CZ20023470A3

CZ20023470A3 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ20023470A3
Application number: CZ20023470A
Authority: CZ
Inventors: Shing Yue Chan; Timothy James Grattan; Bounkhiene Sengmanee
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2003-03-12
Also published as: HU230033B1; PL358123A1; WO2001080834A1; EP1274402B1; US7943170B2; DK1274402T3; US20110177168A1; EP1274402A1; NZ521799A; KR100845660B1; EA006103B1; US20040202716A1; TWI282286B; CO5280073A1; ES2329971T3; CA2406373C; KR20030009440A; DE60139462D1; CN100335046C; ZA200208084B

Description

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, obsahujících N-acetyl-p-aminofenol, známý pod svými generickými názvy paracetamol, acetaminofen a APAP (zde bude dále označován jako paracetamol). Vynález se pak zvláště zabývá paracetamolovými přípravky s prodlouženým uvolňováním, majícími výhodný farmakokinetický profil.

Dosavadní stav techniky

Paracetamol je analgetické a antipyretické činidlo, které se široce používá v lécích prodávaných na předpis i ve volně prodejných lécích, často v kombinaci s jinými biologicky aktivními sloučeninami.

Poločas vylučování (eliminace) paracetamolu byl popsán v rozmezí od 1,9 do 2,5 hodiny. Jeho absorpce, následující po orálních dávkách běžných tablet s okamžitým uvolňováním, je charakterizována pasivní absorpcí s vysokou biologickou dostupností (80 %) a rychlým dosažením nejvyšší koncentrace v plasmě (t_max 30 až 90 minut). Tyto charakteristiky určují běžný dávkovači režim léku, kterým je podávání 1000 mg po každých 4 až 6 hodinách. I když je tento režim přijatelný při krátkodobé léčbě akutní bolesti, stává se nevyhovujícím v souvislosti s dlouhodobou léčbou subchronické nebo chronické bolesti. Paracetamol s rozšířeným uvolňováním tedy může zlepšit kvalitu pacientova života snížením počtu podávaných dávek a poskytnutím stálejší hladiny léku v krvi, jak bylo prokázáno měřením koncentrací léku v plasmě nebo v séru.

·· • ·· ·

·· ····

Paracetamolový výrobek, určený pro výše zmíněné orální podávání (třikrát denně), by měl obsahovat dostatek paracetamolu pro poskytnutí denní dávky blízké maximální denní dávce při užívání dvou tablet třikrát denně, to znamená, že by měl obsahovat přibližně 600 mg až 667 mg na tabletu.

Takový výrobek je popsán v EP-A-305051 (McNeil lne), který popisuje dvouvrstvou tabletu s prodlouženým uvolňováním, obsahující buď 650, nebo 667 mg paracetamolu. Takové dříve předložené tablety obsahují stejná množství paracetamolu ve vrstvě s okamžitým uvolňováním a ve vrstvě s prodlouženým uvolňováním. Vrstva s prodlouženým uvolňováním je připravena z matrixu, základní hmoty, obsahující směs hydroxyethylcelulózy a polyvinylpyrrolidonu. Firma McNeil lne prodává takovou dvouvrstvou tabletu v USA pod názvem Tylenol® Extended Relief.

Orální dávkovači forma s prodlouženým uvolňováním paracetamolu, určená pro dávkování třikrát denně, by měla poskytovat veškeré výhody okamžitého uvolňování paracetamolu a k tomu i prodlouženého působení. Proto by ideální paracetamolový výrobek s prodlouženým uvolňováním měl být vhodný k léčbě jak akutní bolesti, jako je bolest zubů nebo bolest hlavy, tak i chronické bolesti, jako jsou bolesti spojené s arthritidou.

Jednou z možných nevýhod, týkajících se prostředku s obsahem větší než standardní dávky paracetamolu (500 mg), je náhodné nebo zamýšlené předávkování. Za takových okolností bude z prostředku s rozšířeným uvolňováním přijato více paracetamolu než z běžného prostředku s okamžitým uvolňováním pro jakýkoli počet jednotek dávky, jako jsou tablety. To by mělo vážné důsledky pro předávkovaného pacienta, zvláště pokud dojde k absorbci velkého množství dávky před zahájením záchranné léčby. Bylo by tedy výhodnější, pokud by jednotka ···· dávky (jako je tableta) byla navržena k omezení množství paracetamolu, přijímaného v prvních několika hodinách po poskytnutí dávky.

