DE69625046T2 - Pharmazeutische zusammensetzung stabilisiert mit einem basischen medium - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung stabilisiert mit einem basischen medium

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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit hoher Stabilität und insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen HMG-CoA-Reduktase- Inhibitor, dessen Stabilität mit seinem pH-Wert schwankt, besonders (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-4"- fluorphenyl-2'-cyclopropylchinolin-3'-yl]-6-heptensäure oder deren Salz oder Ester.
    • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Eine HMG-CoA-Reduktase-hemmende Aktivität ist für 7-substituierte 3,5-Dihydroxy-6- heptensäuren der allgemeinen Formel:
  • bekannt, wobei R eine organische Gruppe ist. Sie eignen sich als Medikamente gegen Hyperlipämie sowie Atherosklerose (siehe U. S.-Patente 4 739 073, 5 001 255, 4 751 235, 4 804 679 und die japanische Patentoffenlegungsschrift 1-279866).
  • Die 7-substituierten 3,5-Dihydroxy-6-heptensäuren sind aber bei niedrigem pH-Wert instabil. Es müssen daher besondere Maßnahmen ergriffen werden, damit sie zu Zubereitungen formuliert werden können. Man hat als Maßnahme vorgeschlagen die Formulierung mit einem alkalischen Medium, wie Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat, zu Zubereitungen mit einem pH-Wert über 8 (siehe japanische Patentveröffentlichung 5-246844) und die Formulierung zusammen mit einem basischen Mittel, wie Magnesiumoxid oder Natriumhydroxid, zu Zubereitungen mit pH-Werten von 9 oder höher (siehe japanische Patentveröffentlichung 2-6406).
  • (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-4"-fluorphenyl-2'-cyclopropyl-1-chinolin-3'-yl]-6-heptensäure (im folgenden als NK-104 bezeichnet), wiedergegeben durch die Strukturformel:
  • oder deren Salz oder Ester gehören zu den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die durch die obige allgemeine Formel wiedergegeben werden. Bekanntlich eignen sie sich als Medikament gegen Hyperlipämie sowie gegen Atherosklerose (siehe japanische Patentanmeldung mit der Offenlegungs- Nr. 1-279866). NK-104 ist ebenfalls bei niedrigem pH-Wert instabil. Formuliert man es zu Zubereitungen, trifft man auf zahlreiche Schwierigkeiten.
  • Berichten zufolge werden die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zu Zubereitungen mit pH- Wert 8 oder höher, wünschenswerterweise pH-Wert 9 oder höher formuliert. Unerwarteterweise ist aber NK-104 oder deren Salze und Ester sogar in diesem hohen pH-Wertbereich noch instabil.
  • Zubereitungen, die NK-104 oder deren Salz oder Ester umfassen, haben daher bei Formulierung auf herkömmliche Weise eine geringe, zeitabhängige Stabilität. Sie sind problematisch, weil sich ihr Aussehen mit der Zeit verändert. Angesichts dieser Situation wünscht man die Entwicklung stabiler Zubereitungen, die diese Substanz umfassen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Wir haben verschiedene Studien durchgeführt, um stabile pharmazeutische Zusammensetzungen zu erhalten, die NK-104 enthalten, und als unerwartetes Ergebnis gefunden, dass NK-104 in einem vergleichsweise niedrigen pH-Bereich stabil ist. Auf der Grundlage dieser Entdeckung wurde die Erfindung gemacht.
  • Genauer gesagt, ist unseren Ergebnissen zufolge die Zusammensetzung stabil, wenn eine basische Substanz zu einer NK-104 oder deren Salz oder Ester umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung so zugegeben wird, dass deren wässrige Lösung oder Dispersion einen pH- Wert von 7 bis 7,8 hat.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, die NK-104 oder deren Salz oder Ester umfasst, zu der eine basische Substanz gegeben wird zur Herstellung einer wässrigen Lösung oder Dispersion davon mit einem pH-Wert von 7,0 bis 7,8, vorzugsweise 7,1 bis 7,8, wenn sie in 1 bis 10 ml Wasser dispergiert wird.
