む第２の放出制御基剤中の薬物を含むコーティングを含む固形投与製剤である。

他の実施態様においては、本発明は架橋高アミロースデンプンを含む放出制御基剤中に分散された約５０ｍｇ，あるいは約７５ｍｇあるいは約１００ｍｇあるいは約１２５ｍｇあるいは約１５０ｍｇあるいは約１７５ｍｇあるいは約２００ｍｇあるいは約２２５ｍｇあるいは約２５０ｍｇあるいは約２７５ｍｇあるいは約３００ｍｇあるいは約３２５ｍｇあるいは約３５０ｍｇあるいは約３７５ｍｇあるいは約４００ｍｇのトラマドールを含む中心錠、および中心錠を覆って形成されかつポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドンの物理的混合物を含む第２の放出制御基剤中に薬物を含むコーティングを含む固形投与製剤である。

本明細書で使用する「含む」という用語は、文脈が指示しない限りその非制限的な文に使用される。すなわち、例えば第１および第２の基剤を含む製剤は、従って滑沢剤などの他の成分も含むことが可能である。

上述の製剤の製剤は、さらに後述するようにｉｎ ｖｉｖｏで有利な特性を提供する。従って本発明の他の態様は、初回の１用量を投与する際に、組成物が２時間以内の鎮痛作用の開始をもたらし、この鎮痛作用が少なくとも投与後２４時間持続するトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物である。

本発明の他の実施態様は、トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

本発明の他の実施態様は、トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

本発明の他の態様においては、本発明はトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

本発明の１日１回型経口医薬組成物は、好ましい態様においてはトラマドールまたはその塩を約２００ｍｇ含む。

他の態様においては、本発明は１００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

他の態様においては、本発明は１００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物を提供する。

本発明の他の態様は、３００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

本発明の他の態様は、３００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

本発明の他の態様は、３００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

他の態様において２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、組成物が投与後少なくとも２２時間の間少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物である。

本発明の他の態様は、２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、組成物が投与後少なくとも２３時間の間少なくとも１９０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物である。

本発明の他の態様は、２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に４００ｍｇを投与するとき、組成物が投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１８０ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらす組成物である。

本発明は、平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が１００ｎｇ／ｍＬ未満である１日１回型経口医薬組成物も提供する。

さらに、本発明の１日１回経口医薬組成物は、平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が３００ｎｇ／ｍＬ未満であるか、あるいは平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が２００ｎｇ／ｍＬ未満であることができる。

本発明の１日１回型医薬組成物は、平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）の２．２倍未満になるものとすることができる。

１日１回型経口医薬組成物は、平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が３００ｎｇ／ｍＬ未満になるものとすることができる。

平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）の２倍未満とすることができる。

平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）の２．３倍未満とすることができる。

本発明の１日１回型経口医薬組成物は、２から１０時間、あるいは３から６時間、あるいは５から６時間の平均最高血中濃度到達時間（ｔ_ｍａｘ）の中央値をもたらすことができる。

また本発明は２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも２４ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも２５ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物も提供する。

他の実施態様によると、本発明は１００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１１ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも１２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物を提供する。

他の実施態様によると、本発明は３００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも３２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも３２ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物を提供する。

他の実施態様によると、本発明は２００ｍｇのトラマドールまたはその塩を含むトラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、初回に用量４００ｍｇを投与する際に、組成物が投与より２時間以内に少なくとも５０ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２４時間の間少なくとも５０ｎｇ／ｍＬのＯ−デスメチルトラマドール平均血漿濃度をもたらし続ける組成物である。

本発明の目的の１つは、１日１回型製剤により多様な鎮痛要求を有する患者に対して柔軟な投与の選択肢を提供することである。

本発明の実施態様の１つは、初回に用量１００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも４５ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成する１日１回型製剤を提供することである。

本発明のさらなる実施態様は、初回に用量２００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成する１日１回型製剤を提供することである。

本発明のさらなる実施態様は、初回に用量３００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間には少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成する１日１回型製剤を提供することである。

