JP4897930B2 - 放出制御組成物 - Google Patents
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本発明の中心錠は、少なくとも1つの主成分および基剤を含み、これらの成分は基剤からの医薬成分の放出を制御するように関係している。具体的な態様においては、中心錠の基剤はコントラミドの名称で知られ、かつ2003年8月19日に公表された米国特許第6,607,748号(Lenaertsら)に最近記載された架橋高アミロースデンプンである。本発明の状況における好ましい製剤は、米国特許第6,607,748号の明細書において提供されている。
本発明の組成物の中心錠中には活性医薬成分が存在する。本発明の適当な医薬成分は持続放出製剤の形態で送達されることが望ましいあらゆる成分である。適当な薬物の包括的なリストは、The Merck Index第12版で確認することができる。好ましくは、医薬成分はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドールオキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロシキカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物としてもよい。プロドラッグは本発明の一部である。
中心錠中に存在する活性医薬成分の製剤からの放出は、コーティング基剤中に存在する活性医薬成分の放出よりも遅い。中心錠の好ましい基剤は、コントラミドの名称で知られ、かつ米国特許第6,607,748号に記載されている架橋高アミロースデンプンである。具体的な実施態様においては、基剤は中心錠の重量の約10%から約90%を構成、すなわち中心錠の基剤と中心錠の主成分の比率(w/w)は約0.1から約10,あるいは約0.2から約9,あるいは約0.2から約8,あるいは約0.3から約7,あるいは約0.4から約6,あるいは約0.5から約5,あるいは約0.6から約4,あるいは約0.7から約4あるいは約1から約4,あるいは約1から約3および約1.5から2.5である。具体的な態様の1つにおいては、中心錠は全量約90mgであり、そのうち約44mgはコントラミド、かつ約45mgは塩酸トラマドールである。従ってこれらの例においては、コントラミドは中心錠の約49重量%を構成する。
本発明の中心錠組成物は、薬学的に許容できる担体または媒質を任意に含んでもよい。このような単体または媒質は当業者に周知であり、例えばRemingtons's Pharmaceutical Sciences,第14版(1970年)で確認される。このような担体または媒質の例は乳糖、デンプン、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉糖を含む。さらに必要であれば適当な結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を含めることができる。望ましい場合は色素と同様甘味料あるいは着香料を含めることができる。
主薬は中心錠の総重量量の約1から約90重量%、好ましくは中心錠全組成物の約10から約70重量%、より好ましくは中心錠全組成物の約20から約60重量%、かつおそらく最も多くは中心の全組成物の約30〜約50重量%のレベルで存在する。
剤型のコーティングはポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物、およびコーティングの活性医薬成分を含む。コーティングは、例えばコントラミドなどの架橋高アミロースデンプンおよび他の任意の成分を含むことができる。好ましい実施態様においては、コーティングは乾燥圧縮法によって形成される。コーティングの重量は、組成物全体の重量の約10%から約90%のうちいずれの百分率とすることもできるが、好ましくはこの範囲内のより多い部分であることが望ましい。従って、コーティングは通常本発明の錠剤の約20%から約90%(w/w)、あるいは約25%から約90%,あるいは約30%から約85%,あるいは約35%から約85%,あるいは約40%から約85%,あるいは約45%から約85%,あるいは約45%から約90%,あるいは約50%から約90%あるいは約50%から約85%,あるいは約55%から約90%,あるいは約55%から約85%,あるいは約55%から約80%,あるいは約60%から約90%,あるいは約60%から約85%,あるいは約60%から約80%,あるいは約60%から約75%,あるいは約65%から約90%,あるいは約65%から約85%,あるいは約65%から約80%,あるいは約65%から約75%,あるいは約65%から約70%あるいは約75%を構成する。コーティングは任意の結合剤を含むことが多い。
コーティング中のポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物の重量百分率は、幅広い数値範囲のうちのいずれであってもよい。コーティング中の主成分の水への溶解度に応じて、ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物の量を調節することができる。米国特許公報第2001/0038852号は、このような調節ができる方法を記載している。例えば、水に可溶性〜極めて可溶性の主成分については、ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物はコーティングの約20から約80重量%、好ましくは約30から約65重量%、あるいは約40から約50重量%とすることができる。以下に示す具体的な実施態様においては、コリドンTMSRは、塩酸トラマドールが重量で約31%であり、キサンタンガムが約23%であるコーティングの重量の約45%を構成する。米国特許公報第2001/0038852号に記載されているように、水にやや溶けにくい〜溶けにくい主成分については、ポリ酢酸ビニル/ポリビニルピロリドン混合物の量はしばしばより少なくなる。