  • Der Wirkstoff der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist NK-104, wiedergegeben durch die obige Strukturformel. Die Konfiguration der Substanz NK-104 ist hier nicht speziell definiert. Zudem kann NK-104 in Form eines ihrer Salze und Ester vorliegen. Die Salze umfassen z. B. das Natrium-, das Kalium- und das Calciumsalz. Bevorzugt ist das Calciumsalz von NK-104.
    • EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hier verwendet, bedeutet pH-Wert, dass dieser bestimmt wird durch Entnehmen einer Einheitsdosis einer Feststoffzubereitung, die NK-104 oder deren Salz oder Ester umfasst, und Lösen oder Dispergieren in 1 bis 10 ml reinem Wasser. Der pH-Wert der erhaltenen wässrigen Lösung oder Dispersion wird gemessen.
  • Zur NK-104 umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann eine basische Substanz gegeben werden, damit der pH-Wert der Zusammensetzung reguliert wird. Dies kann eine Substanz aus Antacida und pH-Regulatoren sein, einschließlich beispielsweise Antacida, wie Magnesiumaluminiummetasilicat, Magnesiumaluminiumsilicat, Magnesiumaluminat, wasserfreies Aluminiumhydroxid, synthetisches Hydrotalcit, synthetisches Aluminiumsilicat, Magnesiumcarbonat, gefälltes Calciumcarbonat, Magnesiumoxid, Aluminiumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat, sowie pH-Regulatoren, wie L-Arginin, Natriumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumcitrat, Natriumsuccinat, Ammoniumchlorid und Natriumbenzoat. Unter diesen sind Magnesium metasilicataluminat, L-Arginin und Dikaliumhydrogenphosphat bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich zu verschiedenen Zubereitungsformen formulieren. Bevorzugt sind perorale Feststoffzubereitungen. Beispielsweise lässt sich die Zusammensetzung zu Tabletten, Granula, Pulvern, Pastillen, Kapseln, Kaugummi, deren filmbeschichteten Zubereitungen und sogar zuckerbeschichteten Zubereitungen formulieren.
  • Wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zu peroralen Feststoffzubereitungen formuliert, kann jedes Vehikel (jeder Excipient), jedes Bindemittel, Zerfallsmittel und Gleitmittel, wenn gewünscht, hinzugegeben werden. Die Zubereitungen lassen sich aus der Zusammensetzung zusammen mit jeder dieser Substanzen auf jede übliche Weise formulieren.
  • Die Vehikel (Excipienten) umfassen z. B. Lactose, Maisstärke, denaturierte Maisstärke, Mannit, Sorbit, Holzcellulose, feine kristalline Cellulose und Calciumcarbonat, die jeweils einzeln oder als Kombination verwendet werden können.
  • Die Bindemittel umfassen z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und partielle Verseifungsprodukte davon, die entweder einzeln oder zusammen verwendet werden können. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Zu den Zerfallsmitteln gehören z. B. Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Carmellose, Natriumcarboxystärke, Calciumcarmellose, Maisstärke, partiell alphatisierte Stärke, Natriumcroscarmellose und Clospovidon, die einzeln oder kombiniert verwendet werden können. Besonders bevorzugt ist niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose.
  • Zu den Gleitmitteln gehören z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat und Talk, die einzeln oder kombiniert verwendet werden können.
  • Die Mengen der Inhaltsstoffe, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung ausmachen, sind nicht speziell festgelegt. Beispielsweise reicht die Menge an NK-104 oder deren Salz oder Ester von 0,01 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 0,05 bis 10 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Grundsubstanz kann zur Zusammensetzung in einer Menge gegeben werden, die ausreicht, dass die wässrige Lösung oder Dispersion der Zusammensetzung einen pH-Wert von 7 bis 7, 8 hat. Wird die Zusammensetzung zu peroralen Feststoffzubereitungen formuliert, werden wünschenswerterweise das Vehikel in einer Menge von 30 bis 95 Gew.-%, das Bindemittel in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, das Zerfallsmittel in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-% und das Gleitmittel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-% hinzugegeben.