本発明のさらなる実施態様は、初回に用量４００ｍｇを摂取するとき望ましい早期の作用発現をもたらすが、２から２４時間後に少なくとも１８０ｎｇ／ｍＬの平均トラマドール血漿濃度を達成する１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約０．９０から約１．０のＣ’_ｍａｘと用量の比率を提供すると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約４時間から約６時間のＴ_ｍａｘでトラマドール最高濃度を達成するまでに一定して上昇するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｔ_ｍａｘは約５時間から約５．５時間に発生する。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴ_ｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続的吸収を反映するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｔ_ｍａｘ後のトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約５．５時間から約６．５時間である。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴ_ｍａｘ後に緩やかではあるが一定した形で低下し、消失過程に加えて持続的吸収を反映し、かつＴ_ｍａｘ後に吸収が少なくとも２０時間持続するトラマドール血漿濃度をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、Ｔ_ｍａｘ後に対数線形型に低下し、トラマドール血漿濃度に対する見かけ上の最終消失速度定数（λｚ）が約０．１２ｈ^−１であるトラマドール血漿濃度をもたらす１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約１５時間から約１８時間の範囲のトラマドール平均滞留時間（ＭＲＴ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約２２．５時間から約２５．４時間のトラマドールの半減時間（ＨＶＤ）をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＡＵＣ_０−∞に対するＣ’_ｍａｘの比率を約０．０４ｈ^−１〜約０．０６ｈ^−１にすると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、ＡＵＣ_０−∞に対するＣ’_ｍａｘの比率は約０．０４ｈ^−１から約０．０５ｈ^−１である。Ｃ’_ｍａｘ／ＡＵＣ_０−∞比率は薬物吸収速度の評価に用いられる。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にトラマドール血漿濃度についての平均ＡＵＣ_０−２４が放出制御組成物の用量力価１００ｍｇから３００ｍｇの範囲に渡って用量と比例して増加すると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回に用量１００ｍｇを摂取する際に約６１０ｎｇ・ｈ／ｍＬから６３０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−Ｔｍａｘ}をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回に用量２００ｍｇを摂取する際に約９１０ｎｇ・ｈ／ｍＬから９２０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−Ｔｍａｘ}をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回に用量３００ｍｇを摂取する際に約１５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬから１５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０−Ｔｍａｘ}をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約７０％から約８５％の範囲のトラマドール血漿濃度のＡＵＣ_０−２４／ＡＵＣ_０−∞の平均比率をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、トラマドール血漿濃度のＡＵＣ_０−２４／ＡＵＣ_０−∞ は約７４％から約８０％の範囲内である。その結果、投与より２４時間後の血漿中には投与された用量に応じて投与された用量の約１５％から約３０％が未だに循環している。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、最初の２４時間に血漿中に放出された用量（すなわち、ＡＵＣ_０−２４／ＡＵＣ_０−∞に用量をかけたもの）に対するＣ’_ｍａｘの比率が約１．１０から約１．３５となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約１．１５から１．３１である。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に用量に対するＣ’_ｍａｘ／Ｔ_ｍａｘの比率が約０．１０から約０．２０になると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約０．１２から０．１９である。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、最高血漿レベル後のｎｇ／ｍｌ・ｈｒ単位の勾配が、ｍｇ単位の全用量の約０．０３５倍以下になると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、係数は約０．０３である。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にトラマドール用量に対する血漿Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたＣ’_ｍａｘの比率が約０．１９〜約０．２２となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約０．２０から０．２１である。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約８から約１６時間のＴ_ｍａｘでトラマドール最高濃度を達成するまでにＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度が一定して上昇すると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＴ_ｍａｘ後に、消失過程に加えて持続するトラマドール吸収およびこれに続く代謝物の形成を反映してＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度が緩やかではあるが一定した形で低下すると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度の低下は対数線形の形で起こり、見かけ上の最終消失半減期の平均は約６．７時間から約８．１時間である。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に約Ｔ_ｍａｘ後少なくとも１８時間の間代謝物の形成をもたらすと思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際に、Ｔ_ｍａｘ後にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度を対数線形型に低下させ、Ｏ−デスメチルトラマドールについての見かけ上の最終消失速度定数（λｚ）を約０．１ｈ^−１とすると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の目的は、初回に力価１００ｍｇ，２００ｍｇおよび３００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度の半減時間（ＨＶＤ）が２５．６時間から２８．１時間になる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの半減時間（ＨＶＤ）が約２５．６時間から約２８．１時間になると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出されたＡＵＣ_０−∞に対するＣ’_ｍａｘの比率が約０．０４ｈ^−１となると思われる１日１回型製剤を提供することである。Ｃ’_ｍａｘ／ＡＵＣ_０−∞の比率は代謝物の形成速度の評価に用いられる。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度について算出された平均ＡＵＣ_０−２４が、放出制御組成物の用量力価１００ｍｇから３００ｍｇの範囲に渡って用量と比例して増加すると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回用量の１００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度についての平均ＡＵＣ_{０−Ｔｍａｘ}が約１７５ｎｇ・ｈ／ｍＬから１８０ｎｇ・ｈ／ｍＬとなると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回用量の２００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度についての平均ＡＵＣ_{０−Ｔｍａｘ}が約５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５５０ｎｇ・ｈ／ｍＬとなると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回用量の３００ｍｇを摂取する際にＯ−デスメチルトラマドールの血漿濃度についての平均ＡＵＣ_{０−Ｔｍａｘ}が約５８０ｎｇ・ｈ／ｍＬから約５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬとなると思われる１日１回型製剤を提供することである。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度のＡＵＣ_０−２４／ＡＵＣ_０−∞平均比率が約６５％〜約８０％となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、Ｏ−デスメチルトラマドール血漿濃度のＡＵＣ_０−２４／ＡＵＣ_０−∞の平均比率は約６８％から約７５％である。その結果、投与より２４時間後の血漿中には投与された用量の約２５％から約３２％の活性代謝物が未だに循環している。

本発明の他の実施態様は、初回の１用量を摂取する際にトラマドールの用量に対する血漿Ｏ−デスメチルトラマドールの血漿濃度について算出されたＣ’_ｍａｘの投与後２４時間のＯ−デスメチルトラマドール血漿濃度（ＡＵＣ_０−２４／ＡＵＣ_０−∞にトラマドール用量をかけたもの）に対する比率が約０．００２５から約０．００３５となると思われる１日１回型製剤を提供することである。好ましくは、比率は約０．００２７から約０．００３１である。

