DE3040042A1

DE3040042A1 - Pharmazeutische zubereitung des tiaramids oder seiner pharmazeutisch vertraeglichen salze

Info

Publication number: DE3040042A1
Application number: DE19803040042
Authority: DE
Inventors: Takehisa Muko Hata; Kenichi Takatsuki Nishimura; Mitsuru Nishinomiya Yasumura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-10-25
Filing date: 1980-10-23
Publication date: 1981-05-14
Also published as: ZA806383B; JPS5661311A; IT1134039B; BE885806A; AU6325380A; NL8005873A; GB2061111A; FR2467596A1; NZ195299A; IT8025577A0

Description

Pharmazeutische Zubereitung des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze

Die Erfindung betrifft eine Langzeitwirkung zeigende pharmazeutische Zubereitung des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze.

Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit einer langzeitig wirkenden pharmazeutischen Zubereitung, die Tiaramid oder ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Salze des Tiaramids als aktiven Bestandteil und ein Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, wobei die besagte Zusammensetzung gegebenenfalls mit einer ohne weiteres löslichen Zusammensetzung des Tiaramids oder dessen pharmazeutisch verträglicher Salze bedeckt sein kann.

Tiaramid, d.h. 3-/4-(2-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-carbonylmethyl7-5-chlor-2-benzothiazolinon oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, die für die Zwecke der Erfindung als aktiver Bestandteil verwendet werden, sind weithin als hervorragende analgetisch, antiallergisch und entzündungshemmende Medikamente bekannt, worunter das Tiaramidhydrochlorid in Tablettenform für die orale Verabreichung auf den

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Deutsche Bank (Munnheni Klo. 61/61070 Dresdner Bank (München) KIo. 3939844 Postschock (München) KIo. 670-43-004

_ 4 Markt gelangt.

Bezüglich des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze ist es festzuhalten, daß ein entsprechendes Arzneimittel sehr schnell im Körper absorbiert wird, z.B. steigt seine Serumkonzentration beim Menschen innerhalb von etwa 1 h nach der oralen Verabreichung auf den maximalen Wert.

Jedoch werden Tiaramid oder seine pharmazeutisch verträglichen Salze so schnell ausgeschieden, daß mehr als 90 % des Tiaramids innerhalb von etwa 20 h nach der Verabreichung im Urin ausgeschieden sind. Demzufolge nimmt die Serumkonzentration kurze Zeit nach der Verabreichung schnell ab. Aufgrund des oben beschriebenen Verhaltens des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze ist es erforderlich, den Patienten mehrere Male pro Tag das Arzneimittel zu verabreichen, um eine wirksame Therapie zu erreichen.

Intensive Studien verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen durch die Erfinder der erfindungsgemäßen Langzeitwirkung zeigenden pharmazeutischen Zubereitung führten zu der Lösung des oben aufgezeigten Problems.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge eine Langzeitwirkung zeigende pharmazeutische Zubereitung des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie Tiaramid oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze als aktiven Bestandteil und ein Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls mit einer ohne weiteres löslichen Zusammensetzung des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze bedeckt sein kann. Diese Zubereitung zeigt vorzügliche Wirksamkeit bei der therapeutischen Behandlung der Patienten.

Mit der erfindungsgemäßen Zubereitung kann eine wirksame Therapie mit einer geringeren Dosierung und weniger Verabreichungen an Tiaramid oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze erreicht werden, da die Serumkonzentration

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_ 5 —

des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze während einer langen Zeit erreicht werden kann, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung Menschen verabreicht wird.

Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen des Tiaramids, die für die Zwecke der Erfindung verwendbar sind, zählen das Hydrochlorid und beliebige andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Zu den geeigneten "Mitteln zur Regulierung der Auflösung" zählen eine Mischung einer schwach wasserlöslichen Substanz (z.B. (C₁-Cj-Alkylcellulose, wie Äthylcellulose, Celluloseacetat, Paraffin usw.) und wasserlösliche Substanzen, z.B. Polyäthylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxy (C--Cg)-alkylcelluloseverbindungen, wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose usw.