Výhodný prostředek s prodlouženým uvolňováním by měl vykazovat nižší průměrnou hodnotu C_max (s výhodou alespoň o 20 % nižší) než běžný prostředek s okamžitým uvolňováním, což by nasvědčovalo nižší počáteční expozici (vystavení se účinku).

Jedním možným důsledkem formování orálně podávaného paracetamolového výrobku, navrženého tak, aby měl nižší C_max a pomalejší rychlost absorbce, je to, že může být snížen také rozsah absorbce, což může následně vést k nižším než léčebným systémovým hladinám léku 6 až 8 hodin po podání dávky a tím i k předčasnému nástupu bolesti před podáním další dávky.

Další výhodou výrobku navrženého tak, aby měl nižší C_max a pomalejší rychlost absorpce, přičemž rozsah absorpce je v podstatě úplný (jak lze prokázat odpovídající dávkovou upravenou AUC, plochou pod křivkou, ve srovnání s tabletami o okamžitém účinku), je to, že by měl udržovat léčebné hladiny paracetamolu v plasmě po delší časová období po podání dávky a tím poskytovat analgesii déle než běžné tablety či tobolky s okamžitým uvolňováním. Nadto by, jako důsledek snížené hodnoty C_max, měly systémové hladiny paracetamolu zůstávat na mnohem stálejších hodnotách, což prospívá pacientovi.

I když by takové prostředky měly mít nižší hodnotu C_max ve srovnání s běžným, okamžitě působícím prostředkem, je stále žádoucí dosáhnout rychlého nástupu působení a proto by počáteční hladiny léku v plazmě měly být dosahovány rychle (s výhodou během 30 minut) a udržovány na léčebné hodnotě, vyšší než 3pg/ml, po dobu alespoň o 1,3 hodiny a lépe o 1,5 hodiny delší než je tomu u standardních tablet či

- 4 ····

···· tobolek s okamžitým uvolňováním. Kromě toho by rozsah absorpce měl odpovídat běžnému prostředku s okamžitým uvolňováním.

Nadto by během vícenásobného dávkování prostředku s prodlouženým uvolňováním plasmatické hladiny paracetamolu za rovnovážného (ustáleného) stavu měly být stálejší než ty, kterých se dosáhne vícenásobným dávkováním běžného prostředku s okamžitým uvolňováním. Vhodným měřítkem kolísání plasmatických koncentrací je index kolísání (Fl, fluctuation index), který je definován jako (C_max - C_min)/C průměrná '

Nízká hodnota Fl (tj. < 1) se považuje za výhodnou, neboť naznačuje snížení proměnlivosti plasmatických koncentrací, nasvědčující bezpečnějšímu výrobku.

Souhrnně by měl výhodný paracetamolový výrobek s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání poskytovat následující farmakokinetické rysy, atributy:

(1) léčebně účinné koncentrace léku v plasmě by měly být dosahovány rychle;

(2) průměrná nejvyšší plazmatická koncentrace (C_max) by měla být alespoň o 20 % nižší ve srovnání se standardním prostředkem s okamžitým uvolňováním;

(3) průměrná plazmatická koncentrace v hodnotě alespoň 3 mg/ml by měla být udržována po dobu alespoň o 1,3 hodiny delší (a lépe o 1,5 hodiny delší) než je tomu u standardního prostředku s okamžitým uvolňováním;

(4) rozsah absorpce by měl být rovnocenný jako u standardního paracetamolu s okamžitým uvolňováním;

- 5 (5) plasmatické hladiny paracetamolu po vícenásobném dávkování by měl být, podle měření poklesu indexu kolísání, ve srovnání s vícenásobným dávkováním prostředku s okamžitým uvolňováním stálejší.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že takto výhodný farmakokinetický profil může být poskytován dvoufázovým (s okamžitým uvolněním a s prodlouženým uvolňováním) paracetamolovým prostředkem, který splňuje jednotný rozpouštěcí profil in vitro.

V prvním aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, mající fázi okamžitého uvolňování a fázi prodlouženého uvolňování paracetamolu, přičemž tento prostředek obsahuje 600 až 700 mg paracetamolu na jednotku dávky a farmaceuticky přijatelný nosič, a který se vyznačuje tím, že má profil rozpouštění paracetamolu in vitro (jak bylo stanoveno zařízením typu III podle US lékopisu, košem vykonávajícím vratný pohyb, za použití 250 ml 0,1 mol.l·¹ roztoku HCI při 37 °C, při nastavení rychlosti cyklu 15 rázů za minutu) s následujícím omezením:

• 30 až 48 % uvolněných po 15 minutách • 56 až 75 % uvolněných po 60 minutách • > 85 % uvolněných po 180 minutách.