本発明に適した結合剤は植物エキス、ゴム類、合成あるいは天然多糖類、ポリペプチド類、アルギン酸類、合成ポリマーあるいはその混合物を含むが、これに限定されない。
本発明の適当な活性医薬成分は、持続放出製剤の形で送達されることが望ましいいずれかの活性成分である。適当な薬物の包括的なリストは、The Merck Index第12版で確認することができる。好ましくは、薬物はイソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、塩酸プソイドエフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、アセトアミノフェンまたはジクロフェナクナトリウム、ベラパミル、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン、ベタヒスチン、アルブテロール、アクリバスチン、オメプラゾール、ミソプロストール、トラマドール(登録商標),オキシブチニン、トリメブチン、シプロフロキサシンおよびその塩であるが、これに限定されない。さらに、薬物はケトコナゾールなどの抗真菌剤、あるいはアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、メフェナム酸、デキストロメトルファンなどの鎮痛薬、サリチル酸類などの他の非ステロイド性抗炎症薬、薬学的に許容できるその塩あるいはその混合物とすることができる。
本発明の錠剤組成物は、経口、舌下および直腸など数多くの経路より投与できるが、これに限定されない。本発明の組成物の好ましい投与経路は経口である。
(持続放出組成物の溶解プロフィール)
(A.架橋)
約70%w/wのアミロースを含むアミロースデンプン(3.0kg)(Cl AmyloGel 03003)を反応装置に入れる。 この反応装置に水酸化ナトリウム(33.0g)および硫酸ナトリウム(2.40kg)を含んだ水(55.0L)を加える。生成したスラリーを温度30℃まで加熱する。反応混合物にオキシ塩化リン(22.5g)を加え、1時間反応させる。
A節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を40℃で30分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド(1.80kg)を添加する。反応混合物を40℃で20時間保持する。反応混合物を、0.1N H2S04(1:2v/v)を用いてpH5.5に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度1200rmpのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを35Lの水で再スラリー化し、2回目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中で入口温度160℃、かつ出口温度60℃で乾燥する。
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質重量より算出して約8%の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は1.032kg/Lである。修飾デンプンスラリーのpHを6.0に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射(Schlick Model 825)により160℃に加熱する。温度変動は1℃以下とする。スラリーを160℃、かつ圧力5.5barで保持カラム内に4分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを95℃で保持タンク内に保持する。
0.8mmノズルを装備しかつ10L/時間でフィードするNiroFSD4噴霧乾燥塔を用いてC節に由来するスラリーの乾燥を実施する。入口温度は300℃、かつ出口温度は120℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。
(A.架橋)
約70%w/wのアミロース(Cl AmyloGel 03003)を含む高アミロースデンプン(30.0kg)を反応装置に入れる。 この反応装置に水酸化ナトリウム(33.0g)および硫酸ナトリウム(2.40kg)を含んだ水(55.0L)を加える。生成したスラリーを温度30℃まで加熱する。反応混合物にトリメタリン酸ナトリウム(45g)を加え、1時間反応させる。
A節に由来する粗反応混合物をヒドロキシプロピル化反応装置に移す。反応混合物を40℃で30分間加熱し、さらに反応物を窒素パージする。完全にパージした後、プロピレンオキシド(1.80kg)を添加する。反応混合物を40℃で20時間保持する。0.1N H2S04を用いて(1:2v/v)反応混合物をpH5.5に中和する。デンプンスラリーを、遠心速度1200rmpのバスケット遠心機で洗浄する。得られたデンプンケークを35Lの水で再スラリー化し、2回目の遠心分離を行う。生成したデンプンケークをフラッシュドライヤー中で入口温度160℃、かつ出口温度60℃で乾燥する。
修飾した顆粒状デンプンケークを脱イオン水で希釈し、乾燥物質について算出して約8%の濃度のスラリーを形成する。生成したスラリーの水に対する比重は1.032kg/Lである。修飾デンプンスラリーのpHを6.0に調節する。次にスラリーを直接蒸気噴射(Schlick Model 825)により160℃に加熱する。温度変動は1℃を上回らない。スラリーを160℃、かつ圧力5.5barで保持カラム内に4分間保持する。次にフラッシュを通過させることにより圧力を大気圧まで下げる。次にスラリーを95℃で保持タンク内に保持する。
C節に由来するスラリーの乾燥は、0.8mmノズルを装備しかつ10L/時間でフィードするNiroFSD4噴霧乾燥塔を用いて実施する。入口温度は300℃、かつ出口温度は120℃に固定する。得られる粉末は、以下の特性を有する放出制御賦形剤である。
本発明の錠剤は、図1のフローチャートに一般的に記載され、以下により詳細に記載されている方法に従って製造することができる。
