DE3101644A1 - Arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Arzneimittelpraeparate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF; : :
DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
Ι'Λ IL-NI ANWÄLTE ^ 1 Π 1 R Λ Λ
!•ostlach 86 02 45 · 8000 München 86
• 7··
Anwaltsakte: 31 385 nn , -ΛΑ.
20. Jan. 1981
Case: A618
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED
183-19 3-Euston Road London N.W.1., Großbritannien
Arzneimittelpräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
»(089)988272 tM/cb Telegramme: U O O t» Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM
988274 TELEX: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) 983310 0524560 BERG d Posischeck München 65343-808 (BLZ 70010080)
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Arzneimittelkombination aus einem m-Halogen-oc-tert.-butylaminopropiophenon oder einem
pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon und einem Benzodiazepin-Tranquilizer, pharmazeutische
Zubereitungen, die diese Kombination enthalten, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittelkombination
und dieser Zubereitungen, die für den Einsatz in der Humanmedizin geeignet sind.
m-Chlor-Ot-tert.-butylaminopropiophenon, m-Fluor-a-tert.-butylaminopropiophenon
und deren pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze besitzen bekanntlich
antidepressive Eigenschaften, wie sich bei ihrer Untersuchung mit Hilfe von üblichen Methoden feststellen
läßt, wozu beispielsweise auf die GB-PS 1 34o o32 verwiesen werden darf.
Es ist weiterhin bekannt, daß eine Reihe von Verbindungen des Benzodiazepin-Typs für ihre Verwendung in der Humanmedizin
als Tranquilizer (Anxiolytika) zur Behandlung von unter anderem der Angst vorgeschlagen worden sind und in
unterschiedlichem Ausmaß klinische Anwendung gefunden haben. Einige dieser Verbindungen führen jedoch zu Schläfrigkeit
bzw. zu Ermüdung und funktioneilen Störungen, d. h. Neben-
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Wirkungen/ die häufig unerwünscht sind, indem sie die Leistung des behandelten Organismus beeinträchtigen (siehe
beispielsweise The Pharmacologxcal Basis of Therapeutics/
Herg. L.S. Goodman und A. Gilman, Maxmillan Publishing Co.,
Inc., 5. Aufl. (1975) 187-193 und Martindale "The Extra Pharmacopeia" Herg. A. Wade, The Pharmaceutical Press,
27. Aufl. (1977) 1515-157o).
Die einschläfernd wirkenden Benzodiazepin-Tranquilizer schließen die folgenden Verbindungen ein:
7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridinyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Bromazepam);
7-Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin-4-oxid
(Chlordiazepoxid) und dessen Salze; 7-Chlor-2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure
(Chlora.:epat) und deren Salze; 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Diazepam);
7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Lorazepam);
7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-iH-1,4-benzodiazepin
(Medazepam) und dessen Salze;
7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on
(Oxazepam); und
7-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Prazepam).
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Es hat sich nunmehr gezeigt, daß die funktioneile Beeinträchtigung
und die Schläfrigkeit der behandelten Patienten nach der Verabreichung eines einschläfernd wirkenden
Benzodiazepin-Tranquilizers dadurch verhindert werden kann, daß man gleichzeitig eine Verbindung verabreicht,
die aus der Gruppe ausgewählt ist, die m-Chlor-cx-tert.-butylaminopropiophenon,
m-Fluor-Ot-tert.-butylaminopropiophenon
und die pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze dieser Verbindungen umfaßt.
Die für die Verabreichung dieser beiden Wirkstoffe in der angegebenen Weise geeigneten Indikationen schließen ein:
(a) Die Behandlung von gemischten Angst- und Depressionszuständen,
insbesondere bei Situationen, bei denen eine funktioneile Beeinträchtigung oder die Verursachung
von Schläfrigkeit oder der Müdigkeit unerwünscht ist, und
(b) die Behandlung von Angstzuständen in Situationen, bei denen eine funktioneile Beeinträchtigung oder die
Schläfrigkeit oder die Müdigkeit unerwünscht ist.