Profil rozpouštění in vitro má s výhodou následující omezení:

• 35 až 47 % uvolněných po 15 minutách • 58 až 73 % uvolněných po 60 minutách • > 90 % uvolněných po 180 minutách.

Nejvýhodnéji má profil rozpouštění in vitro následující omezení:

• · ♦ · • ·

- 6 • 38 až 44 % uvolněných po 15 minutách • 62 až 70 % uvolněných po 60 minutách • > 95 % uvolněných po 180 minutách.

Paracetamol je vhodně přítomný v množství 630 až 680 mg/jednotku dávky, lépe v množství 650 až 667 mg na jednotku dávky a ještě lépe v množství přibližně 665 mg na jednotku dávky, takže dávkovači režim zahrnující tři denní dávky bude poskytovat nejvyšší denní dávku přibližně 4 g paracetamolu při podávání dvou jednotek dávky třikrát za den.

Upřednostňované formy jednotek dávky zahrnují tablety nebo tobolky.

Jak fáze okamžitého uvolnění, tak i fáze prodlouženého uvolňování obsahují paracetamol a farmaceuticky přijatelný nosič a jsou vhodně spojeny dohromady do formy jednotky dávky. Fází okamžitého uvolnění i fází prodlouženého uvolňování mohou být například oddělené směsi, granule nebo pelety, které mohou být smíchány dohromady před stlačením do tablety nebo před naplněním do tobolky. Upřednostňovanou formou jednotky dávky je dvouvrstvá tableta, mající vrstvu paracetamolu s okamžitým uvolněním a vrstvu paracetamolu s prodlouženým uvolňováním.

K poskytnutí prodlouženého uvolňování paracetamolu fáze prodlouženého uvolňování vhodně obsahuje polymer, vytvářející matrix.

Příklady polymerů vytvářejících matrix zahrnují jak vodou rozpustné, tak i vodou nerozpustné polymery nebo jejich směsi, přičemž se více upřednostňují rozpustné polymery. Příklady vodou rozpustných polymerů zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, sodnou karboxymethylcelulózu, methakrylátové

- 7 hydrogely, polyethylenglykoly a xanthanovou gumu. Příkladem vodou nerozpustného polymeru je ethylcelulóza. Upřednostňovaným polymerem, který vytváří matrix, je hydroxypropylmethylcelulóza.

Prostředky mohou obsahovat také farmaceuticky přijatelnou analgetickou adjuvantní látku, například kofein.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formovány běžnými způsoby smíchávání, jako je granulování, míšení, plnění a stlačování (lisováni).

Tablety mohou být například vyráběny postupem granulace za vlhka, při němž se fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování připravují odděleně. Aktivní léková substance a pomocné látky se buď pro fázi okamžitého uvolnění, nebo pro fázi prodlouženého uvolňování vhodně třídí a mísí se v mixerovém granulátoru o vysokém střihu nebo v sušičce s fluidním ložem. Směs se granuluje přidáním granulačního roztoku (typicky přečištěné vody; desintegračního činidla, rozpuštěného a/nebo rozptýleného v přečištěné vodě; nebo léku, rozpuštěného a/nebo rozptýleného v přečištěné vodě či ve vhodném rozpouštědle), rozprašovaného do mixerového granulátoru o vysokém střihu nebo do sušičky s fluidním ložem. Pokud je to žádoucí, mohou být přidána zvlhčující činidla, například povrchově aktivní sloučeniny. Výsledné granule (volitelně peletované) se suší obvykle na zbytkovou vlhkost 1 až 5 % sušením na podnosech nebo technikami, používajícími fluidní lože či mikrovlné sušiče. Vysušené granule se rozemelou k vytvoření jednotné velikosti částic, granule se, pokud je to nezbytné, smísí s vně-granulárními přídavnými látkami, typicky s lubrikantem a kluznou látkou (např. stearátm hořečnatým nebo s oxidem křemičitým).

Odděleně připravené granule fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování jsou potom slisovány dohromady za použití ··· ♦

otáčivého tabletového lisu (jako je dvouvrstvý tabletový lis), typicky v rozmezí od 600 do 750 mg. Výsledné tablety mohou být potahovány v pánvovém potahovači, typicky potahem 1 až 5% vodného filmu a následně vyleštěny voskem.