Eine geeignete "ohne weiteres lösliche Zusammensetzung des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze", die gegebenenfalls Bestandteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist, kann eine herkömmliche Zusammensetzung sein, die für die gewöhnliche orale Verabreichung verwendet wird, wie in Form von Pulver, Granalien, Tabletten oder dergleichen. In dem Falle, daß diese Zusammensetzung in Form von Tabletten verwendet wird, kann die Zubereitung dieser besagten Zusammensetzung die gleiche sein wie die der im Handel erhältlichen Tiaramidhydrochlorid-Tabletten.

Erfindungsgemäß kann in dem Falle, daß eine Langzeitwirkung zeigende pharmazeutische Zubereitung, die Tiaramid oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze als aktiven Bestandteil und ein .Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, die Zusammensetzung in einer herkömmlichen pharmazeutischen Form, vorzugsweise in Tablettenform, verwendet werden.

In dem Falle, daß die Langzeitwirkung zeigende pharmazeutische Zubereitung gemäß der Erfindung die Zusammensetzung enthält, die einen Gehalt an Tiaramid oder seiner pharmazeutisch

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verträglichen Salze als aktiven Bestandteil und einem Kittel zur Regulierung der Auflösung sowie der ohne weiteres löslichen Zusammensetzung des Tiaramids oder dessen pharmazeutisch vertraglichen Salze aufweist, kann die besagte Zusammensetzung auch in herkömmlicher pharmazeutischer Form verwendet werden, vorzugsweise in Form trocken beschichteter Tabletten, wobei die Außenseite der Zusammensetzung, die Tiaramid oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz ' nd das Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, mit der ohne weiteres löslichen Zusammensetzung des Tiaramids oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes bedeckt ist.

Die Menge des Mittels zur Regulierung der Auflösung kann geeigneterweise entsprechend der Art dieses Mittels gewählt werden. So beträgt indem Falle, daß das Mittel zur Regulierung der Auflösung eine Mischung aus Äthylcellulose und Polyäthylenglykol darstellt, die Menge der Äthylcellulose, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, die Tiaramid oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz und das Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, 1 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 30 Gewichtsprozent und ganz besonders bevorzugt 5 bis 20 Gewichtsprozent und die bevorzugte Menge des Polyäthylenglykols, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, die Tiaramid oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz und das Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, 1 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 25 Gewichtsprozent.

Die Menge des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sind, kann in geeigneter Weise festgelegt werden/ Wenn z.B. Tiaramidhydrochlorid als aktiver Bestandteil der Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet wird, liegt die bevorzugte Menge des Tiaramidhydrochlorids, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, die Tiaramidhydrochlorid und das Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, be- 40 bis 70 Gewichtsprozent und ganz besonders bevorzugt bei 50 bis 60 Gewichtsprozent. Die bevorzugte Menge des Tiaramidhydrochlorids, bezogen auf die Gesamtmenge der ohne weiteres löslichen Zusammensetzung des Tiaramidhydrochlorids,beträgt 10 bis 30 Gewichts-

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prozent und ganz besonders bevorzugt 10 bis 20 Gewichtsprozent.

In dem Fall, daß die erfindungsgemäße Langzeitwirkung zeigende Zusammensetzung die Zusammensetzung enthält, die wiederum das Tiaramidhydrochlorid und das Mittel zur Regulierung der Auflösung sowie die ohne weiteres lösliche Zusammensetzung des Tiaramidhydrochlorids enthält, ist das bevorzugte Verhältnis von Tiaramidhydrochlorid, das in der Zusammensetzung enthalten ist, die wiederum Tiaramidhydrochlorid und das Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, zur Menge an Tiaramidhydrochlorid, das in der ohne weiteres löslichen Zusammensetzung des Tiaramidhydrochlorids enthalten ist, 1 : 2 bis 2:1.