  • Falls zudem gewünscht, können alle weiteren Bestandteile, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, ebenfalls zur erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegeben werden.
  • Die Menge der Grundsubstanz, die zur erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegeben werden muss, damit die wässrige Lösung oder Dispersion der Zusammensetzung einen pH-Wert von 7 bis 7,8 hat, ist bei Verwendung von nur Magnesiummetasilicataluminat etwa 1 bis 6,5 Gew.-% oder dgl. oder bei Verwendung von nur Dikaliumhydrogenphosphat etwa 0,1 bis 1,7 Gew.-% oder dgl., bei Verwendung von nur L-Arginin etwa 0,01 bis 0,1 Gew.-% oder dgl. oder bei Verwendung von nur Natriumhydrogencarbonat etwa 0,1 bis 2 Gew.-%. Wie oben erwähnt, wird die Grundsubstanz bevorzugt einzeln eingesetzt. Es lassen sich aber auch zwei oder mehr Grundsubstanzen in Kombination verwenden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung lässt sich beschichten, sodass Filmtabletten oder zuckerbeschichtete Tabletten erhalten werden. Als Beschichtungsbasis lassen sich z. B. Cellulosen verwenden, wie Hydroxypropylcelulose, Hydroxypropylmethylcellulose, sowie zudem Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E, weißer Zucker und Pullulan. Als Weichmacher für die Basis lassen sich z. B. Macrogol 6000, Triethylcitrat und Triacetylpropylenglycol verwenden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich nach jedem üblichen Verfahren herstellen, das zur Herstellung peroraler Feststoffzubereitungen einsetzbar ist. Bei Einsatz von Rührgranulation lässt sich diese wie folgt durchführen. Zunächst werden NK-104, eine Grundsubstanz, ein Vehikel, ein Bindemittel und ein Zerfallsmittel gemischt. Dann wird Wasser zum erhaltenen Gemisch gegeben, es wird unter Rühren granuliert, getrocknet und geglättet, sodass trockene Granula erhalten werden. Zudem werden die Granula mit einem Gleitmittel gemischt und mit einer Pellettiermaschine zu Pellets geformt. Es lässt sich zudem Fließbettgranulation einsetzen, die wie folgt durchgeführt wird. Zunächst werden NK-104, eine Grundsubstanz, ein Vehikel, ein Bindemittel und ein Zerfallsmittel gemischt. Dann wird unter Verwendung eines Fließbettgranulators eine wässrige Lösung eines Bindemittels über das erhaltene Gemisch gesprüht, sodass Granula hergestellt werden. Diese werden mit einem Gleitmittel gemischt und dann mit einer Pellettiermaschine zu Pellets geformt.
  • Die mit den obigen Verfahren hergestellten Pellets lassen sich unter Verwendung üblicher Beschichtungsvorrichtungen mit einer Lösung oder Suspension beschichten, die eine Beschichtungsbasis und gegebenenfalls einen Weichmacher und einen Farbstoff umfasst, sodass Filmtabletten oder zuckerbeschichtete Tabletten erhalten werden.
    • BESTE AUSFÜHRUNGEN DER ERFINDUNG
  • Es werden nun Beispiele für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung gegeben. In den folgenden Beispielen war die schwachsubstituierte Hydroxypropylcellulose ein kommerziell erhältliches medizinisches Additiv. Sie enthielt 5-16% OC&sub3;H&sub6;OH-Gruppen. Hydroxypropylmethylcellulose 2910 enthält 28-30% OCH&sub3; und 7-12% OC&sub3;H&sub6;OH. Die in den Beispielen verwendete schwachsubstituierte Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 sind in Pharmacopoeia of Japan, 12. Auflage, beschrieben.
    • BEISPIEL 1:
  • Es wurden Tabletten mit jeweils der unten aufgeführten Zusammensetzung hergestellt.