本発明の多様な特性および利点は、添付した図面に関して与えられたより詳細な説明によってより明確になると思われる。
錠剤の製造プロセスを示すフローチャート。 製剤（Formulation）Ａ，ＢおよびＣの２４時間溶解プロフィール（％放出（RELEASED））：ＵＳＰＩ型条件の下での５０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．８，１００ｒｐｍにおける製剤Ａ，ＢおよびＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ成績。各測定時（TIME）につき６錠を試験した。 組成物（製剤Ｂ）２×２００ｍｇ（▲）および１２時間おき１日２回型トルパジック（登録商標）ＬＰ（△）投与後４８時間の平均血漿トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）。血漿濃度はＨＰＬＣ／ＵＶ分析を用いて測定した。 組成物（製剤Ｂ）の用量１×２００ｍｇ１回（●）、組成物の用量２×２００ｍｇ（▲）、１２時間おき１日２回型トルパジック（ｒ）ＬＰの１×１００ｍｇ（○）、および１２時間置き１日２回型トルパジック（ｒ）ＬＰ１×２００ｍｇ１回（△）投与後４８時間の平均Ｏ−デスメチルトラマドール（O-Desmethyltramadol）血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）。 ａ：２７名の被験者を対象とした力価１００ｍｇ（◆）、２００ｍｇ（○）、あるいは３００ｍｇ（△）のトラマドール製剤（それぞれＡ，ＢおよびＣ）の単回投与後４８時間の血漿（PLASMA）トラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）。ｂ：２７名の被験者を対象とした力価１００ｍｇ（◆）、２００ｍｇ（○）、あるいは３００ｍｇ（△）のトラマドール製剤（それぞれＡ，ＢおよびＣ）の単回投与後４８時間の血漿Ｏ−デメチルトラマドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）。 トラマドール製剤Ｂ２００ｍｇを投与した２６名の被験者の平均定常状態血漿トラマドール（●）およびＯ−デメチルトラマドール（○）濃度（ｎｇ／ｍＬ）、および１日２回型トパルジックＬＰ１００ｍｇを投与した２６名の被験者の平均定常状態血漿トラマドール（▲）およびＯ−デメチルトラマドール（△）濃度（ｎｇ／ｍＬ）。

（中心錠）
本発明の中心錠は、少なくとも１つの主成分および基剤を含み、これらの成分は基剤からの医薬成分の放出を制御するように関係している。具体的な態様においては、中心錠の基剤はコントラミドの名称で知られ、かつ２００３年８月１９日に公表された米国特許第６，６０７，７４８号（Lenaertsら）に最近記載された架橋高アミロースデンプンである。本発明の状況における好ましい製剤は、米国特許第６，６０７，７４８号の明細書において提供されている。

好ましくは、中心錠は成分を（顆粒あるいは粉末の形態で）混合した後、混合物を圧縮して中心錠を形成し、その後その上層にコーティングを形成する。中心錠の重量は、組成物全体の重量の１０％から８０％のうちいずれの百分率としてもよい。好ましい百分率は、とりわけ薬物の総用量に依存する。以下にさらに記載する具体的な実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール１００ｍｇを含み、中心錠は錠剤の重量の約２６％である。他の実施態様においては、錠剤が塩酸トラマドール２００ｍｇを含み、かつ中心錠は錠剤の総重量の約３３％を構成する。他の実施態様においては、錠剤は塩酸トラマドール３００ｍｇを含み、中心錠は錠剤の総重量の約３３％に寄与する。

（中心錠中の主成分）
本発明の組成物の中心錠中には活性医薬成分が存在する。本発明の適当な医薬成分は持続放出製剤の形態で送達されることが望ましいあらゆる成分である。適当な薬物の包括的なリストは、The Merck Index第１２版で確認することができる。好ましくは、医薬成分はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドールオキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロシキカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物としてもよい。プロドラッグは本発明の一部である。

水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値とすることができる。薬物の水に対する溶解度は１０^−３ｇ／Ｌ未満、１０^−３ｇ／Ｌ以上、１０^−２ｇ／Ｌ以上、１０^−１ｇ／Ｌ以上、１ｇ／Ｌ以上、１０ｇ／Ｌ以上、１００ｇ／Ｌ以上、５００ｇ／Ｌ以上、１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上としてもよい。好ましくは、溶解度は１００ｇ／Ｌ以上である。より好ましくは、溶解度は５００ｇ／Ｌ以上である。最も好ましくは、溶解度は１０００ｇ／Ｌ以上である。

薬物は多様な投与条件を満たすことができる。例えば、薬物の投与条件は１ｍｇ／投与単位未満、１ｍｇ／投与単位以上、１０ｍｇ／投与単位以上、１００ｍｇ／投与単位以上、２００ｍｇ／投与単位以上、３００ｍｇ／投与単位以上、４００ｍｇ／投与単位以上、５００ｍｇ／投与単位以上、あるいは１０００ｍｇ／投与単位以上とすることができる。好ましくは、薬物は５０ｍｇ／投与単位以上である。より好ましくは、薬物は１００ｍｇ／投与単位、あるいはそれ以上、例えば１５０ｍｇ／投与単位、あるいは２００ｍｇ／投与単位、あるいは２５０ｍｇ／投与単位、あるいは３００ｍｇ／投与単位、あるいはそれ以上である。

具体的な実施態様は、塩酸トラマドールを含有する中心錠であって、中心錠が錠剤中に存在する全トラマドールの約１０％から９０％、例えば１００ｍｇ力価錠の約４５ｍｇ（錠剤中全量の４５％）、あるいは２００ｍｇ力価錠の約９０ｍｇ（錠剤中全量の４５％）、あるいは３００ｍｇ力価錠の約１５１ｍｇ（錠剤中全量の５０％）を含有する中心錠を含む。