Die erfindungsgemäße Langzeitwirkung zeigende pharmazeutische Zubereitung kann in herkömmlicher Weise gewonnen werden. Sie kann verschiedene organische oder anorganische Additive enthalten, die herkömmlicherweise für die Zwecke der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, wie Arzneimittelträger (z.B. Lactose, Stärke, Sucrose usw.), Bindemittel (z.B. Stärke, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine usw.), Desintegrationsmittel (z.B. mikrokristalline Cellulose, Stärke, Carboxymethylcellulose usw.), Gleitmittel (ζ .B . Talkum, Magnesiumstearat usw.) oder dergleichen.

Die nachfolgenden Angaben der Vergleichsversuche dienen dazu, die Überlegenheit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung im Vergleich zu den sich auf dem Markt befindenden Tiaramidhydrochlorid-Tabletten zu zeigen.

Versuch
(1) Auflösungsversuch

Die £weilige Auflösungsgeschwindigkeit der Tabletten, die nach Beispielen, die der Erfindung zuzuordnen sind, erhalten wurden, und die der sich auf dem Markt befindenden Tabletten (mit einem Gehalt von 110 mg Tiaramidhydrochlorid) wurde nach der Rotationstrommelmethode (US-Pharmakopöe XIX, Verfahren 1) bei 100 U/min mit einem (a) simulierten Magensaft (JP IX

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Desinbegrationsversuchslösung Nr. 1)(nachfolgend als "Verfahren A" bezeichnet) oder mit (b) einem simulierter Dannflüssigkeit (J.P. IX Desintegrationstestlösung Nr. 2) (nachfolgend als "Verfahren B" bezeichnet) oder (c) zunächst nach dem Verfahren A während 1 h und dann nach dem Verfahren B kontinuierlich (nachfolgend als "Verfahren C" bezeichnet) bestimmt-

Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben.

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Tabelle 1

Auflösungsgeschwindigkeit (%)

Tablette

Verfahren

Tablette auf dem Markt

Beispiel 1

Beispiel 2 (A)

Beispiel 2 (B)

Beispiel 2 (C)

Beispiel 3 (90 %

Beispiel 3

Beispiel 3 (80 % C₃H₅OH)

Beispiel 4

jBeispiel 5 (300 mg)

!Beispiel 5 (400 mg)

Beispiel 6

eispiel 7

(85 % C₂H₅OH)

1/3

Zeit (h)
0,5 1 2 3

A A B B B B B B C A A A C

92

-

25	40	48	55	63	68
28	46	60	73	81	88
27	42	53	63	73	78
23	33	42	51	56	63
29	46	59	69	74	79
29	52	66	70	77	81
41	64	78	87	94	97
27	51	65	75	83	89
35	49	59	66	73	77
33	45	54	62	67	72
35	47	57	63	69	73
39	56	68	76	82	86

73 93 88 67 83 83 98

77 90

79 99 93 72 85 86

93

- TO -

(2) Tost zur Bestimmung der biologischen Verfügbarkeit in Hunden

Eine Tablette eines Gewichts von 300 rag (mit einem Gehalt an 165 mg Tiaramidhydrochlorid), erhalten nach Beispiel 5 (der Erfindung zuzuordnen), und zwei auf dem Markt erhältliche Tabletten (Gesamtmenge an Tiaramidhydrochlorid 165'mg)" vnxrden oral jeweils 6 Beagle-Hunden verabreicht. Dann wurde die Serumkonzentration des Tiaramids durch Gas/Flüssig-Chromatographie bestimmt. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle 2.