Die Propiophenon- und die Benzodiazepin-Verbindung können jeweils auf einem geeigneten Wege an den menschlichen Patienten
verabreicht werden, vorzugsweise auf oralem oder parenteralem Wege (der die subkutane, intradermale, intramuskuläre
und intravenöse Injektion einschließt). Vorzugs-
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weise wählt man für beide Verbindungen den gleichen Verabreichungsweg
.
Die Größe der Dosis für die Propiophenon-Verbindung bzw. für die Benzodiazepin-Verbindung hängt von einer Reihe
von Faktoren ab, einschließlich der Art des Patienten, der Schwere und der genauen Natur des zu behandelnden Zustands
und des Verabreichungswegs, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bestimmt.
Die für die Verhinderung der durch die Benzodiazepin-Verbindung ausgelösten funktionellen Beeinträchtigung und
Schläfrigkeit wirksame Dosis der Propiophenon-Verbindung liegt im allgemeinen im Bereich von 15 bis 600 mg/Tag und
häufiger im Bereich von 18,75 bis 45o mg/Tag. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise in Form von zwischen zwei und
vier Unterdosierungen verabreicht, die ihrerseits in geeigneten Intervallen im Verlaufe des Tages gegeben werden,
so daß dann, wenn drei Unterdosierungen angewandt werden, diese jeweils im Bereich von 5 bis 2oo mg und häufiger im
Bereich von 6,25 bis 15o mg liegen. Für Erwachsene liegt die geeignete tägliche Dosis im allgemeinen im Bereich von
60 bis 600 mg und häufiger im Bereich von 75 bis 45o mg; wobei dann, wenn diese Dosis in Unterdosierungen gegeben
wird, diese im allgemeinen im Bereich von 2o bis 2oo mg und häufiger im Bereich von 25 bis 15o mg liegen. Eine ge-
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eignete tägliche Dosierung, die bei Kindern angewandt wird, liegt im allgemeinen im Bereich von 25 bis 5o % der Dosis,
die für den Erwachsenen angewandt wird und damit im allgemeinen im Bereich von 15 bis 3oo mg und häufiger im Bereich
von 18,75 bis 225 mg; wobei dann, wenn diese Dosis in Form von drei ünterdosierungen eingesetzt wird, diese
letzteren im allgemeinen 5 bis 1oo mg und häufiger 6,25 bis 75 mg betragen.
Wenn die Propiophenon-Verbindung auf oralem Wege gegeben wird, liegt die wirksame Dosis im allgemeinen im Bereich
von 6o bis 6oo mg/Tag, wobei diese Verbindung bequemerweise in Form von drei Unterdosierungen von jeweils 2o bis
2oo mg gegeben wird. Häufiger liegt die Tagesdosis im Bereich von 75 bis 45o mg und wird bequemerweise in Form
von drei Unterdosierungen von jeweils 25 bis 15o mg gegeben.
Die täglich auf oralem Woge an Erwachsene verabreichte Dosierung liegt im allgemeinen im Bereich von 225 bis
6oo mg und wird bequemerweise in Form von drei Unterdosierungen von jeweils 75 bis 2oo mg gegeben, und häufiger im
Bereich von 3oo bis 45o mg, und wird in diesem Fall in Form von drei Unterdosierungen von jeweils 1oo bis 15o mg
verabreicht. Bei der Behandlung von Kindern liegt die täglich zu gebende orale Dosis im allgemeinen im Bereich von
6o bis 3oo mg, wobei diese Dosis bequemerweise in Form von drei Unterdosierungen von jeweils 2o bis 1oo mg gegeben
wird, und häufiger im Bereich von 7 5 bis 225 mg, wobei in
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• /73·
diesem Fall die drei Unterdosierungen jeweils 25 bis 75 mg
betragen.