Alternativní tablety mohou být vyráběny způsobem přímého lisování. Aktivní léková substance a pomocné látky se buď pro fázi okamžitého uvolnění, nebo pro fázi prodlouženého uvolňování vhodně třídí a mísí se ve vhodném mísiči, například v kuželovém, krychlovém nebo V mísiči. Pokud je to nezbytné, jsou přidány a dále společně míšeny další přídavné látky. Odděleně připravená fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování mohou být spojeny a slisovány dohromady za použití otáčivého tabletového lisu, jak bylo popsáno výše. Výsledné tablety mohou být potahovány v pánvovém potahovači.

Tablety je rovněž možné připravovat za použití obou způsobů, jak granulace za vlhka, tak i přímého lisování. Například fáze okamžitého uvolnění může být připravena výše popsanou granulací za vlhka, zatímco fáze prodlouženého uvolňování může být připravena smísením pomocných látek pro přímé lisování. Kromě toho jsou také obchodně dostupné směsi paracetamolu s okamžitým uvolněním dostupné pro přímé lisování, jako DC90 paracetamol, dodávaný firmou Rhone Poulenc. Obě fáze tedy mohou být spojeny a lisovány dohromady tak, jak bylo popsáno výše.

Vhodné tobolky mohou být vyráběny odděleným připravením fáze okamžitého uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování tříděním (prosetím) a smísením aktivní lékové substance a přídavných látek ve vhodném mísiči, např. v kuželovém, krychlovém nebo V mísiči. Pokud je to nezbytné, jsou přidány další přídavné látky, typicky lubrikant a kluzná látka a směs se dále mísí. Odělené připravené fáze okamžitého

- 9 *· * uvolnění a fáze prodlouženého uvolňování pak mohou být smíseny a plněny do tobolek s plnící hmotností typicky v rozmezí od 600 do 750 mg, za použití standardního zařízení pro plnění tobolek.

Následující Příklady ozřejmují výhodné vlastnosti prostředků podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad srovnává obchodně dostupné 500 mg paracetamolové tablety s okamžitým uvolněním se dvěma prototypy dvojvrstvých tablet s prodlouženým uvolňováním (s prostředky A a B), majícími profily rozpouštění in vitro, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Tyto modelové tablety, obsahující celkově přibližně 650 mg paracetamolu, byly připraveny z následujících přísad:

přísada	tablet, prostředek A	tablet, prostředek B
vrstva okamžitého uvolnění	mg/tabletu	% hm./hm.	mg/tabletu	% hm./hm.
paracetamol	264,08	34,75	403,39	52,10
silně viskozní HPMC	18,96	2,49	28,96	3,74
předželatinovaný škrob	21,05	2,77	32,15	4,15
polyvinylpyrrolidon	5,88	0,77	8,98	1,16
málo viskozní HPMC	5,09	0,67	7,77	1,00
stearát hořečnatý	0,95	0,12	1,45	0,19
vrstva prodloužen. uvolňování

i·

- 10 ♦ ··*< • · ’ • ·

Λ i

přímo lis. paracetamol. granulát DC90	436,00	57,36	283,5	36,62
obsah paracet. v DC90	(389,80)	(51,28)	(260,00)	(33,58)
film. a vosk. potah	8,05	1,06	8,05	1,04
celkem	760,05	100,00	774,25	100,00
% hm. /hm. SR:IR	41,1:59,9	60,5:39,5
APAP

SR:IR APAP = poměr paracetamolu s prodluženým a okamžitým uvolňováním

DC90 je komerčně dostupný, přímo lisovatelný paracetamolový granulát, obsahující přibližně 90 % hmotnostních paracetamolu spolu s předželatinovaným škrobem, kroskarmelózou sodnou, polyvinylpyrrolidonem a kyselinou stearovou.

Profily uvolňování testovaných prostředků A a B byly charakterizovány za použití zařízení typu III podle US lékopisu, košem vykonávajícím vratný pohyb, za použití 250 ml 0,1 mol.l'¹ roztoku HCI při 37 °C, při nastavení rychlosti cyklu 15 rázů za minutu. Oba prostředky obsahovaly složku okamžitého uvolnění, která se uvolnila během prvních patnácti minut a složku prodlouženého uvolňování, která se pomalu uvolňovala po patnácti minutách, jak je upřesněno v Tabulce 1.

