DE2520978B2

DE2520978B2 - Dosierungseinheit einer festen, oral zu verabreichenden Arzneiform von wasserlöslichen Xanthin-Derivaten

Info

Publication number: DE2520978B2
Application number: DE2520978A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 6204 Taunusstein Gleixner; Franz Lehrach; Roland Dr. Mueller
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-05-10
Filing date: 1975-05-10
Publication date: 1980-06-12
Also published as: HK42382A; FR2310764B1; FR2310764A1; KE3219A; DK205376A; AU502644B2; ZA762748B; BE841617A; MY8600617A; CY1153A; DE2520978A1; DE2520978C3; DK153918B; GB1547232A; DK153918C; US4189469A; AU1376576A

Description

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Es ist bereits bekannt, daß Xanthinderivate, vor allem Dimethylxanthine und ihre Derivate, im Magen-Darmtrakt Unverträglichkeitserscheinungen hervorrufen. Sie werden deshalb häufig als Injektionslösung, als Lösung für Infusionszwecke oder als magensaftresistente Dra- 4 > gees in den Handel gebracht Bei der letztgenannten Arzneiform muß die Dosierung niedrig angesetzt werden, um Unverträglichkeitserscheinungen zu vermeiden; dadurch wird die orale Therapie eingeschränkt Die Reizwirkung auf die Magenschleimhaut ist beson- -,0 ders stark, wenn größere Mengen des Wirkstoffes in einem eng umschriebenen Bereich der Schleimhaut freigesetzt werden und hier mit ihr in Kontakt treten, wie dies der Fall ist, wenn eine Tablette an der Magenschleimhaut anliegt und dort innerhalb kurzer Zeit, zer- -,-. fällt. Durch Arzneiformen, die gegen Magensaft resident sind, wird das Problem nur teilweise gelöst, da der Zerfall der Arzneiform dann im Dünndarm stattfindet; außerdem is( bei subaeidert und anaeiden Patienten damit zu rechnen, daß die Arzneiform dennoch bereits m> im Magen zerfällt.

Bei den bisher bekannten festen, oral zu verabreichenden Arzneiformen, die Xanthinderivate enthalten, wird der Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen verarbeitet. Dabei können Spreng-, (,-> Binde-, Überzugs-, Quell- und Gleitmittel in bekannter Weise zur Anwendung kommen. Es war jedoch nicht bekannt, daß einer dieser Hilfsstoffe, die Hydroxyäthylzellulose, die Eigenschaft hat, hohe Dosierungen und gleichzeitig über viele Stunden die Aufrechterhaltung eines hohen Blutspiegels der an sich schlecht magenverträglichan Xanthinderivate zu ermöglichen.

Xanthinderivate werden vor allem zur Behandlung schwerer Durchblutungsstörungen angewendet Die besten Wirkungen werden dann erzielt, wenn Wirkstoffmengen von etwa 400 mg/Verabreichung dem Patienten gegeben werden. Aus »Arzneimittelforschung« 21, 1171 ff. (1971) ist bekannt, daß eine derartige hohe Dosierung bisher nur durch eine parenteral Medikation oder durch eine kombinierte parenterale/orale Gabe zu erreichen war. Die Entwicklung einer oral gut verträglichen, hochdosierten Zubereitung von Xanthinderivaten war deshalb eine wichtige Aufgabe, insbesondere deshalb, weil Behandlungen mit Xantiiinderivaten in der Regel über längere Zeiträume durchgeführt werden müssen und sich dann parenterale Arzneigaben als unangenehm erweisen.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb eine feste, oral zu verabreichende Dosierungseinheit einer Arzneiform mit einem Gehalt an einem wasserlöslichen Xanthinderivat neben einem Schleimbildner, die mindestens 300 mg eines (<a-l)-Oxoalkyl· oder (oj-l)-Hydroxyalkyldialkylxanthins, dessen Oxoalkyl- bzw. Hydroxyalkylrest in 1- oder 7-Stellung steht und das in der anderen 1- oder 7-Stellung einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen und in 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen besitzt und Hydroxyäthylcellulose als Schleimbildner enthält, wobei in der Arzneiform das Gewichtsverhältnis des Xanthinderivates zur Hydroxyäthylcellulose 1 :2 bis 10:1 beträgt

Als wasserlösliche Xanthinderivate kommen vor allem 5-Oxohexyldimethylxanthine in Frage, bei denen sich der Oxohe yIrest entweder in 1- oder 7-Steliung befindet Ebenso können jedoch auch mit 1 -(4-Hydroxypentyl)-, 1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin, dem 7-(4-HydroxypentyI)- und 7-(5-Hydroxyhexyl)-l3-dimethylxanthin, dem l-(4-OxopentyI), l-(5-Oxohexyl)-, 1 -(2-Methyl-3-oxobutyl)-, 1 -{2- AthyI-3-oxobutyl)-3,7-dimethylxanthin sowie den 1,3-DimethyIverbindungen, die die hier für die 1 -Stellung genannten Reste in 7-Stellung enthalten, hochdosierte, magenverträgliche Zubereitungen hergestellt werden.