Wenn die Propiophenon-Verbindung auf parenteralem Wege (subkutan, intradermal, intramuskulär oder intravenös) verabreicht
wird, liegt die wirksame Dosis im allgemeinen im Bereich von 15 bis 375 mg/Tag und wird bequemerweise in
Form von drei Unterdosierungen von jeweils 5 bis 125 mg verabreicht, wobei diese Tagesdosis häufiger im Bereich
von 18,75 bis 3oo mg liegt und bequemerweise in Form von drei Unterdosierungen von jeweils 6,25 bis 1oo mg gegeben
wird. Die an Erwachsene täglich auf parenteralem Wege verabreichte Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von 6o bis
375 mg und wird bequemerweise in Form von drei Unterdosierungen von jeweils 2o bis 125 mg verabreicht, während die
tägliche Dosis häufiger im Bereich von 75 bis 3oo mg liegt und vorzugsweise in Form von drei Unterdosierungen von jeweils
25 bis 1oo mg gegeben wird. Bei Kindern liegt die parenteral täglich zu verabreichende Dosis im allgemeinen
im Bereich von 15 bis 18o mg und wird bequemerweise in Form
von drei Unterdosierungen von jeweils 5 bis 6o mg gegeben, während die Tagesdosis häufiger im Bereich von 18,75 bis
15o mg liegt und bequemerweise in Form von dreu Unterdosierungen von jeweils 6,25 bis 5o mg verabreicht wird.
Die antidepressiv wirksamen täglichen Dosierungen und Unterdosierungen
der Propiophenon-Verbindung liegen im all-
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gemeinen innerhalb der angegebenen Bereiche, die als "häufiger angewandt" angegeben sind und die die funktioneile
Beeinträchtigung und die Schläfrigkeit verhindern.
Genauere Informationen im Hinblick auf die Dosierungen und die Verabreichung von Benzodiazepin-Verbindungen finden
sich in der Literatur, beispielsweise in dem ABPI Data Sheet Compendium 1979-8o, veröffentlicht von Pharmind Publications
Limited, und in der Physicians' Desk Reference, 33. Aufl. (1979), veröffentlicht von Medical Economics
Company.
Die Propiophenon-Verbindung und die Benzodiazepin-Verbindung können getrennt entweder als Chemikalien oder in Form
von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, wenngleich es im allgemeinen bevorzugt ist, die beiden
Verbindungen in einer Kombination zu geben. Vorzugsweise liegt die Arzneimittelkombination in Form einer Formulierung
vor, die
(1) eine Verbindung, die aus der m-Chlor-a-tert.-butylaminopropiophenon,
m-Fluor-a-tert.-butylaminopropiophenon
und die pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze davon umfassenden Gruppe ausgewählt ist,
(2) einen einschläfernd wirkenden Benzodiazepin-Tranquilizer und
(3) eines oder mehrere dafür geeignete Bindemittel, Träger-
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materialien und/oder Hilfsstoffe und (4) gegebenenfalls weitere therapeutische Wirkstoffe
enthält. Die Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe müssen "annehmbar" in dem Sinne sein, daß sie mit
den anderen Bestandteilen der Formulierung bzw. Zubereitung verträglich sind und keine nachteilige Wirkung auf
den behandelten Organismus ausüben.
Die Formulierungen schließen jene ein, daß für die orale oder parenterale (einschließlich subkutane, intradermale,
intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich der am besten geeignete Verabreichungsweg
von dem Zustand des Patienten abhängt. Die Formulierungen können mit Vorteil in einer Einheitsdosisform vorliegen
und können unter Anwendung von an sich auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Methoden hergestellt werden.
Sämtliche Methoden schließen den Schritt ein, die Propiophenon-Verbindung und die Benzodiazepin-Verbindung (d. h.
die Wirkstoffe) mit dem Trägermaterial, Bindemittel und/ oder Hilfsstoff, welch letztere zusätzliche Bestandteile
darstellen, zu vermischen bzw. zu vereinigen. Im allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, daß
man die Wirkstoffe mit den flüssigen Trägermaterialien oder den feinteiligen Trägermaterialien oder beiden innig
vermischt und dann erforderlichenfalls das erhaltene Produkt in die gewünschte Form bringt.
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Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für die orale Ver
abreichung geeignet sind, können in Form von diskreten Einheiten, wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, die jeweils
eine vorbestimmte Menge eines jeden Wirkstoffs enthalten; in Form von Pulvern oder Granulaten; in Form einer Lösung
oder einer Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer flüssigen Öl-in-Wasser-Emul
sion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen.