Tabelle 2

Tablette	mittlere Serumkonzentration (\ig/ml) des Tiaramids
Tablette auf dem Markt Tablette (300 mg) nach Beispiel 5	Zeit (h) 0,5 1 2 4 6 8 10 12 24
0,6 3,2 4,1 1,3 0,7 0,6 0,6 - 0,2 2,2 2,4 2,0 1,6 1,0 0,7 0,6 0,3

(3) Test zur Bestimmung der biologischen Verfügbarkeit in Menschen

Eine Tablette (Gehalt an Tiaramidhydrochlorid: 220 mg), erhalten nach Beispiel 6 (der Erfindung zuzuordnen),wurde oral 12 männlichen gesunden Versuchspersonen verabreicht. Die 12 Tabletten des Marktes (Gehalt einer Tablette an Tiaramidhydrochlorid: 110 mg) wurden oral 2 mal 12 männlichen gesunden Versuchspersonen in einem Intervall von 6 h jeweils verabreicht. Nach der ersten Verabreichung wurde die Serumkonzentration des Tiaramids durch Gas/Flüssig-Chromatographie ermittelt. Die Fläche unter der Konzentration /Zeit-Kurve des Tiaramids wurde ermittelt. Die Ergebnisse werden in den nachfolgenden Tabellen 3 und 4 sowie der Fig. 1 gezeigt.

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- 11 Tabelle 3

Tablette	mittlere Serumkonzentration ^g/ml) des Tiaramids
Tablette auf dem Markt Tablette nach Beispiel 6	Zeit (h) 12 4 6 7 8 10 12 24
0,46 0,33 0,09 0,03 0,37 0,35 0,12 0,03 0,01 0,26 0,29 0,24 0,14 - 0,13 0,10 0,08 0,02

Tabelle 4

(Bereich unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve des Tiaramids)

Tablette auf dem Markt: 2,58 ng-ml -h (mittel) Tablette des Beispiels 6: 2,59 μ9^1~^Ί^ (mittel)

Aufgrund der oben angegebenen Experimentalergebnisse kann gesagt werden, daß die erfindungsgemäße langzeitwirkende pharmazeutische Zubereitung der Tablette des Markts bezüglich der wirksamen Therapie von Patienten stark überlegen ist. Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung weiter zu erläutern.

Beispiel 1

Sowohl Tiaramidhydrochlorid (55 Gewichtsteile) als auch Äthylcellulose (15 Gewichtsteile) und Lactose(22 Gewichtsteile) werden durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 1,0 mm (16 mesh) geführt und dann 10 min lang gemischt. Darauf folgt ein Kneten mit einer Lösung von Macrogol 6000 (Polyäthylenglykol)(7 Gewichtsteile) in einer 90- bis 99prozentigen (Volumenverhältnis) wäßrigen Lösung des Äthanols. Die erhaltene Mischung wird 10 h in einer Trockenkammer bei 40⁰C getrocknet, bis zu einer Teilchengröße von 50 bis 800 μ granuliert und dann mit Magnesiumstearat (1 Gewichtsteil)

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vermischt. Die erhaltene Mischung wurde zu Tabletten granuliert und dann zu Tabletten eines Gewichts von 200 mg verpreßt. Die derartig erhaltenen Tabletten können, wenn gewünscht, mit einer Zuckerbeschichtung oder einer Filmbeschichtung in herkömmlicher Weise versehen werden.

Beispiel2

Die nachfolgend angegebenen Gewich-steile der Äthyleellulose und der Lactose wurden anstelle der im Beispiel 1 erwähnten verwendet.

(A) (B)

Äthylcellulose 5 8 22

Lactose 32 29 15

Beispiel 3

Eine 80prozentige oder 85prozentige (Volumenverhältnis) wäßrige Lösung des Äthanols wurde anstelle der 90— bis 99prozentigen wäßrigen Lösung des Äthanols nach Beispiel 1 oder 2 verwendet.

Beispiel 4

Die jeweilige Tablette, die nach Beispiel 1 erhalten wurde, wurde mit einer Beschichtungsflüssigkeit des Hydroxypropylmethylcellulosephthalats (7,4 Gewichtsteile), des Triacetins (0,4 Gewichtsteile), des Isopropylalkohols (46,1 Gewichtsteile) und des Dichlormethans (46,1 Gewichtsteile) so lange beschichtet, bis das Gewicht des beschichteten Feststoffteils der Tablette -4,0 mg betrug.