Tabulka 1: Rozpouštěcí profily tablet A a B

čas v minutách	% uvolněného paracetamolu
paracetamolový prototyp A, 650 mg, prodlouž. uvolňování	paracetamolový prototyp B, 650 mg, prodlouž. uvolňování
15 min	51,3	39,1
60 min	71,2	54,7

♦ »··

120 min	87,0	68,7
180 min	99,3	79,4
240 min	103,7	89,4
300 min		96,0
360 min		97,3

Vzorky těchto dvou prototypů byly hodnoceny ve farmakokinetické studii na zdravých dobrovolnících. Uspořádání studie spočívalo v trojitě křížovém stanovení, zahrnujícím šest dobrovolníků, přičemž jako kontrola byly použity tablety s obsahem 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním. Průměrné farmakokinetické profily jsou znázorněny na Obr. 1.

Výsledky biologické studie ukazují, že žádný z obou prostředků A a B nesplnil kriteria dosažení průměrné koncentarce paracetamolu v plasmě 3 pg/ml po dobu alespoň o 1,5 hodiny delší než u tablety s okamžitým uvolněním, neboť hodnoty > 3 gg/ml byly udrženy pouze asi

5,4 hodiny u prostředku A a 5,8 hodiny u prostředku B, zatímco u srovnávacího vzorku (tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním) byly udrženy po dobu 4,6 hodiny.

Průměrné hodnoty C_max prostředku A a prostředku B byly 15,0 a

9,6 3 pg/ml ve srovnání s hodnotou 17,33 pg/ml u tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním a průměrné dávkové upravené hodnoty AUC, plochy pod křivkou, byly 45,9 μρ.Ι'ΐοό/ιηΙ u prostředku A,

40,1 pg.hod/ml u prostředku B a 49,3 pg.hod/ml u tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním. Snížená hodnota AUC u prostředku B nasvědčuje sníženému rozsahu absorpce.

Příklad 2 ··» »

Tento příklad srovnává vlastnosti komerčně dostupných tablet o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním a dvojvrstvé tablety s prodlouženým uvolňováním (prostředek C), mající rozpouštěcí profil in vitro, který spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Tato výhodná dvojvrstvá tableta s obsahem 666,6 mg paracetamolu byla vyrobena z následujících přísad:

přísada	tablet, prostředek C
vrstva okamžitého uvolnění	mg/tabletu	% hm./hm.
paracetamol	473,57	64,39
silně viskozní HPMC	15,43	2,10
předželatinovaný škrob	5,14	0,70
polyvinylpyrrolidon	10,28	1,40
málo viskozní HPMC	8,23	1,12
stearát hořečnatý	1,54	0,21
vrstva prodloužen, uvolňování
přímo lis. paracetamol. granulát DC90	214,92	29,22
(obsah paracet. v DC90)	(193,43)	(26,30)
film. a vosk. potah	6,305	0,86
celkem	735,42	100,00
% hm. /hm. SR:IR APAP	71:29

HPMC = hydroxypropyímethylcelulóza

Profil uvolňování testovaného prostředku C byl charakterizován za použití zařízení III podle US lékopisu, košem vykonávajícím vratný pohyb, jak zde bylo popsáno a bylo zjištěno, že vykazuje rychlost rozpouštění, upřesněnou dále v Tabulce 2.

Tabulka 2: Rozpouštěcí profil prostředku C

čas v minutách	Výsledky uvolňování in vitro (% uvolněného paracetamolu)
15 min	39,4
60 min	64,4
120 min	89,0
180 min	101,8

Prostředek C byl hodnocen ve farmakokinetické studii. Uspořádání studie spočívalo ve čtyřnásobně křížovém stanovení, zahrnujícím skupinu 26 zdravých dobrovolníků. Byla srovnána farmakokinetika paracetamolu v séru ve stavu najedení i na lačno po dávce dvou tablet prostředku C a dvou tablet běžně prodávaných tablet, obsahujících 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním. Průměrné farmakokinetické profily jsou znázorněny na Obr. 2.

Prostředek C splnil veškerá farmakokinetická kriteria navržená výše pro ideální paracetamolovou tabletu s prodlouženým uvolňováním. Farmakokinetická analýza prokázala, že hodnota C_max byla významně nižší u prostředku C (průměrná hodnota 10,1 ng/ml) ve srovnání se srovnávacím výrobkem s okamžitým uvolněním (průměrná hodnota 18,7 ng/ml) (ve stavu na lačno).