Die Wirkstoffe können auch in Form eines Bolus, eines Latwergs oder einer Paste vorliegen-
Die Tabletten kann man durch Pressen oder Verformen herstellen, wobei man gegebenenfalls eines oder mehrere zusätzliche
Hilfsmittel zugibt. Die gepreßten Tabletten kann man dadurch herstellen, daß man die Wirkstoffe in freifließender
Form, wie in Form eines Pulvers oder eine Granulats, die gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem
Schmiermittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem schmierenden Mittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder
einem Dispergiermittel vermischt sind, in einer geeigneten Vorrichtung verpreßt. Die geformten Tabletten kann man dadurch
herstellen, daß man die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtete Mischung der pulverförmigen
Verbindungen in einer geeigneten Vorrichtung verformt. Die Tabletten können gegebenenfalls überzogen, mit Einschnitten
oder Kerben versehen und derart formuliert werden, daß sie eine verzögerte oder gesteuerte Freisetzung
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der Wirkstoffe ermöglichen.
Die für die parenterale Verabreichung geeigneten Formulierungen schließen sterile Injektionslösungen in wäßrigen
oder nichtwäßrigen Medien, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Materialien, die die Formulierung
im Hinblick auf das Blut des zu behandelnden Patienten isotonisch machen; sowie sterile Suspensionen in wäßrigen
und nichtwäßrigen Medien, die Suspendiermittel und Verdicker enthalten können, ein. Die Formulierungen können
in Einzeldosisbehältern oder Mehrfachdosisbehältern vorliegen, beispielsweise in abgeschmolzenen Ampullen und
dicht verschlossenen Fläschchen und können in gefriergetrockneter Form gelagert werden, so daß es lediglich erforderlich
ist, ein steriles flüssiges Trägermaterial, beispielsweise für Injektionszwecke geeignetes Wasser,
unmittelbar vor der Verwendung zuzugeben. Die unmittelbar vor der Verabreichung bereiteten Injektionslösungen und
-suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der oben beschriebenen Art bereitet werden.
Es versteht sich, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen
neben den oben angesprochenen Bestandteilen andere für die in Rede stehenden Formulierungen übliche Bestandteile
enthalten können; so können beispielsweise die auf oralem Wege zu gebenden pharmazeutischen Zubereitungen Aromastoffe
enthalten.
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Die bevorzugten Einheitsdosis-Präparate sind jene, die eine tägliche Dosis oder eine Einheitssubdosis der täglichen Dosis
der beiden Wirkstoffe oder einer geeigneten Fraktion davon enthalten.
Die im Hinblick auf den Propiophenon-Bestandteil geeigneten Mengen für Dosiseinheitsformulierungen schließen die
folgenden Mengen ein:
a) Für die orale Verabreichung:
25 mg, 5o mg, 75 mg, 1oo mg und 15o mg;
b) für die parenterale Verabreichung:
6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 5o mg und 1oo mg.
Die in Einheitsdosierungsformulierungen enthaltenen Mengen
im Hinblick auf den Benzodiazepin-Bestandteil schließen die folgenden Mengen ein:
a) Für die orale Verabreichung:
Chlordiazepoxid und dessen Salze: 5 mg, 1o mg und 25 mg; Chlorazepat und dessen Salze: 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg,
15 mg und 22,5mg;
Diazepam: 2 mg, 5 mg und 1o mg;
Lorazepam: o,5 mg, 1 mg und 2 mg; Medazepam und dessen Salze: 5 mg und Io mg;
Oxazepam: 1o mg, 15 mg und 3o mg; und Prazepam: 1o mg;
b) für die parenterale Verabreichung: Chlordiazepoxid und dessen Salze: 1oo mg;
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Diazepam: 1o mg und 2o mg; und
Lorazepam: 4 mg.
Lorazepam: 4 mg.
Es versteht sich, daß dann, wenn die Benzodiazepin-Verbindung
in Form eines Salzes verabreicht oder formuliert wird, dieses Salz pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbar
sein sollte.
Die Propiophenon-Verbindung ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die m-Chlor-ot-tert.-butylaminopropiophenon
und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säueradditionssalze einschließt, wobei die Salze besonders
bevorzugt sind.
Eine besonders bevorzugte Propiophenon-Verbindung ist m-Chlor-oc-tert.
-buty laminopropiophenon-hydrochlor id.
Die Benzodiazepin-Verbindung ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die 7-Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin-4-oxid
(Chlordiazepoxid) und dessen Salze und insbesondere das Hydrochlorid, und 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Diazepam) umfaßt.