（中心錠の基剤）
中心錠中に存在する活性医薬成分の製剤からの放出は、コーティング基剤中に存在する活性医薬成分の放出よりも遅い。中心錠の好ましい基剤は、コントラミドの名称で知られ、かつ米国特許第６，６０７，７４８号に記載されている架橋高アミロースデンプンである。具体的な実施態様においては、基剤は中心錠の重量の約１０％から約９０％を構成、すなわち中心錠の基剤と中心錠の主成分の比率（ｗ／ｗ）は約０．１から約１０，あるいは約０．２から約９，あるいは約０．２から約８，あるいは約０．３から約７，あるいは約０．４から約６，あるいは約０．５から約５，あるいは約０．６から約４，あるいは約０．７から約４あるいは約１から約４，あるいは約１から約３および約１．５から２．５である。具体的な態様の１つにおいては、中心錠は全量約９０ｍｇであり、そのうち約４４ｍｇはコントラミド、かつ約４５ｍｇは塩酸トラマドールである。従ってこれらの例においては、コントラミドは中心錠の約４９重量％を構成する。

（任意の成分）
本発明の中心錠組成物は、薬学的に許容できる担体または媒質を任意に含んでもよい。このような単体または媒質は当業者に周知であり、例えばRemingtons's Pharmaceutical Sciences，第１４版（１９７０年）で確認される。このような担体または媒質の例は乳糖、デンプン、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉糖を含む。さらに必要であれば適当な結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を含めることができる。望ましい場合は色素と同様甘味料あるいは着香料を含めることができる。

本発明の中心錠組成物は、微結晶性セルロース、デンプン、架橋デンプン、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの分散剤、着香料、着色料、結合剤、防腐剤、界面活性剤などを含むがこれに限定されない副成分を任意に含有してもよい。

また中心錠は、当業者に既知である１種類またはそれ以上の適当な結合剤も任意に含むことができる。

微結晶性セルロースの適当な形態としては、例えばＭＣＣ−ＰＨ１０１，ＭＣＣ−１０２，ＭＣＣ−１０５などである。

当業者に周知であるような適当な滑沢剤を含めることもできる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、植物油、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸などである。

当業者に周知である適当な流動化剤も含めることができる。このような流動化剤の例にはタルク、コロイド状二酸化ケイ素などがあるが、これに限定されない。

（割合）
主薬は中心錠の総重量量の約１から約９０重量％、好ましくは中心錠全組成物の約１０から約７０重量％、より好ましくは中心錠全組成物の約２０から約６０重量％、かつおそらく最も多くは中心の全組成物の約３０〜約５０重量％のレベルで存在する。

当然ながら、全成分の総量は１００重量％であり、当業者は有用な組成物を得るために記載された範囲内で量を変えることができる。

（コーティング）
剤型のコーティングはポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物、およびコーティングの活性医薬成分を含む。コーティングは、例えばコントラミドなどの架橋高アミロースデンプンおよび他の任意の成分を含むことができる。好ましい実施態様においては、コーティングは乾燥圧縮法によって形成される。コーティングの重量は、組成物全体の重量の約１０％から約９０％のうちいずれの百分率とすることもできるが、好ましくはこの範囲内のより多い部分であることが望ましい。従って、コーティングは通常本発明の錠剤の約２０％から約９０％（ｗ／ｗ）、あるいは約２５％から約９０％，あるいは約３０％から約８５％，あるいは約３５％から約８５％，あるいは約４０％から約８５％，あるいは約４５％から約８５％，あるいは約４５％から約９０％，あるいは約５０％から約９０％あるいは約５０％から約８５％，あるいは約５５％から約９０％，あるいは約５５％から約８５％，あるいは約５５％から約８０％，あるいは約６０％から約９０％，あるいは約６０％から約８５％，あるいは約６０％から約８０％，あるいは約６０％から約７５％，あるいは約６５％から約９０％，あるいは約６５％から約８５％，あるいは約６５％から約８０％，あるいは約６５％から約７５％，あるいは約６５％から約７０％あるいは約７５％を構成する。コーティングは任意の結合剤を含むことが多い。

（コーティングのポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン）
コーティング中のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の重量百分率は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。コーティング中の主成分の水への溶解度に応じて、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の量を調節することができる。米国特許公報第２００１／００３８８５２号は、このような調節ができる方法を記載している。例えば、水に可溶性〜極めて可溶性の主成分については、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物はコーティングの約２０から約８０重量％、好ましくは約３０から約６５重量％、あるいは約４０から約５０重量％とすることができる。以下に示す具体的な実施態様においては、コリドン^ＴＭＳＲは、塩酸トラマドールが重量で約３１％であり、キサンタンガムが約２３％であるコーティングの重量の約４５％を構成する。米国特許公報第２００１／００３８８５２号に記載されているように、水にやや溶けにくい〜溶けにくい主成分については、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の量はしばしばより少なくなる。

ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの重量比率は、幅広い範囲の値とすることができる。好ましくは、このような比率は約６：４から９：１，より好ましくは約７：３から６：１，さらに好ましくは約８：２である。

ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリ酢酸ビニル成分の分子量は、幅広い範囲の値とすることができる。好ましくは、ポリ酢酸ビニルの平均分子量は約１００から約１０，０００，０００，あるいは約１，０００から約１，０００，０００，あるいは約１０，０００から約１，０００，０００，あるいは約１００，０００から約１，０００，０００、あるいは約４５０，０００である。

ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドン成分の分子量は、幅広い範囲の値とすることができる。ポリビニルピロリドンの平均分子量は約１００から約１０，０００，０００，あるいは約１，０００から約１，０００，０００，あるいは約５，０００から約５００，０００，あるいは約１０，０００から約１００，０００、あるいは約５０，０００とすることができる。

ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン混合物は、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの粉末を単純に混合することなどの多様な方法によって調製することができる。好ましい実施態様においては、このような混合物はポリ酢酸ビニルおよびポリビニルピロリドン溶液のコロイド分散を噴霧乾燥した粉末である。任意に、噴霧乾燥操作中の凝集を防止するためにラウリル硫酸ナトリウムを安定化剤として用い、かつ／あるいはポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の流動性を改善するためにコロイド状シリカを用いる。ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンは、任意にランダムあるいはブロック共重合体を形成することができる。

（任意の成分）
本発明に適した結合剤は植物エキス、ゴム類、合成あるいは天然多糖類、ポリペプチド類、アルギン酸類、合成ポリマーあるいはその混合物を含むが、これに限定されない。

ゲル化剤として用いられる適当な植物エキスは寒天、イスパキュラ、オオバコ、マルメロ、イナゴマメまたはその混合物を含むが、これに限定されない。

ゲル化剤として用いられる適当なゴム類はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントゴムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。

ゲル化剤として用いられる適当な合成あるいは天然親水性多糖類はヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラゲナン、ペクチン、フルセララン、デンプンまたはデンプン誘導体、架橋高アミロースデンプン、あるいはその混合物を含むが、これに限定されない。

ゲル化剤として用いられる適当なポリペプチドはゼラチン、コラーゲン、ポリゼリンまたはその混合物を含むが、これに限定されない。

ゲル化剤として用いられる適当なアルギン酸類はアルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムまたはその混合物を含むが、これに限定されない。

ゲル化剤として用いられる適当な合成ポリマーはカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体、およびその共重合体またはその混合物を含むが、これに限定されない。

好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、インドゴム、カラヤゴム、トラガントガムまたはその混合物、ＰＥＯ７，０００，０００およびＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍなどのゴム類である。

最も好ましい実施態様においては、ゲル化剤はキサンタンガムである。

（コーティング中の主薬）
本発明の適当な活性医薬成分は、持続放出製剤の形で送達されることが望ましいいずれかの活性成分である。適当な薬物の包括的なリストは、The Merck Index第１２版で確認することができる。好ましくは、薬物はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール（登録商標），オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。

水溶液中の薬物の溶解度は、幅広い値をとることができる。薬物の水に対する溶解度は１０^−３ｇ／Ｌ未満、１０^−３ｇ／Ｌ以上、１０^−２ｇ／Ｌ以上、１０^−１ｇ／Ｌ以上、１ｇ／Ｌ以上、１０ｇ／Ｌ以上、１００ｇ／Ｌ以上、５００ｇ／Ｌ以上、１０００ｇ／Ｌ以上、あるいは２０００ｇ／Ｌ以上であってもよい。好ましくは、溶解度は１００ｇ／Ｌ以上である。より好ましくは、溶解度は５００ｇ／Ｌあるいはさらに１０００ｇ／Ｌ以上である。

薬物は多様な投与条件を満たすことができる。例えば、薬物の投与条件は１ｍｇ／投与単位未満、１ｍｇ／投与単位以上、１０ｍｇ／投与単位以上、１００ｍｇ／投与単位以上、２００ｍｇ／投与単位以上、３００ｍｇ／投与単位以上、４００ｍｇ／投与単位以上、５００ｍｇ／投与単位以上、あるいは１０００ｍｇ／投与単位以上としてもよい。好ましくは、薬物は５０ｍｇ／投与単位以上である。より好ましくは、薬物は１００ｍｇ／投与単位以上である。最も好ましくは、薬物は２００ｍｇ／投与単位以上である。

コーティングは活性医薬成分（ａｐｉ）重量の約５％から約９０％であるか、あるいはａｐｉ重量の約５％から約８０％、あるいはａｐｉ重量の約１０％から約７０％、あるいはａｐｉ重量の約１０％から約６０％、ａｐｉ重量の約１５％から約５０％、あるいはａｐｉ重量の約１５％から約４５％、ａｐｉ重量の約１５％から約４０％、あるいはａｐｉ重量の約２０％から約３５％、あるいはａｐｉ重量の約２０％から約３０％とすることができる。

以下に示す具体的な実施態様においては１００ｍｇトラマドール錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約２１％である。２００ｍｇ錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約３１％である。３００ｍｇ錠に由来するトラマドールの重量は、コーティングの重量の約３０％である。

（投与経路）
本発明の錠剤組成物は、経口、舌下および直腸など数多くの経路より投与できるが、これに限定されない。本発明の組成物の好ましい投与経路は経口である。

経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤または顆粒などの個別単位として提供することができる。好ましくは、本発明の組成物は錠剤の形態で提供される。このような錠剤は従来通り圧縮あるいは成形によって形成されてもよい。圧縮錠剤は、適当な機械において上記の成分の１つまたはそれ以上の混合物を圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、上記の成分を適当な機械において型抜きして製造してもよく、これを不活性液体溶媒で適宜湿らせることができる。錠剤は適宜コーティングしかつ／あるいは消費者が見ることができる他の識別表示を付けてもよい。錠剤は、例えば裸錠、ドライコート錠、フィルムコート錠などの多様な形態とすることができる。また錠剤は、多様な形状（例：楕円形、球形など）およびサイズとすることができる。錠剤の包括的な議論は、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy第３版，Lachmanら（Lea & Febiger, 1986）などの参照文献で確認することができる。
（持続放出組成物の溶解プロフィール）