Kromě toho byly léčebné koncentrace v séru dosaženy rychle a průměrné sérové hladiny 3 pg/ml byly udrženy až do 7,4 hodiny po podání, zatímco po podání tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním byly udrženy pouze po dobu 5,3 hodiny. Oba vzorky byly biologicky rovnocenné s ohledem na AUC, což ukazuje, že rozsah absorpce byl stejný u prostředku C i u běžného paracetamolu s okamžitým uvolněním.

*·»·

- 14 - ·** *

Tyto výhodné vlastnosti prostředku C jsou zvláště překvapivé ve srovnání s plasmatickými koncentracemi, popsanými v Příkladu 1 v EP-A-305051, který ukazuje, že hodnota C_max dříve předloženého paracetamolového prostředku s prodlouženým uvolňováním je stejně vysoká jako C_max , pozorovaná u prostředku s okamžitým uvolněním.

Příklad 3

Tento příklad srovnává vlastnosti obchodně dostupné tablety o obsahu 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním s jinou dvouvrstvou tabletou s prodlouženým uvolňováním (prostředek D), mající rozpouštěcí profil in vitro, který spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Dvouvrstvá tableta prostředku D byla v podstatě stejná jako prostředek C, ale obsahovala celkem 665 mg paracetamolu a vykazovala mírně odlišný poměr paracetamolu s prodlouženým uvolňováním a paracetamolu s okamžitým uvolněním (% hm./hm. SR:IR APAP), který činil 69:31.

Profil uvolňování testovaného prostředku D byl charakterizován za použití zařízení lil podle US lékopisu (košem vykonávajícím vratný pohyb) jak zde bylo popsáno a bylo zjištěno, že vykazuje rychlost rozpouštění, upřesněnou dále v Tabulce 3.

Tabulka 2: Rozpouštěcí profil prostředku D

čas v minutách	Výsledky uvolňování in vitro (% uvolněného paracetamolu)
15 min	40,8
60 min	65,0

- 15 ♦J ·· · • »·«·

120 min	90,2
180 min	101,8

Prostředek D byl hodnocen v další biologické studii, zahrnující 27 subjektů. Jednalo se o otevřenou mnohadávkovou křížovou studii na zdravých dobrovolnících. Studie byla prováděna ve dvou částech, každé sestávající ze dvou dnů dávkování a dvacetičtyřhodinového odebírání krevních vzorků během druhého dne. Obě části studie následovaly po 48 hodinách.

Léčba v obou studiích byla následující:

• 2 dvouvrstvé tablety s prodlouženým uvolňováním (tablety SR) prostředku D, obsahující vždy 665 mg paracetamolu, byly podávány třikrát denně (každých 8 hodin).

• 2 tablety obsahující 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním (IR tablety) byly podávány čtyřikrát denně (každých 6 hodin).

Farmakokinetícká analýza byla prováděna v období 24-48 hodin po začátku dávkovacího režimu. Výsledky ukazují, že obě léčby byly biologicky rovnocenné s ohledem na AUC₂₄.₄₈ a prostředek SR poskytoval nižší C_max, vyšší C_min a podstatně nižší index kolísání (Fl) než prostředek s okamžitým uvolněním (IR). Hodnoty Fl byly 0,957 pro tabletu SR a 1,388 pro paracetamolovou tabletu s okamžitým uvolněním. Rozdíl byl vysoce významný (P<0,001). Průměrné plasmatické koncentrace paracetamolu v závislosti na času jsou znázorněny na Obr. 3.

Podstatně nižší Fl výrobku SR je překvapivý s ohledem na předchozí údaje o biologické studii v rovnovážném stavu, prováděné s dvouvrstvou tabletou s obsahem 650 mg paracetamolu (Tylenol

- 16 Extended Relief), které prokázaly, že výrobek SR měl číselně vyšší FI (1,49) než srovnávací tableta IR s obsahem 500 mg paracetamolu 1,44), jak je doloženo na Obr. 4. Nadto byly plasmatické hladiny, týkající se prostředku D, po celou dobu průběhu studie udržovány podstatně výše než na hodnotě 3 (ig/ml, což je v rozporu se studií v ustáleném stavu, uvedenou pro Tylenol® Extended Relief.

Nízká hodnota FI <1, zjištěná u prostředku D, je zvláště výhodná u prostředku s prodlouženým uvolňováním, neboť ukazuje na snížení proměnlivosti plasmatických koncentrací, což nasvědčuje mnohem bezpečnějšímu a mnohem spolehlivějšímu výrobku.

Příklad 4

Tento příklad srovnává klinické vlastnosti obchodně dostupných tablet s obsahem 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním (tablet IR) a dvojvrstvých tablet prostředku D s prodlouženým uvolňováním (SR tablet).