Aus der obigen Beschreibung ist ersichtlich, daß die wesentlichen Gegenstände der vorliegenden Erfindung die folgenden
sind:
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a) Eine Kombination aus
(1) einer die Schläfrigkeit auslösenden Menge eines einschläfernd wirkenden Benzodiazepin-Tranquilizers
und
(2) einer Verbindung aus der m-Chlor-oc-tert.-butylaminopropiophenon
, m-Fluor-ot-tert.-butylaminopropiophenon
und die pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon umfassenden
Gruppe in einer Menge, die dazu ausreicht, die durch den Tranquilizer verursachte Schläfrigkeit zu verhindern;
b) eine pharmazeutische Zubereitung aus
(1) einer die Schläfrigkeit auslösenden Menge eines einschläfernd wirkenden Benzodiazepin-Tranquilizers
und
(2) einer Verbindung aus der m-Chlor-ot-tert.-butylaminopropiophenon,
m-Fluor-oc-tert.-butylaminopropiophenon und die pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze davon umfassenden Gruppe in einer Menge, die dazu ausreicht, die
durch den Tranquilizer verursachte Schläfrigkeit zu verhindern, zusammen mit einem hierfür geeigneten
Trägermaterial, Bindemittel under/oder Hilfsstoff;
c) eine Zubereitung gemäß b), die als Propiophenon m-Chlorot-tert.-butylaminopropiophenon
oder ein pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon
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enthält;
d) eine Zubereitung gemäß b), die als Propiophenon ein pharmakologisch
und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von m-Chlor-Ot-tert.-butylaminopropiophenon enthält;
e) eine Zubereitung gemäß b), die als Propiophenon m-Chlorot-tert.-butylaminopropiophenon-hydrochlorid
enthält;
f) eine Zubereitung gemäß b) bis e), die einen Tranquilizer
enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Bromazepam; Chlordiazepoxid und dessen pharmakologisch und
pharmazeutisch annehmbare Salze; Chlorazepat und dessen pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze;
Diazepam; Lorazepam; Medazepam und dessen pharmakologisch
und pharmazeutisch annehmbare Salze; Oxazepam; und Prazepam umfaßt;
g) eine Zubereitung gemäß b) bis e), die als Tranquilizer Chlordiazepoxid oder ein pharmakologisch und pharmazeutisch
annehmbares Salz davon enthält;
h) eine Zubereitung gemäß b) bis e), die als Tranquilizer
Chlordiazepoxid enthält;
i) eine Zubereitung gemäß b) bis e), die als Tranquilizer
i) eine Zubereitung gemäß b) bis e), die als Tranquilizer
Chlordiazepoxid-hydrochlorid enthält; j) eine Zubereitung gemäß b) bis e), die als Tranquilizer
Diazepam enthält;
k) eine Zubereitung gemäß b) bis j), die in einer für die
k) eine Zubereitung gemäß b) bis j), die in einer für die
orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt; 1) eine Zubereitung gemäß b) bis j), die in einer für die
parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegt;
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m) eine Kombination oder Formulierung gemäß a) und b) bis
1), die das Propiophenon in einer antidepressiv wirksamen Menge enthält;
n) eine Zubereitung gemäß b) bis m), die in einer Einheitsdosisform
vorliegt und das Propiophenon und den Tranquilizer jeweils in einer nichttoxischen Menge enthält;
o) ein Verfahren zur Herstellung einer Kombination oder Formulierung
gemäß a) bis n), das darin besteht, die Bestandteile der Kombination bzw. Formulierung zu vermischen und
gegebenenfalls das Produkt zu formen;
p) eine Methode zur Verhinderung der funktioneilen Beeinträchtigung
und der Schläfrigkeit von menschlichen Patienten nach der Verabreichung einer die Schläfrigkeit
auslösenden, nichttoxischen Menge eines schläfrig machenden Benzodiazepin-Tranquilizers, die darin besteht,
gleichzeitig eine Verbindung, die aus der m-Chlor-ot·-
tert.-butylaminopropiophenon, m-Fluor-a—tert.-butylaminopropiophenon
und die pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon umfassenden
Gruppe ausgewählt ist, in einer nichttoxischen Menge, die dazu ausreicht, die funktionelle Beeinträchtigung
und die Schläfrigkeit, die durch den Tranquilizer verursacht sind, zu verhindern, zu verabreichen; und
q) eine Methode zur Behandlung des Menschen bei gemischten Angst- und Depressions-Zuständen, die darin besteht,
gleichzeitig
(i) eine anxiolytisch wirksame, nichttoxische Menge
(i) eine anxiolytisch wirksame, nichttoxische Menge
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eines schläfrig machenden Benzodiazepin-Tranquilizers
und
(ii) eine antidepressiv wirksame, nichttoxische Menge
einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die m-Chlor-ot-tert.-butylaminopropiophenon, m-Fluor-Λ-tert.-butylaminopropiophenon
und die pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon umfaßt, zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Verabreichung von m-Chlor-ot-tert.-butylaminopropiophenonhydrochlorid
und Diazepam an dem Menschen
1) Man untersucht die Wirkungen von einzeln gegebenen oralen Dosierungen von
(a) 1oo mg m-Chlor-a-tert.-butylaminopropiophenon-hydrochlorid,
(b) 2,5 mg bzw. 5 mg Diazepam,
(c) 1oo mg der unter (a) angegebenen Propiophenon-Verbindung
und 2,5 mg bzw. 5 mg Diazepam und
(d) eines Lactose-Placebos.