組成物の主薬は、ＵＳＰＩ型装置で５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８において、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながら測定するとき、以下のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロフィールを示す。

ＵＳＰ Ｉ型装置を用い５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８中で、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながらｉｎ ｖｉｔｒｏ試験すると、０から２時間の間に薬物が毎時１０％から３０％の速度で放出され、あるいは

０から約２時間の測定時に製剤より１０％から４０％の薬物が放出され、２から約７時間の測定時に製剤より約３０から６０％の薬物が放出され、７から約１２時間の測定時に製剤より約５０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間の測定後に製剤より薬物の約８０％から１００％が放出され、またより好ましくは

２時間の測定の間に製剤より１５％から３５％の薬物が放出され、７時間の測定の間に製剤より約４０から６０％の薬物が放出され、１２時間の測定時に製剤より約６０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間の測定後に薬物の約８５％から１００％が放出され、あるいは

２時間の測定の間に製剤より２０％から４０％の薬物が放出され、７時間の測定の間に製剤より約４０％から６０％の薬物が放出され、１２時間の測定時に製剤より約６０％から８０％の薬物が放出され、かつ約２０時間後の測定時に薬物の約８５％から１００％が放出される

本発明は、本発明の範囲を限定するためではなくこれを例示するための以下の実施例を参照することにより、より容易に理解することができるであろう。

これらの実施例に用いられる架橋高アミロースデンプンは、架橋および化学的に修飾し、その後ゼラチン化して乾燥する手順を含む方法によって形成される。このような方法は、２００３年８月１９日に公表された米国特許公報第６，６０７，７４８（Lenaerts et al.）により詳細に記載され、市場ではコントラミド（登録商標）の名称で知られ、かつ実施例ＩおよびＩＩに記載されている。

（実施例Ｉ）
（Ａ．架橋）
約７０％ｗ／ｗのアミロースを含むアミロースデンプン（３．０ｋｇ）（Cl AmyloGel 03003）を反応装置に入れる。 この反応装置に水酸化ナトリウム（３３．０ｇ）および硫酸ナトリウム（２．４０ｋｇ）を含んだ水（５５．０Ｌ）を加える。生成したスラリーを温度３０℃まで加熱する。反応混合物にオキシ塩化リン（２２．５ｇ）を加え、１時間反応させる。

（Ｂ．化学的修飾、ヒドロキシプロピル化）
Ａ節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド（１．８０ｋｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で２０時間保持する。反応混合物を、０．１Ｎ Ｈ２Ｓ０４（１：２ｖ／ｖ）を用いてｐＨ５．５に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度１２００ｒｍｐのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを３５Ｌの水で再スラリー化し、２回目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中で入口温度１６０℃、かつ出口温度６０℃で乾燥する。

（Ｃ．ゼラチン化）
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質重量より算出して約８％の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は１．０３２ｋｇ／Ｌである。修飾デンプンスラリーのｐＨを６．０に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射（Schlick Model 825）により１６０℃に加熱する。温度変動は１℃以下とする。スラリーを１６０℃、かつ圧力５．５ｂａｒで保持カラム内に４分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを９５℃で保持タンク内に保持する。

（Ｄ．噴霧乾燥）
０．８ｍｍノズルを装備しかつ１０Ｌ／時間でフィードするＮｉｒｏＦＳＤ４噴霧乾燥塔を用いてＣ節に由来するスラリーの乾燥を実施する。入口温度は３００℃、かつ出口温度は１２０℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。

（実施例ＩＩ）
（Ａ．架橋）
約７０％ｗ／ｗのアミロース（Cl AmyloGel 03003）を含む高アミロースデンプン（３０．０ｋｇ）を反応装置に入れる。 この反応装置に水酸化ナトリウム（３３．０ｇ）および硫酸ナトリウム（２．４０ｋｇ）を含んだ水（５５．０Ｌ）を加える。生成したスラリーを温度３０℃まで加熱する。反応混合物にトリメタリン酸ナトリウム（４５ｇ）を加え、１時間反応させる。

（Ｂ．化学的修飾、ヒドロキシプロピル化）
Ａ節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を４０℃で３０分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド（１．８０ｋｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で２０時間保持する。０．１Ｎ Ｈ２Ｓ０４を用いて（１：２ｖ／ｖ）反応混合物をｐＨ５．５に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度１２００ｒｍｐのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを３５Ｌの水で再スラリー化し、２回目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中で入口温度１６０℃、かつ出口温度６０℃で乾燥する。

（Ｃ．ゼラチン化）
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約８％の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は１．０３２ｋｇ／Ｌである。修飾デンプンスラリーのｐＨを６．０に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射（Schlick Model 825）により１６０℃に加熱する。温度変動は１℃を上回らない。スラリーを１６０℃、かつ圧力５．５ｂａｒで保持カラム内に４分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを９５℃で保持タンク内に保持する。

（Ｄ．噴霧乾燥）
Ｃ節に由来するスラリーの乾燥は、０．８ｍｍノズルを装備しかつ１０Ｌ／時間でフィードするＮｉｒｏＦＳＤ４噴霧乾燥塔を用いて実施する。入口温度は３００℃、かつ出口温度は１２０℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。

