CN101103983B - 一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺 - Google Patents

Abstract

发明提供了一种含有匹伐他汀钙、pH调节剂及其他辅料的药物组合物及其制备工艺。其特征为，其中pH调节剂选自磷酸氢钙和碳酸氢钠，其水溶液或悬浮液的pH值为大于9但小于10的范围，可以使制剂稳定。

Description

一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的制备工艺。具体而言，本发明涉及一种其稳定性依据pH值而改变的，含有匹伐他汀钙(化学名为(E)-3，5-二羟基-7-[4′-4″-氟苯基-2′-环丙基-喹啉-3′-基]-6-庚烯酸钙)的药物组合物及制备工艺。

背景技术

心脑血管疾病是当今影响人类健康的主要疾病，在我国，随着人民生活水平的提高，冠心病、高血压、心绞痛、高血脂等循环系统疾病的发病率和死亡率持续上升，成为威胁生命的第一大杀手。我国超过65岁的老年人群超过1.4亿人，其中超过半数有心脑血管疾病，加上其他年龄层的人群，我国有超过1.7亿以上的心血管病人。

匹伐他汀是目前上市降血脂药物中用量最小，调脂作用全面的他汀类药物。大规模临床(多中心)试验结果表明：血脂水平，尤其是血浆低密度脂蛋白水平，是心脑血管疾病的独立危险因素，降低血脂水平将减少心脑血管疾病的发病危险。大量临床试验显示，匹伐他汀在家族性和非家族性高脂血症患者(fh)、混合型血脂异常患者可有效降低总胆固醇、1dl、apob和非高密度脂蛋白胆固醇。同时还可降低甘油三酯和升高hdl-c。在纯高甘油三酯血症患者也有上述作用。美国专利4,739,073，美国专利5,001,255，美国专利4,751,235，美国专利4,804,679四篇专利中分别保护了其HMG-CoA还原酶抑制剂活性、对高脂血症和动脉粥样硬化等疾病能起到治疗作用等药理作用。

然而，匹伐他汀钙是一种不稳定的化合物，当在pH较低的环境中时，即使湿度较低也不稳定，而且有变色现象发生。因此，含有匹伐他汀钙的制剂如果以常规方法配置，则具有很低的时间依赖稳定性，需要一些特殊的方法将其制备成稳定的制剂。故设计本发明中的药物组合物配方来开发稳定制剂。

兴和株式会社最早开发了一种用碱试剂稳定匹伐他汀钙的方法。针对该药物在pH较低的环境中不稳定的性质，兴和株式会社在CN1137684C中详细阐述了一种用碱试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，其水溶液或悬浮液的pH为大于7但小于8。

而中国已公开的专利CN1709253中详细阐述了另一种不需要碱试剂稳定匹伐他汀钙的药物组合物，其水溶液或悬浮液的pH为大于6但小于7。

我们作为本发明的发明人，为了得到含有匹伐他汀钙的稳定的药物组合物，进行了一系列研究，在研究过程中我们发现，如果加入磷酸氢钙和/或碳酸氢钠使匹伐他汀钙的药物组合物其水溶液或悬浮液的pH为大于9但小于10，则该药物组合物是稳定的。

发明内容

pH值对匹伐他汀钙药物组合物的稳定影响很大，当其制剂为口服固体制剂形式，如片剂、胶囊剂时，使用哪种pH调节剂及其制剂水溶液或悬浮液的pH值范围能够达到使其长期存放也很稳定的目的是处方设计的关键之一。为此我们进行了大量的研究工作，其结果表明使用磷酸氢钙和碳酸氢钠将其水溶液或悬浮液的pH调节到大于9但小于10的范围，可以显著提高匹伐他汀钙的时间依赖稳定性。

以制剂形式为片剂或胶囊剂为例，在本发明优选的实施例中，选用磷酸氢钙作为pH调节剂，加速实验6个月，长期实验18个月的检验结果证明这种制剂很稳定。而且，以本发明所述pH调节剂制备口服固体制剂，对处方组成中的有效成分的量没有特别的限定，而其余辅料，如崩解用辅料、粘合用辅料、润滑用辅料、助流用辅料、矫味用辅料等常用辅料的选择范围及用量范围较广，不受工艺限制，避免了因为辅料的性质而导致的生产工艺的受限。

本发明提供了一种含有匹伐他汀钙、pH调节剂及其他辅料的药物组合物，其中pH调节剂选自磷酸氢钙和碳酸氢钠，本发明优选磷酸氢钙，其水溶液或悬浮液的pH值为大于9但小于10的范围。本文中的pH是指根据以下方式确定的pH值：取样单位剂量的含有匹伐他汀钙料的药物组合物，并将其溶解或分散于1-10ml的纯水中，测量所得水溶液或悬浮液的pH值。