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- 13 Beispiel 5

Tabletten eines Gewichts von 400 mg oder 300 mg wurden dadurch erhalten, indem Tiaramidhydrochlorid (55 Gewichtsteile), Äthylcellulose (17,5 Gewichtsteile), Lactose (20 Gewichtsteile), Macrogol 6000 (Polyäthylenglykol)(6,5 Gewichtsteile) und Magnesiumstearat (1 Gewichtsteil) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 behandelt wurden.

Beispiel 6

Jede Tablette eines Gewichts von 400 mg, die nach Beispiel 5 erhalten wurde, wurde mit einer Beschichtungsflüssigkeit der Hydroxypropylmethylcellulose so lange beschichtet, bis das Gewicht des aufgetragenen festen Teils der Tablette 12 mg betrug.

Beispiel 7

(1) Tiaramidhydrochlorid (14,3 Gewichtsteile), Lactose (67 Gewichtsteile) und Maisstärke (17 Gewichtsteile) wurden vermischt und dann mit einer Lösung von Metolose (1 Gewichtsteil) in destilliertem Wasser geknetet. Nach Trocknen und Granulieren der erhaltenen Mischung wurde eine ohne weiteres lösliche Zusammensetzung des Tiaramidhydrochlorids erhalten.

(2) Die Außenseite jeder Tablette, die nach dem Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 erhalten wurde, wurde mit der in der oben beschriebenen Weise (1) erhaltenen ohne weiteres löslichen Zusammensetzung beschichtet und dann zu einer trockenen beschichteten Tablette eines Gewichts von 550 mg verpreßt. Die trockene beschichtete Tablette wurde mit einer Beschichtungsflüssigkeit des Polyvinylacetaldiäthylaminoacetats (7 Gewichtsteile) und des Äthanols (93 Gewichtsteile) so lange beschichtet, bis das Gewicht des aufgetragenen Feststoffteils 10 mg betrug.

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Zu der nachfolgenden Figur ist folgendes anzumerken: Dia mittlerai Serumkonzentrationen des Tiaramids nach der einzelnen oralen Dosierung mit der Tablette, die erfindungsgemäß nach Beispiel 6 erhalten wurde, und nach zv/eimaliger orakT Dosierung (zeitliche Intervalle: 6 h) mit der sich auf dom Markt befindlichen Tablette an 12 gesunden Versuchspersonen wird durch die Dimension ug/ml angegeben.

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Claims

Patentansprüche

1. Langzeitwirkung zeigende pharmazeutische Zubereitung des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Tiaramid oder dessen pharmazeutisch vorträgliche Salze als aktiven Bestandteil und ein Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls mit einer ohne weiteren löslichen Zusammensetzung des Tiaramids oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze bedeckt ist.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Tiaramid oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und ein Mittel zur Regulierung der Auflösung enthält.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das die Auflösung regulierende Mittel eine Mischung aus einer in Wasser schwach löslichen Substanz und einer wasserlöslichen Substanz darstellt.

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Deutsche 8ank (München) KIo. 51/61070 Dresdner Bank (München) Klo. 3939 844 Posischeck (München) KIo. 6/0-43-BCM

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4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das die Auflösung regulierende Mittel eine Mischung aus Äthylcellulose und Polyäthylenglykol darstellt.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Tablettenform vorliegt.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Tiaramid oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze als aktiven Bestandteil und ein Mittel zur Regulierung der Auflösung sowie eine ohne weiteres lösliche Zusammensetzung des Tiaramids oder dessen pharmazeutisch verträglicher Salze enthält.

7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenseite der Zubereitung Tiaramid oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze enthält und das Mittel zur Regulierung der Auflösung mit einer ohne weiteres löslichen Zusammensetzung des Tiaramids oder dessen pharmazeutisch verträglicher Salze bedeckt ist.

8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

daß sie eine trockene beschichtete Tablette darstellt.

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