ラブリタブＯはペンウエスト製薬株式会社（米国アイオワ州シダーラピッズ）が販売する製品である。コリドン^ＴＭＳＲはＢＡＳＦ社（ドイツ）が製造する製品である。エンコンプレスは、マンデール社（ニューヨーク州パターソン）より購入することができるリン酸二カルシウム二水和物である。塩酸トラマドールはケマジス社（3 Hashlosha Street, P. O. Box 9091, 61090, Tel Aviv, Israel）より入手可能である。トラマドールの合成および精製方法は、例えば米国特許第３，６５２，５８９号、第５，４１４，１２９号、第５，６７２，７５５号、第５，８７４，６２０号、第５，８７７，３５１号および第６，１６９，２０５号に記載されている。

（製造方法）
本発明の錠剤は、図１のフローチャートに一般的に記載され、以下により詳細に記載されている方法に従って製造することができる。

秤量：原料は明確にラベル表示された容器に入れる。

中心錠の予備混合：コントラミド（登録商標）とコロイド状二酸化ケイ素の一部を＃３０メッシュのふるいを篩過して適当な容器に入れる。

中心錠の混合：コントラミド（登録商標）の一部を取って混合機に入れる。塩酸トラマドールを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。コントラミド（登録商標）の一部で容器をすすぎ、さらに混合機に加える。硬化植物油Ｉ型を＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。中心錠予備混合物を混合機に加える。残りのコントラミド（登録商標）を混合機に入れ、かつ全ての成分を混合する。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分との混合物を加える。混合物を適当な容器に入れ、中心錠混合物として識別する。

ドライコーティングの予備混合：キサンタンガムの一部とコロイド状二酸化ケイ素の全量を混合し、＃３０メッシュのふるいで篩過する。

ドライコーティングの混合：コリドン（登録商標）ＳＲの一部を取って混合機に入れる。塩酸トラマドールを＃３０メッシュのふるいをつけたＫａｓｏｎ分離器で篩過して適当な容器に入れ、さらに混合器に加える。残りのキサンタンガムで容器をすすぎ、さらに混合機に入れる。硬化植物油１型を＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ混合機に加える。ドライコーティング予備混合物とコリドン（登録商標）ＳＲの残りを混合機に入れ、全ての成分を混合する。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのふるいで篩過し、かつ他の成分と混合する。顆粒を適当な容器に入れ、ドライコーティング混合物として識別する。

圧縮：Ｍａｎｅｓｔｙ Ｄｒｙ−Ｃｏｔａ ｐｒｅｓｓを用いて圧縮コーティング錠を製造する。

（実施例１）
表３に示すように、製剤Ａ，ＢおよびＣは上述の方法に従って製造した。

製剤Ａ，ＢおよびＣの溶解プロフィールを図２に示す。

（バイオアベイラビリティ 単回投与）
（実施例２）
２００ｍｇ（製剤Ｂ）の単回投与後のトラマドールおよびその一次代謝物であるＯ−デスメチルトラマドールの血漿薬物動態プロフィールを、現在販売されている１００ｍｇ製剤であるトパルジック（登録商標）１日２回投与と比較して算出し、かつ２００ｍｇ（製剤Ｂ）の２倍用量の投与後に現在市販されている２００ｍｇ製剤であるトパルジック（登録商標）の１日２回投与と比較して算出した。試験は各投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間があるオープン単回投与無作為化３元クロスオーバーデザインである。図３（ａ）および図３（ｂ）に結果を示す。

（実施例３）
製剤Ａ，ＢおよびＣのそれぞれ１００，２００および３００ｍｇの単回経口投与後のトラマドールおよびその一次代謝物Ｏ−デメチルトラマドールの血漿薬物動態プロフィールを算出した。試験は各投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間があるオープン単回投与無作為化３元クロスオーバーデザインである。図４（ａ）および４（ｂ）に結果を示す。

トラマドールの最高血漿濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）の中央値は２から８時間、トラマドールの最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は組成物の単回経口投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）の３倍未満が得られた。狭い意味では、各例について得られたトラマドールの最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、本発明の組成物の単回投与後２４時間に得られる血漿濃度（Ｃ_２４h）の２倍未満である。

（実施例４）
（定常状態）
製剤Ｂ２００ｍｇを毎日投与した後のトラマドールおよびその一次代謝物Ｏ−デスメチルトラマドールの定常状態血漿薬物動態プロフィールを算出した。プロフィールはオープンラベル２試験対応クロスオーバー無作為化試験で得られた。得られた結果を表５に示す。

本発明は１日１回連続投与に適した経口トラマドール医薬組成物であって、ｉｎ ｖｉｖｏで所与の２４時間の間、トラマドール最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）の２から３倍のトラマドール最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が得られる定常状態において有効な量のトラマドールを含む組成物を提供する。より好ましくは、３５０ｎｇ／ｍＬ以下の平均Ｃ_ｍａｘが得られる。さらに、平均的に２４時間のうち少なくとも１８時間はＣ_ｍａｘの９０％未満であるトラマドール血漿濃度が達成できる。

用語「λｚ」は、対数線形相での回帰の勾配より算出される見かけ上の最終消失速度定数である。

用語「ＡＵＣ_{０−Ｔｍａｘ}」は、時間０からＴ_ｍａｘまでの血漿濃度−時間曲線下面積の平均であり、かつ薬物吸収あるいは代謝物形成速度の指標として用いられる。バイオアベイラビリティ試験の各参加者について算出された時間０からＴ_ｍａｘまでの血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。