Ferner eignen sich homologe Hydroxyalkyl- bzw. Oxoalkylxanthine, die in der 1' oder 7-Stellung eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen enthalten, wie das 1 -Äthyl-, 1-Propyl-, 1-Butyl- und £as l-lsobutyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin und die entsprechenden Verbindungen mit den genannten Alkylresten in 7-Stellung und dem Hydroxyalkyl- oder Oxoalkylrest in 1-Stellung. Zweckmäßig enthalten diese in 3-Stellung einen Alkylrest mit I bis 4-C-Atomen.

Herstellung und Verwendung der genannten Xanthinderivate sind z. B. aus den deutschen Patentschriften 8 60 217, 12334OS, 12 35320 und den deutschen Offenlegungsschriften 22 07 860, 23 30 742 und 2335 170 bekannt

Die genannten Xanlhinderivate sind in der Arzneiform in Mengen von mindestens 300 mg und bis zu 800 mg, vorzugsweise zu 400 mg enthalten.

Die Hydroxyäthylzellulose wird im allgemeinen in solchen Mengen zugesetzt, daß das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zur Gesamtmenge der Hydroxyäthylzellulose I : 2 bis 10 : I, vorzugsweise 1:1 bis 6 : I beträgt.

Neben Hydroxyäthylzellulose werden als weitere Hilfsstoffe Polyvinylpyrrolidon, Mischungen von Poly-

vinylpyrrolidon und Polyvinylazetat, Talcum, Magnesiumstearat und andere Qbliche Zusatzmittel eingesetzt

Aus den vorstehend genannten Stoffen werden die erfindungsgemäßen Arzneiformen hergestellt, indem mani das Xanthinderivat mit Hydroxyäthylcelliilose mischt und dann das Gemisch granuliert Man kann das Xanthinderivat auch zunächst z. B. mit Polyvinylpyrrolidon mischen, mit Wasser anteigen, nach und nach die Hyclroxyäthylzellulose einarbeiten und anschließend granulieren und trocknen. Die so hergestellten Granulate werden dann zu Dosierungseinheiten mit einem Verhältnis Xanthin zu Hydroxyäthylcellulose 1 :2 bis 10:1 verpreßt wobei man vor, während oder nach dem Granulieren gegebenenfalls noch für die Tablettierung übliche Hilfsstoffe zusetzt

Erfindungsgemäß ist es somit möglich, die genannten Xanthinderivate in Form von festen oralen Arzneiformen zu verabreichen, die einen Wirkstoffgehalt aufweisen, der miqclestens zweimal, vorzugsweise drei- bis sechsmal so hoch ist wie in den höchsten bisher verabreichten Dosierungen der gleichen Wirkstoffe. In Einzelfällen kann die Dosierung auch das Achtfache betragen.

Aus der erfindungsgemäßen Arzneiform bildet sich nach ihrer Verabreichung durch den Kontakt mit Wasser oder Magensaft um den Preßling spontan eine Schleimschicht die die Schleimhaut vor der direkten Einwirkung starker Wirkstoffkonzentrationen schützt Bei der Prüfung dieser Arzneiform am Menschen wurde unerwarteterweist; festgestellt daß nicht nur 400 mg Oxoalkyldialkylxanthine, sondern ?00 mg/Dosis und als Tagesdosis sogar 2400 mg ahne das Auftreten von Unverträglichkeitserscheinungen ver breicht werden konnten. Es ist ein ganz großer Vorteil, daß durch die erfindungsgemäß ermöglichten hohen Einzeldosierungen, insbesondere von mindestens 300 bis 800 mg, Wirkungen erzielt werden können, die bisher nur durch Infusionstherapie erreicht werden können.

Wenn man z. B. 400 mg l-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen, aber ohne Zusatz von Hydroxyäthylzellulose verabreicht steigt der Gehalt dieses Wirkstoffs im Blut rasch an und sinkt auch wieder sehr rasch ab. Der Stoff wird also gut resorbiert aber auch schnell wieder ausgeschieden.