Man bewirkt die Untersuchung getrennt an 12 gesunden
Freiwilligen unter Anwendung einer ausgewogenen Kreuzmethode unter Doppelblindproben-Bedingungen. Die Er-
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gebnisse wurden durch Varianzanalyse analysiert und die Werte von p<
o,o5 wurden als signifikant angesehen.
2) Im Vergleich zu dem Placebo ergeben sich 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung von 5 mg Diazepam und ähnlich
nach der Verabreichung von 2,5 mg Diazepam eine deutliche Verringerung der Signale, die bei dem Wilkinson-Schlaflosigkeitstest
gemessen werden (Prog. Clin. Psychol., 8 (1968) 28-43) . Das Verhalten nach der Verabreichung von
1oo mg der Propiophenon-Verbindung und nach dem Verabreichen
von 1oo mg der Propiophenon-Verbindung plus 5 mg Diazepam unterscheidet sich nicht von dem Verhalten der
mit dem Placebo behandelten Freiwilligen.
Berechnungen haben gezeigt, daß die Verabreichung des Diazepams die Fähigkeit der untersuchten Freiwilligen
beeinträchtigt hat, zwischen Signalen und Rauschen zu unterscheiden, und nicht ihren Willen zur Mitarbeit.
3) Subjektive Effekte, die unter Verwendung von visuellen Analogmaßstäben gemessen werden, zeigten, daß die untersuchten
Freiwilligen sich selbst als wesentlich schläfriger, benebelter und müder nach der Verabreichung von
2,5 mg Diazepam bzw. 5 mg als nach der Verabreichung der Placebotabletten einschätzten. Nach dem Verabreichen
von 1oo mg der Propiophenon-Verbindung plus entweder 2,5 mg oder 5 mg Diazepam unterschieden sich die Bewer-
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tungen gegenüber der mit dem Placebo behandelten Freiwilligen in keiner Weise.
Die subjektiven Effekte waren 6 Stunden nach der Verabreichung der Wirkstoffe weitgehend verschwunden.
4) Es läßt sich daher annehmen, daß die Propiophenon-Verbindung die durch die Verabreichung von Diazepam ausgelöste
funktioneile Beeinträchtigung und Schläfrigkeit verhindert.
Beispiel 2
Pharmazeutische Zubereitungen
Pharmazeutische Zubereitungen
Bei dem nachfolgend als Propiophenon-hydrochlorid bezeichneten Material handelt es sich stets um m-Chlor-a.-tert.-butylaminopropiophenon-hydrochlorid.