表3に示すように、製剤A,BおよびCは上述の方法に従って製造した。
(実施例2)
200mg(製剤B)の単回投与後のトラマドールおよびその一次代謝物であるO−デスメチルトラマドールの血漿薬物動態プロフィールを、現在販売されている100mg製剤であるトパルジック(登録商標)1日2回投与と比較して算出し、かつ200mg(製剤B)の2倍用量の投与後に現在市販されている200mg製剤であるトパルジック(登録商標)の1日2回投与と比較して算出した。試験は各投与の間に少なくとも7日間のウォッシュアウト期間があるオープン単回投与無作為化3元クロスオーバーデザインである。図3(a)および図3(b)に結果を示す。
製剤A,BおよびCのそれぞれ100,200および300mgの単回経口投与後のトラマドールおよびその一次代謝物O−デメチルトラマドールの血漿薬物動態プロフィールを算出した。試験は各投与の間に少なくとも7日間のウォッシュアウト期間があるオープン単回投与無作為化3元クロスオーバーデザインである。図4(a)および4(b)に結果を示す。
(定常状態)
製剤B200mgを毎日投与した後のトラマドールおよびその一次代謝物O−デスメチルトラマドールの定常状態血漿薬物動態プロフィールを算出した。プロフィールはオープンラベル2試験対応クロスオーバー無作為化試験で得られた。得られた結果を表5に示す。
Claims (19)
- 第1の放出制御基剤中に分散された薬物を含む中心錠及び前記中心錠を覆って形成され第2の放出制御基剤中に分散された薬物を含むコーティングを含む固形投与製剤であって、第2の放出制御基剤がポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンの物理的混合物を含み、並びに、USP I型装置を用い50mMリン酸pH6.8、100rpmで基剤を個別に測定したときに前記第2の放出制御基剤からの前記薬物の放出速度が前記中心錠からの前記薬物の放出速度の少なくとも2倍である、前記固形投与製剤。
- 前記コーティングからの前記薬物の放出速度が前記中心錠からの前記薬物の放出速度の少なくとも3倍である、請求項1に記載された製剤。
- 前記コーティングからの前記薬物の放出速度が前記中心錠からの前記薬物の放出速度の3倍から9倍である、請求項2に記載された製剤。
- USP I型装置を用い50mMリン酸pH6.8中で、かつ50から150rpmで撹拌しながらin vitro試験するとき、0から2時間の測定時に前記製剤より前記薬物の10%から40%が放出され、2から7時間の測定時に前記製剤より前記薬物の30から60%が放出され、7から12時間の測定時に前記製剤より前記薬物の50%から80%が放出され、かつ20時間の測定後に前記製剤より前記薬物の80%〜100%が放出される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。
- 中心錠中の前記薬物とコーティング中の前記薬物の比率(w/w)が0.6から2である請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記中心錠が薬物重量にして30%から70%である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記コーティング中の前記薬物に対する前記コーティングの前記基剤の比率(w/w)が0.7から4である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記コーティング中のポリ酢酸ビニルの分子量が100,000から1,000,000である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記コーティング中のポリビニルピロリドンの分子量が10,000から100,000である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記コーティングがさらにキサンタンガムを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記コーティングに対する前記中心錠の比率(w/w)が0.2から0.5である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製剤。
- 第1の放出制御基剤が架橋高アミロースデンプンを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の製剤。
- 薬物の水に対する溶解度が500g/L以上である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 薬物がイオン化可能な官能基を1つ含み、かつ前記官能基が胃酸(0.1M HCl)中で少なくとも90%イオン化される、請求項請求項1〜13のいずれか一項に記載の製剤。
- 中心錠及びコーティングの薬物がトラマドールである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
- トラマドールまたはその塩の放出制御のための1日1回型経口医薬組成物であって、組成物が、初回の1用量を投与する際に、投与より2時間以内に少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし、かつ投与後少なくとも22時間の間少なくとも100ng/mLの平均血漿濃度をもたらし続ける、請求項15記載の製剤。
- 平均最高血漿濃度(Cmax)が投与後24時間に得られる平均血漿濃度(C24h)の2.2倍未満である、請求項16記載の製剤。
- 初回の1用量を摂取する際に、トラマドールまたはその塩血漿濃度が平均最高血漿濃度(Cmax)が観察された後に、対数線形型に低下し見かけ上の最終消失速度定数(λz)が0.12h−1である、請求項15〜17のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤を含む錠剤。
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