Demgegenüber stellt sich nach Verabreichung von 400 mg desselben Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Arzneiform ein lang anhaltender konstanter Gehalt an diesem Stoff im Blut ein. Dies ist durch die allmähliche Freisetzung des Wirkstoffs aus den Präparaten gemäß der Erfindung, die einen Schleimbildner enthalten, bedingt. Obwohl mit dem Urin eine konstante Elimination von Abbauprodukten des Wirkstoffs erfolgt, bleibt der Blutspiegel des Wirkstoffes über lange Zeit auf hohem Niveau. Auch dies bestätigt die gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs nach Resorption aus dem Magen- und Darmtrakt

Bei in-vitro-Untersuchungen werden ebenfalls gleich

mäßige Wirkstofffreigaben im künstlichen Magen- und Darmsaft über mehrere Stunden festgestellt

Aus den in-vitro- und in-vivo-Versuchsreihen geht hervor, daß der Wirkstoff aus den Präparaten gemäß der Erfindung über lange Zeit gleichmäßig im Magen- und Darmtrakt resorbiert wird, so daß eine langanhaltende und 100%ige Verfügbarkeit des Wirkstoffes gewährleistet ist

Beispiele 1—7

Es werden folgende Substanzen gemischt auf einem Kompaktor agglomeriert, anschließend granuliert und >u Tabletten oder Drageekernen mit den folgenden Gehalten verpreßt:

1) a) 400mgl-(5-Oxohexyl)-3,7-dimethyl-xanthin

b) 80 mg Hydroxyäthylcellulose

c) 10 mg Polyvinylpyrrolidon

d) 20 mg Talkum

e) 5 mg Magnesiumstearat

2) a) 300mgl-Propyl-3-methyl-7-(5-hydroxy-

hexylj-xanthin

b) 200 mg Hydroxyäthylcellulose

c) 20 mg Polyvinylpyrrolidon

d) 10 mg Talkum

e) 5 mg Magnesiumstearat

3) a) 400 mg l,3-DimethyI-7-(4-hydroxypentyI)-

xanthin

b) 100 mg Hydroxyäthylcellulose

c) 20 mg Polyvinylpyrrolidon

d) 10 mg Talkum

e) 5 mg Magnesiumstearat

4) a) 400mgl-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-

xanthin

b) 100 mg Hydroxyäthylcellulose

c) 20 mg Polyvinylpyrrolidon

d) 10 mg Talkum

e) 5 mg Magnesiumstearat

5) a) 350 mg l-Methyl-3-butyI-7-(4-oxopentyI)-

xanthin

b) 80 mg Hydroxyäthylcellulose

c) 5 mg Polyvinylpyrrolidon

d) 10 mg Talkum

e) 5 mg Calciumstearat

6) a) 400 mg 13-t)imethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin

b) 180 mg Hydroxyäthylcellulose

c) 15 mg Polyvinylpyrrolidon ^w d) 5 mg Talcum

e) 5 mg Magnesiumstearat

7) a) 400 mg l-(5-Oxohexyl)-3-methyI-7-propyl-

xanthin b) 120 mg Hydroxyäthylcellulose

c) 30 mg Polyvinylpyrrolidon

d) 12 mg Talcum

e) 8 mg Calciumarachinat

Claims

Patentansprüche:

1. Dosierungseinheit einer festen, oral zu verabreichenden Arzneiform mit einem Gehalt an einem wasserlöslichen Xanthinderivat neben einem Schleimbildner, dadurchgekennzeichnet, daß sie mindestens 300 tng eines (w-l)-Oxoalkyl- oder (a>-l)-Hydroxyalkyldialkylxanthins, dessen Oxoalkyl- bzw. Hydroxyalkylrest in 1- oder 7-Stellung steht und das in der anderen 1- oder 7-Stellung einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen und in 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen besitzt, und Hydroxyäthylzellulose als Schleimbildner enthält, wobei in der Arzneiform das Gewichtsverhältnis des Xanthinderivates zur Hydroxyäthylzellulose 1 :2 bis 10 :1 beträgt

2. Arzneiform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein 5-Oxohexyldimethylxanthin ist, wobei sich der 5-OxohexyIrest in 1 oder 7-Stellung befindet

3. Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie bis zu 800 mg Wirkstoff enthält.

4. Arzneiform nach einem oder mehreren der An-Sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Xanthinderivats zu Hydroxyäthylcellulose 1 :1 bis 6 :1 beträgt

5. Verfahren zur Herstellung der Arzneiform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Xanthinderivat mit Hydroxyäthylcellulose mischt, das Gemisch granuliert und zu Dosierungseinheiten verpreßt, wobei man vor, während oder nach dem Granulieren gegebenenfalls noch für die Tablettierung übliche π Hilfsstoffe mitverwendet.