  • Calciumsalz von NK-104 1,0 mg
  • Lactose 101,4
  • niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 12,0
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,0
  • Magnesiummetasilicataluminat 2,4
  • Magnesiumstearat 1,2
  • Gesamt (eine Tablette) 120,0
  • Die Bestandteile der obigen Zusammensetzung wurden mit Ausnahme von Magnesiumstearat zu einem homogenen Pulvergemisch gemischt. Dazu wurde eine entsprechende Menge reines Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren granuliert und zu Pellets pelletiert. Es wurde Magnesiumstearat hinzugegeben und mit den Pellets gemischt. Diese wurden dann zu NK-104-haltigen Tabletten tablettiert.
    • BEISPIEL 2:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Tabletten mit jeweils der unten aufgeführten Zusammensetzung hergestellt.
  • Calciumsalz von NK-104 11,0 mg
  • Lactose 102,8
  • niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 12,0
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,0
  • Dikaliumhydrogenphosphat 1,0
  • Magnesiumstearat 1,2
  • Gesamt (eine Tablette) 120,0
    • BEISPIEL 3:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Tabletten mit jeweils der unten aufgeführten Zusammensetzung hergestellt.
  • Calciumsalz von NK 104 1,0 mg
  • Lactose 103,7
  • niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 12,0
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,0
  • L-Arginin 0,1
  • Magnesiumstearat 1,2
  • Gesamt (eine Tablette) 120,0
    • BEISPIEL 4:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Tabletten mit jeweils der unten aufgeführten Zusammensetzung hergestellt.
  • Calciumsalz von NK-104 1,0 mg
  • Lactose 103,2
  • niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 12,0
  • Hydroxypropylmethylcellulose 2910 2,0
  • Magnesiummetasilicataluminat 0,6
  • Magnesiumstearat 1,2
  • Gesamt (eine Tablette) 120,0
    • Test 1:
  • Es wurde der pH-Wert einer 5%igen Suspension von Tabletten gemessen, die nach einem der Beispiele 1 bis 4 hergestellt worden waren. (Die Suspension wurde durch Suspendieren einer Tablette in 2,4 ml reinem Wasser hergestellt.)
  • Nach Aufbewahren für 2 Wochen bei 60ºC wurde die prozentuale Zurückhaltung des Calciumsalzes von NK-104 in den Tabletten mittels HPLC gemessen. Nach Aufbewahren für 3 Tage bei 60ºC wurde die Veränderung im Aussehen der Tabletten begutachtet. Die Testergebnisse sind in Tabelle I dargestellt. TABELLE I
    • KONTROLLBEISPIELE 1 BIS 3:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Kontrolltabletten mit jeweils der nachstehend angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Die Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie bei Test 1 getestet, wobei der pH-Wert der 5%igen Suspension jeder Tablette, die prozentuale Zurückhaltung von Ca-NK-104 und die Änderung im Aussehen der Tabletten bestimmt wurden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2
  • Aus den Tabellen 1 und 2 mit den Testergebnissen ist ersichtlich, dass die prozentuale Zurückhaltung von Ca-NK-104 in der 5%igen Suspension der Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 7 oder mehr nach 2wöchiger Aufbewahrung bei 60ºC hoch ist. In der 5%igen Suspension mit einem pH-Wert unter 7 ist die Zurückhaltung umso kleiner, je kleiner deren pH-Wert ist.