此组合物制备成片剂、硬胶囊。制备方法可以为制备颗粒后压片或灌装胶囊或不经制粒直接压片或灌装胶囊。颗粒的制备方法，可以为干法制粒或湿法制粒。其他辅料还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、矫味剂等。

本发明提供的混合物或颗粒的制备方法可为该领域已知的任何制备方法。

粉末直接混合及干法制粒制备药物组合物的方法其优点在于方法简便易行。所选用的辅料应该保证所制得的粉末或颗粒具有较好的流动性，使粉末能够顺利填充于冲模中，还必须具备良好的可压性。

湿法制粒方法由于可以显著改善混合物料的流动性，因此在除填充剂以外的其他必要辅料的选择上范围较广。

下面用实施例进一步说明本专利，应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。

具体实施方式：

实施例1：

匹伐他汀钙粉碎过80目筛，与微晶纤维素PH101、乳糖、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加水制粒，烘干后外加硬脂酸镁压片，片重约为145mg。用OPADRY II 85G68918包衣，增重约为2％～3％。将其制成浓度为5％的悬浮液，测量pH值为9.62。

实施例2：

匹伐他汀钙粉碎过80目筛，与碳酸氢钠、微晶纤维素PH101、乳糖、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加水制粒，烘干后外加硬脂酸镁在V型混合机中混合，填充胶囊，装量约为142mg，将其制成浓度为5％的悬浮液，测量pH值为9.43。

对比实施例1：

匹伐他汀钙粉碎过80目筛，与甘露醇、低取代羟丙基纤维素按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加水制粒，烘干后外加硬脂酸镁压片。取10片溶解于24ml水中，其悬浮液的pH值为6.85。

对比实施例2：

匹伐他汀钙粉碎过80目筛，与乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素2910、磷酸氢二钾按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加水制粒，烘干后外加硬脂酸镁在V型混合机中混合，填充胶囊，装量约为120mg。其5％悬浮液的pH值为7.80。

对比实施例3：

匹伐他汀钙粉碎过80目筛，与微晶纤维素PH101、乳糖、低取代羟丙基纤维素、抗坏血酸钠按处方量在快速搅拌制粒机中混合，加水制粒，烘干后外加硬脂酸镁在V型混合机中混合，填充胶囊，装量约为142mg。其5％悬浮液的pH值为9.48。

将实施例1、2对比实施例1、2、3中生产的制剂在影响因素实验、加速实验(温度40±2℃，湿度75％±5％、30℃±2℃、相对湿度为60％±5％)中的稳定性情况分别示于表1、表2和表3中。

表1.光照试验考察结果

光照试验结果表明，实施例1、2，的样品经光照5天、10天后含量均有下降，单一杂质及总杂质有所上升，对比实施例1、2样品与实施例1、2无明显差异，对比实施例3含量下降明显，单一杂质及总杂质显著上升。

表2.高温60℃试验考察结果

高温试验结果表明，实施例1、2，的样品经60℃条件放置5天、10天后含量均有下降，单一杂质及有关物质显著上升，对比实施例1、2样品与实施例1、2无明显差异，对比实施例3含量下降明显，单一杂质及总杂质显著上升。

表3高湿度92.5％试验考察结果

高湿度试验结果表明，实施例1、2，的样品经高湿度92.5％试验条件放置5天、10天后含量均有下降，单一杂质及有关物质显著上升，对比实施例1、2样品与实施例1、2无明显差异，对比实施例3含量下降明显，单一杂质及总杂质显著上升。

表4.加速试验(40℃±2℃、相对湿度为75％±5％)试验结果

由以上试验结果可见，采用铝塑包装的实施例1、2样品在40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下进行加速试验6个月，单一杂质及有关物质略有增长，含量无明显变化，采用铝塑包装的对比实施例1、2样品在40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下加速试验6个月，单一杂质及有关物质略有增长，对比实施例1含量略有降低，对比实施例2含量基本无变化，对比实施例3含量下降明显，单一杂质及总杂质显著上升。

因此，从表1～表4所示的结果可以看出，本发明的含有匹伐他汀钙的口服药物组合物稳定性兴和株式会社在CN1137684C中阐述的实施例二无明显差异，略好于中国已公开的专利CN1709253中阐述的实施例一，明显好于对比实施例3(用抗坏血酸钠调节pH为9-10)，同时各项检验结果也证明这种制剂很稳定，因此是一种优良的制剂。

需要说明的是，对于本说明书中处方和制备工艺的详细描述及用于解释的实施例中公开的方法的小的变化及修改对于本领域技术人员而言是简单且显而易见的，并且包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种稳定的药物组合物，其特征在于含有匹伐他汀钙、pH值调节剂及其他辅料，其中pH调节剂选自磷酸氢钙或碳酸氢钠，其水溶液或悬浮液的pH值为大于9但小于10的范围。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其为片剂形式，各组分的比例为：

。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其为胶囊形式，各组分的比例为：

。