Studie byla vícestředovou, jednodávkovou, dvojitě slepou, dvojitě prázdnou, dvouramenou paralelně skupinovou studií účinnosti, zahrnující 510 pacientů s postchirurgickou bolestí zubů po extrakci třetí stoličky v celkovém umrtvení k porovnání účinnosti dávky dvou tablet, a to buď tablet s prodlouženým uvolňováním, obsahujících 665 mg paracetamolu na tabletu (252 pacientů), nebo tablet obchodně dostupných, obsahujících 500 mg paracetamolu s okamžitým uvolněním (258 pacientů).

Pacienti bylí náhodně rozděleni k obdržení jedné léčby nebo dvou léčeb následně po chirurgickém zákroku, pokud postchirurgická bolest zubů dosáhla střední a/nebo silné intensity, určené záznamem 30 mm ♦ 9 na vizuálním analogickém měřítku. Pacienti zůstali na klinice po obdržení studované medikace po dobu 4 hodin a prošli stanovením bolestivosti v intervalech do 4 hodin včetně, kdy bylo provedeno celkové stanovení utišení bolesti. Pacienti byli propuštěni z kliniky a pokračovali v analýze bolesti další 4 hodiny. Pokud byla během osmihodinového hodnocení použita další analgetika (remedikace), pacient byl považován za ukončivšího studii.

V průběhu studie byly měřeny následující parametry:

Prvotní parametr

Celková úleva od bolesti: měřena v pětibodové verbální stupnici (špatná, přiměřená, dobrá, velmi dobrá, vynikající) 4 hodiny po medíkaci.

Druhotné parametry

Další hodnocení bolestí byly prováděny v čase 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 7 a 8 hodin po medikaci (viz níže). Výsledky poskytují informace o úlevě od bolesti a intenzitě bolesti v závislosti na čase. Kromě toho byl měřen čas remedikace.

Úleva od bolesti: na základě pětibodového vizuálního měřítka [ žádná úleva (0), malá úleva (1), určitá úleva (3), značná úleva (4), úplná úleva (5)]. Provedeny byly následující výpočty: vrchol úlevy od bolesti, čas do vrcholu úlevy od bolesti a celková úleva od bolesti (v čase 1, 4, 6 a 8 hodin).

Rozdíly v intensitě bolesti: na základě čtyřbodového vizuálního měřítka [ žádné (0), malé (1), střední (2), velké (4)]. Počítány byly rozdíly od základní hladiny. Provedeny byly následující výpočty: vrchol • 4

4* ·* ♦·

- 18 rozdílu intensity bolesti, čas do vrcholu rozdílu intensity bolesti a souhrn rozdílů intensity bolesti (v čase 4, 6 a 8 hodin).

Rozdíly v intensitě obdoby bolesti: na základě visuálního měřítka od 0 (žádná bolest) do 100 (nesnesitelná bolest). Souhrn rozdílů v intensitě obdoby bolesti (pd základní hladiny) byl počítán v časech 4, 6 a 8 hodin.

Výsledky

Na základě celkových hodnocení pacientem 4 hodiny po medikaci bylo prokázáno, že výrobek s rozšířeným uvolňováním byl stejný nebo lepší než výrobek s okamžitým uvolněním. Úspěšná odpověď byla definována jako velmi dobré nebo vynikající hodnocení: 88 z 252 (35,1 %) pacientů, léčených paracetamolovým prostředkem SR poskytlo úspěšnou odpověď, zatímco z pacientů, léčených standardním paracetamolem IR, poskytlo úspěšnou odpověď 71 z 258 (27,7 %). Z 90% intervalu spolehlivosti rozdílů v léčbě (7,3 % ve prospěch paracetamolu SR) byl učiněn závěr o ekvivalenci obou prostředků.

Nebyl zaznamenán významný rozdíl mezi paracetamolem SR a paracetamolem IR, ať v rozvoji analgetického působení (čas do vrcholu úlevy od bolesti, čas do vrcholu rozdílu v intensitě bolesti, celková úleva od bolesti po 1 hodině), nebo ve vrcholu analgetického působení (vrchol úlevy od bolesti, vrchol rozdílu v intensitě bolesti). Ovšem tablety SR byly významně účinnější než standardní paracetamol IR u souhrného rozdílu intensity obdoby bolesti po 6 hodinách (p = 0,0344) a po 8 hodinách (p = 0, 0500). Nadto byla střední doba remedikace u paracetamolu SR ( 245 minut) delší než u standardního paracetamolu IR (190 minut). Ačkoli to nebylo statisticky významné, z oddělení obou křivek v Kaplan-Meierově závislosti je zřejmé, že ve srovnání se • 0 standardním paracetamolem IR, použil remedikaci přibližně mezi 3 a 6 hodinami menší podíl pacientů léčených paracetamolem SR.