    • BEISPIEL 5 UND KONTROLLBEISPIEL 4:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Tabletten mit jeweils der nachstehend angegebenen Zusammensetzung hergestellt. Die Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie bei Test 1 getestet, wobei der pH-Wert der 5%igen Suspension jeder Tablette und die Änderung im Aussehen der Tabletten bestimmt wurden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. TABELLE 3
    • BEISPIEL 6 UND KONTROLLBEISPIEL 5:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Tabletten mit jeweils der nachstehenden Zusammensetzung hergestellt. Die Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie bei Test 1 getestet, wobei der pH-Wert der 5%igen Suspension jeder Tablette und die Änderung im Aussehen der Tabletten bestimmt wurden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. TABELLE 4
    • BEISPIEL 7 UND KONTROLLBEISPIEL 6:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Tabletten mit jeweils der nachstehenden Zusammensetzung hergestellt. Die Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie bei Test 1 getestet, wobei der pH-Wert der 5%igen Suspension jeder Tablette und die Änderung im Aussehen der Tabletten bestimmt wurden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. TABELLE 5
    • BEISPIEL 8 UND KONTROLLBEISPIEL 7:
  • Auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 1 wurden Tabletten mit jeweils der nachstehenden Zusammensetzung hergestellt. Die Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie bei Test 1 getestet, wobei der pH-Wert der 5%igen Suspension jeder Tablette und die Änderung im Aussehen der Tabletten bestimmt wurden. Die Testergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. TABELLE 6
  • Aus den Testergebnissen in den Tabellen 3 bis 6 ist ersichtlich, dass sich das Aussehen der Tabletten sogar nach 3tägiger Aufbewahrung bei 60ºC nicht veränderte, wenn die 5%igen Suspensionen der Tabletten einen pH-Wert unter 8 hatten. Das Aussehen der Tabletten veränderte sich aber, wenn die 5%igen Suspensionen der Tabletten einen pH-Wert über 8 hatten.
    • GEWERBLICHE ANWENDUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung hat eine gute zeitabhängige Stabilität und zeigt sogar nach langer Aufbewahrung keine Veränderung im Aussehen. Daher lässt sich die Zusammensetzung, insbesondere in Form peroraler Feststoffzubereitungen, gut medizinisch anwenden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, die NK-104 oder deren Salz oder Ester enthält, eignet sich besonders zur Behandlung eines Patienten, besonders eines Menschen, der an Hyperlipämie oder Atherosklerose leidet oder dafür empfänglich ist, durch Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten.
  • In den obigen Beispielen sind besonders bevorzugte Einheitsdosierungen beschrieben. Es ist ersichtlich, dass die speziell bevorzugten Dosierungsmengen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die bei einer gegebenen Therapie verwendet werden, je nach verschiedenen bekannten Faktoren schwanken, wie den besonderen formulierten Zusammensetzungen, der spezifischen verwendeten Verbindung, der Anwendungsart, der besonderen Verabreichungsstelle usw. Die optimalen Verabreichungsraten für ein gegebenes Verabreichungsschema lassen sich vom Fachmann unter Verwendung herkömmlicher Dosierungsbestimmungstests, die im Hinblick auf die vorstehenden Anhaltspunkte durchgeführt werden, leicht festlegen.

Claims (11)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-4"-fluorphenyl-2'-cyclopropyl-chinolin-3'-yl]-6-heptensäure oder deren Salze oder Ester, zu welcher zugesetzt ist ein basischer Stoff, so dass man eine wässrige Lösung oder Dispersion der Zusammensetzung erhält, wobei der pH zwischen 7 und 7,8 liegt, wird sie in 1 bis 10 ml Wasser dispergiert.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die basische Substanz so zugesetzt wird, dass man eine wässrige Lösung oder Dispersion der Zusammensetzung mit einem pH von 7,1 bis 7,8 erhält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Salz der (E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-4"-fluorphenyl-2'-cyclopropyl-chinolin-3'-yl]-6-heptensäure das Calciumsalz der Säure ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die basische Substanz ausgewählt ist aus ein oder mehreren Antacida sowie pH-Regulatoren.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Antacid Magnesiumaluminiummetasilicat ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei der pH- Regulator L-Arginin oder Dikaliumhydrogenphosphat ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, die zudem mindestens einen Stoff enthält aus Trägersubstanzen, Zerfallsmitteln, Bindemitteln oder Gleitmitteln.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, welche eine perorale Feststoffzubereitung ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, wobei der Träger Lactose ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 9, wobei das Zerfallsmittel Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, wobei das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.
DE69625046T 1995-12-22 1996-12-20 Pharmazeutische zusammensetzung stabilisiert mit einem basischen medium Expired - Lifetime DE69625046T2 (de)

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