A. Tabletten
a) Propiophenon-hydrochlorid plus Diazepam
mg pro Tablette
Propiophenon-hydrochlorid 1oo
Diazepam 5
Lactose 2oo
Stärke 6ο
Methylcellulose 6
Mikrokristalline Cellulose 1oo
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Magnesiumstearat 4
475
Man vermischt Propiophenon-hydrochlorid mit Diazepam, Lactose,
Stärke und der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose. Dann granuliert man mit einer Lösung von Methylcellulose
in Wasser. Nach dem Trocknen des Granulats mischt man die restliche mikrokristalline Cellulose und das Magnesiumstearat
ein und verpreßt das Material zu Tabletten.
b) Propiophenon-hydrochlorid plus Chlordiazepoxid-hydrochlorid
mg pro Tablette
Propiophenon-hydrochlorid 1oo
Chlordiazepoxid-hydrochlorid 1o
Lactose 2oo
Natriumstärkeglykolat 2o
Polyvinylpyrrolidon 6
Mikrokristalline Cellulose 1oo
Stearinsäure 4
44o
Man vermischt Propiophenon-hydrochlorid mit Chlordiazepoxidhydrochlorid,
Lactose, Natriumstärkeglykolat und der Hälfte der mikrokristallinen Cellulose. Dann granuliert man mit
einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 5o %-igem wäßrigem Alkohol. Nach dem Trocknen des Granulats mischt man
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die restliche mikrokristalline Cellulose und die Stearinsäure ein und verpreßt das Produkt zu Tabletten.
B. Kapseln
a) Propiophenon-hydrochlorid plus Diazepam
mg pro Kapsel
Priophenon-hydrochlorid 5o
Diazepam 2
Stärke 2oo
Talkum 2
254
Man vermischt Propiophenon-hydrochlorid mit Diazepam, Stärke und Talkum und füllt die erhaltene Mischung in Gelatinekapseln
ein.
b) Propiophenon-hydrochlorid plus Chlordiazepoxid-hydrochlorid
mg pro Kapsel
Propiophenon-hydrochlorid | 5o |
Chlordiazepoxid-hydrochlorid | 5 |
Lactose | 15o |
Stärke | 3o |
Gelatine | 2 |
Magnesiumstearat | 2 |
239
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Man vermischt Propiophenon-hydrochlorid mit Chlordiazepoxidhydrochlorid,
Lactose und Stärke. Dann granuliert man mit einer Lösung der Gelatine in 5o %-igem wäßrigem Alkohol.
Nach dem Trocknen des Granulats mischt man das Magnesiumstearat ein und füllt das Produkt in Gelatinekapseln ab.
C. Sirup
Propiophenon-hydrochlorid 12,5 mg
Diazepam o,5 mg
Saccharose 35oo mg
Zitronensäure 25 mg
Natriumbenzoat 5 mg
Methylhydroxybenzoat 5 mg
Glycerin 5oo mg
Farbstoff 1,5 mg
Aromastoff o,oo5 ml
Gereinigtes Wasser ad 5 ml
Man löst Methylhydroxybenzoat, Natriumbenzoat und Zitronensäure in gereinigtem Wasser. Dann gibt man Saccharose und
den Farbstoff zu und löst sie, wonach man Propiophenon-hydrochlorid und Diazepam löst. Man gibt Glycerin und den
Aromastoff zu und füllt mit gereinigtem Wasser auf und mischt durch. Man filtriert unter Bildung eines klaren,
hellen Sirups.
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"3" 31016U
D. Injektionslösungen
a) Propiophenon-hydrochlorid plus Diazepam
Propiophenon-hydrochlorid 25 mg
Diazepam 1o mg
Propylenglykol ο,8 ml
Alkohol o,2 ml
Natriumbenzoat 1oo mg
Benzoesäure 1oo mg
Benzylalkohol o,o3 ml Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Man löst Propiophenon-hydrochlorid und Diazepam in Propy lenglykol und dem Alkohol. Dann gibt man Benzylalkohol
zu, setzt Benzoesäure und Natriumbenzoat zu und löst, füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf das gewünschte Volumen
auf, sterilisiert durch Filtration und füllt unter aseptischen Bedingungen in sterile Fläschchen oder Ampullen ab.
b) Propiophenon-hydrochlorid plus Chlordiazepoxid-hydrochlorid
Fläschchen 1
Propiophenon-hydrochlorid (steril) 1oo mg
Chlordiazepoxid-hydrochlorid (steril) 1oo mg (äquivalent der Base)
Man vermischt das sterile Propiophenon-hydrochlorid mit
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dem sterilen Chlordiazepoxid-hydrochlorid und füllt unter aseptischen Bedingungen in Fläschchen ab.