用語「ＡＵＣ_０−∞」は、無限大に外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の平均である。バイオアベイラビリティ試験の各参加者について、時間０から無限大まで外挿された血漿濃度−時間曲線下面積の算術平均として算出される。

用語「Ｃ’_ｍａｘ」は、各最高血漿濃度の平均として算出される、最高実測血漿濃度である。

用語「半減期」は、見かけ上の最終消失半減期である。

用語「ＨＶＤ」は半減時間、すなわちトラマドール濃度がＣ’_ｍａｘの１／２以上となる時間である。このパラメータは血漿濃度時間曲線の形状の指標であり、すなわちＨＶＤが大きいほど放出制御は良好である。

用語「ＭＲＴ」は平均滞留時間であり、トラマドール分子が経口投与後に体内に滞留する平均時間の概算値である。

用語「ｔ_ｍａｘ」はＣ_ｍａｘが達成される時間である。

用語「Ｔ_ｍａｘ」は、バイオアベイラビリティ試験の各参加者について最高血中濃度が確認された時間である。

用語「Ｒｓｔａｒｔ」は、血漿濃度が対数線形型に低下し始める時間、すなわち薬物の吸収または代謝物の形成が完了する時間である。

放出制御製剤のトラマドール薬物動態パラメータは表４に示し、また放出制御製剤のＯ−デメチルトラマドールの薬物動態パラメータを表５に示す。

本発明は、本発明の最も好ましい実施態様による範囲を例示することを意図したこれらの実施例に開示された具体的な実施態様による範囲に限定されない。実際に、本明細書に示され、かつ記載されたものと機能的に同等である本発明の多様な変法あるいは他の実施態様は当業者に明らかになると思われ、かつ添付した請求項の対象となることを意図している。さらに、本発明の組み合わされた要素の多様な実例が記載されているものの、これらは包括的であることを意図せず、かつ１つの実施態様の特性が他のものと組み合わされてもよいことが理解されると思われ、かつこのような他の組み合わせが本明細書に開示された本発明の範囲内となることを意図している。

数多くの参照文献が引用されており、その開示の全文が参照文献として本明細書に組み入れられている。

Claims (19)

1. 第１の放出制御基剤中に分散された薬物を含む中心錠及び前記中心錠を覆って形成され第２の放出制御基剤中に分散された薬物を含むコーティングを含む固形投与製剤であって、第２の放出制御基剤がポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンの物理的混合物を含み、並びに、ＵＳＰ Ｉ型装置を用い５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８、１００ｒｐｍで基剤を個別に測定したときに前記第２の放出制御基剤からの前記薬物の放出速度が前記中心錠からの前記薬物の放出速度の少なくとも２倍である、前記固形投与製剤。
2. 前記コーティングからの前記薬物の放出速度が前記中心錠からの前記薬物の放出速度の少なくとも３倍である、請求項１に記載された製剤。
3. 前記コーティングからの前記薬物の放出速度が前記中心錠からの前記薬物の放出速度の３倍から９倍である、請求項２に記載された製剤。
4. ＵＳＰ Ｉ型装置を用い５０ｍＭリン酸ｐＨ６．８中で、かつ５０から１５０ｒｐｍで撹拌しながらｉｎ ｖｉｔｒｏ試験するとき、０から２時間の測定時に前記製剤より前記薬物の１０％から４０％が放出され、２から７時間の測定時に前記製剤より前記薬物の３０から６０％が放出され、７から１２時間の測定時に前記製剤より前記薬物の５０％から８０％が放出され、かつ２０時間の測定後に前記製剤より前記薬物の８０％〜１００％が放出される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
5. 中心錠中の前記薬物とコーティング中の前記薬物の比率（ｗ／ｗ）が０．６から２である請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
6. 前記中心錠が薬物重量にして３０％から７０％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
7. 前記コーティング中の前記薬物に対する前記コーティングの前記基剤の比率（ｗ／ｗ）が０．７から４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
8. 前記コーティング中のポリ酢酸ビニルの分子量が１００，０００から１，０００，０００である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
9. 前記コーティング中のポリビニルピロリドンの分子量が１０，０００から１００，０００である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
10. 前記コーティングがさらにキサンタンガムを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
11. 前記コーティングに対する前記中心錠の比率（ｗ／ｗ）が０．２から０．５である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
12. 第１の放出制御基剤が架橋高アミロースデンプンを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
13. 薬物の水に対する溶解度が５００g/L以上である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
14. 薬物がイオン化可能な官能基を１つ含み、かつ前記官能基が胃酸（０．１Ｍ ＨＣｌ）中で少なくとも９０％イオン化される、請求項請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
15. 中心錠及びコーティングの薬物がトラマドールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
16. トラマドールまたはその塩の放出制御のための１日１回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の１用量を投与する際に、投与より２時間以内に少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも２２時間の間少なくとも１００ｎｇ／ｍＬの平均血漿濃度をもたらし続ける、請求項１５記載の製剤。
17. 平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が投与後２４時間に得られる平均血漿濃度（Ｃ_２４ｈ）の２．２倍未満である、請求項１６記載の製剤。
18. 初回の１用量を摂取する際に、トラマドールまたはその塩血漿濃度が平均最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が観察された後に、対数線形型に低下し見かけ上の最終消失速度定数（λｚ）が０．１２ｈ^−１である、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製剤を含む錠剤。
    
    
    

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