Tyto výsledky ukazují, že tableta SR poskytla rychlé analgetické působení, které přetrvávalo až po dobu 8 hodin po medikaci a tableta SR měla delší účinek než paracetamol IR.

Zastupuje:

»» • · • ·

K* · ·♦· · • * * a · · · ·

.......

má fázi okamžitého paracetamolu, přičemž

- 20 PATENTOVÉ NÁRO

Claims

PATENTOVÉ NÁRO

1. Farmaceutický prostředek, který uvolňování a fázi prodlouženého uvolňování tento prostředek obsahuje 600 až 700 mg paracetamolu na jednotku dávky a farmaceuticky přijatelný nosič; vyznačující se tím, že má profil rozpouštění paracetamolu in vitro, jak bylo stanoveno zařízením typu III podle lékopisu Spojených států amerických, košem vykonávajícím vratný pohyb, za použití 250 ml 0,1 mol.l'¹ roztoku HCI při 37 °C, při nastavení rychlosti cyklu 15 rázů za minutu) s následujícím omezením:

• 30 až 48 % uvolněných po 15 minutách • 56 až 75 % uvolněných po 60 minutách • > 85 % uvolněných po 180 minutách.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že jeho profil rozpouštění in vitro má následující omezení:

• 35 až 47 % uvolněných po 15 minutách • 58 až 73 % uvolněných po 60 minutách • > 90 % uvolněných po 180 minutách.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačují c í se t í m, že jeho profil rozpouštění ín vitro má následující omezení:

• 38 až 44 % uvolněných po 15 minutách • 62 až 70 % uvolněných po 60 minutách • > 95 % uvolněných po 180 minutách.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že paracetamol je v něm přítomný v ·*·· množství 630 až 680 mg na jednotku dávky.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že paracetamol je v něm přítomný v množství 650 až 667 mg na jednotku dávky.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se t í m, že jednotkou dávky je tableta nebo tobolka.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že je dvouvrstvou tabletou, vykazující v jedné vrstvě fázi prodlouženého uvolňování a v druhé vrstvě fázi okamžitého uvolňování.
8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jeho fáze prodlouženého uvolňování zahrnuje polymer vytvářející matrix k poskytnutí prodlouženého uvolňování paracetamolu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m, že polymerem vytvářejícím matrix je vodou rozpustný polymer či vodou nerozpustný polymer, nebo jejich směs.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že polymer vytvářející matrix je zvolen z hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, karboxymethylcelulózy, sodné karboxymethylcelulózy, methakrylátových hydrogelů, polyethylenglykolů, xanthanové gumy, ethylcelulózy nebo směsi takových látek.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se t í m , že polymerem vytvářejícím matrix je hydroxypropyl···· methylcelulóza.
12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 8 až 11, vyznačuj ícíse tím, že polymer vytvářející matrix je přítomný v množství od 0,5 do 10 % hmotnosti fáze s prodlouženým uvolňováním.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se t í m, že polymer vytvářející matrix je přítomný v množství od 1 do 6 % hmotnosti fáze s prodlouženým uvolňováním.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že polymer vytvářející matrix je přítomný v množství od 2 do 4 % hmotnosti fáze s prodlouženým uvolňováním.
15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že fáze s prodlouženým uvolňováním zahrnuje od 55 do 90 % hmotnosti celkového paracetamolu a fáze s okamžitým uvolňováním zahrnuje od 10 do 45 % hmotnosti celkového paracetamolu.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se t í m, že fáze s prodlouženým uvolňováním zahrnuje od 60 do 80 % hmotnosti celkového paracetamolu a fáze s okamžitým uvolňováním zahrnuje od 20 do 40 % hmotnosti celkového paracetamolu.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se t í m, že fáze s prodlouženým uvolňováním zahrnuje od 65 do 75 % hmotnosti celkového paracetamolu a fáze s okamžitým uvolňováním zahrnuje od 25 do 35 % hmotnosti celkového paracetamolu.

Zabratt

Obr. 1 ···· koncentrace paracetamolu v plasmě, v pg/ml

Obr. 2 koncentrace paracetamolu v séru, v pig/ml