Flaschenen 2 (Verdünnungsmittel)
Polysorbat 8o (Sorbimakrogol) 8o mg
Benzylalkohol o,o3 ml
Propylenglykol o,4 ml
Maleinsäure 32 mg Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 3
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Man vermischt Polysorbat 8o und Propylenglykol und gibt den Benzylalkohol zu. Man löst die Maleinsäure in 7o % des Wassers
und gibt diese Lösung zu der Polysorbat 8o-Lösung. Dann stellt man mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 3 ein
und füllt mit Wasser für Injektionszwecke auf das gewünschte Volumen auf. Man sterilisiert durch Filtration und füllt
unter aseptischen Bedingungen in sterile Fläschchen oder Ampullen ab.
Ende der Beschreibung
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Claims (23)
1. Arzneimittelkombination, enthaltend
(1) eine die Schläfrigkeit auslösende Menge eines einschläfernd wirkenden Benzodiazepin-Tranquilizers und
(2) eine Propiophenon-Verbindung aus der m-Chlor-ot-tert.-butylaminopropiophenon,
m-Fluor-oc-tert. -butylaminopropiophenon
und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon umfassenden Gruppe in
einer die durch den Tranquilizer verursachte Schläfrigkeit verhindernden Menge.
2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend
(1) eine die Schläfrigkeit auslösende Menge eines einschläfernd wirkenden Benzodiazepin-Tranquilizers,
(2) eine Propiophenon-Verbindung aus der m-Chlor-&--tert.-butylaminopropiophenon,
m-Fluor-(t-tert. -butylaminopropiophenon
und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon umfassenden Gruppe
in einer die durch den Tranquilizer verursachte Schläfrigkeit verhindernden Menge und
(3) dafür geeignete Bindemittel, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Propiophenon-Verbindung
m-Chlor-ot-tert.-butylaminopropiophenon oder ein phar-
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makologisch und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält.
4. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Propionphenon-Verbindung
ein pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz von m-Chlor-ot-tert.-butylaminopropiophenon
enthält.
5. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß sie als Propiophenon-Verbindung m-Chlor-Oc-tert. -butylaminopropiophenon-hydrochlorid
enthält.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer
eine Verbindung aus der Bromazepam; Chlordiazepoxid und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare
Salze davon; Chlorazepat und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; Diazepam; Lorazepam;
Medazepam und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare
Salze davon; Oxazepam; und Prazepam umfassenden Gruppe enthält.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer
Chlordiazepoxid und/oder ein phar-
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makologisch und pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält.
8- Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer
Chlordiazepoxid enthält.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer
Chlordiazepoxid-hydrochlorid enthält.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer
Diazepam enthält.
11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 1o, da
durch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegt und die Propiophenon-Verbindung und
den Benzodiazepin-Tranquilizer jeweils in nichttoxischen Mengen enthält.
12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 11, da
durch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
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13. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet
, daß sie in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt und die Propiophenon-Verbindung
in einer Menge im Bereich von 25 bis 15o mg
enthält.
14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer
Chlordiazepoxid oder ein pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer Menge von 5 mg,
1o mg oder 25 mg enthält.
15. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet
, daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer
Diazepam in einer Menge von 2 mg, 5 mg oder 1o mg enthält.
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 15,
dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette vorliegt.
17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 12 bis 15,
dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Kapsel vorliegt.
18. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie in
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einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
19. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer für die parenterale
Verabreichung geeigneten Form vorliegt und die Propiophenon-Verbindung in einer Menge von 6,25 bis 1oo mg
enthält.
20. Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet
, daß sie als Benzodiazepin-Tranquilizer Diazepam in einer Menge von 1o mg oder 2o mg enthält.
21. Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 2o, dadurch gekennzeichnet, daß sie in
Form einer sterilen wäßrigen Lösung vorliegt.
22. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß man den Benzodiazepin-Tranquilizer mit der als Bestandteil verwendeten Propiophenon-Verbindung
vermischt.
23. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 21, dadurch
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gekennzeichnet , daß man den Benzodiazepin-Tranquilizer
und die Propiophenon-Verbindung mit dem dafür geeigneten Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff
vermischt und erforderlichenfalls das erhaltene Produkt formt.
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