CN108158990A - 匹伐他汀钙口服液的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了匹伐他汀钙口服液的生产工艺，制成所述匹伐他汀钙口服液的原料为匹伐他汀钙、西番莲果、微晶纤维素‑乳糖复合物、聚乙二醇、无水柠檬酸、糖精钠、填充剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂和防腐剂；本发明在保证药物效果的前提下，根据匹伐他汀钙的相关特性，重新制定生产工艺和流程，配制成为化学性能优良的匹伐他汀钙口服液，具有良好的医学应用前景。

Description

匹伐他汀钙口服液的生产工艺
所属技术领域
本发明涉及药物工程领域，尤其涉及匹伐他汀钙口服液的生产工艺。
背景技术
冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。常用的降血脂药如烟酸类、树脂类或贝特类等疗效都难尽人意，降脂作用最好的是被称为他汀类(statins)的药物。他汀类药物共同的作用机制是都属于3—羟—3—甲基—戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有6种：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，西立伐他汀(cerivastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。
匹伐他汀钙片是一种他汀类血脂调节药，属羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。试验发现，匹伐他汀钙片剂在PH低时是不稳定的，为此我们需要一种新的工艺以解决其组合物稳定性差以及外观随时间变化问题。
发明内容
本发明提供了匹伐他汀钙口服液的生产工艺；本发明在保证药物效果的前提下，根据匹伐他汀钙的相关特性，重新制定生产工艺和流程，配制成为化学性能优良的匹伐他汀钙口服液，具有良好的医学应用前景。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
匹伐他汀钙口服液的生产工艺，制成所述匹伐他汀钙口服液的原料为匹伐他汀钙、西番莲果、微晶纤维素-乳糖复合物、聚乙二醇、无水柠檬酸、糖精钠、填充剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂和防腐剂；
制成所述匹伐他汀钙口服液的制备工艺包括以下步骤：
（1）将匹伐他汀钙、西番莲果、微晶纤维素-乳糖复合物、无水柠檬酸和糖精钠混合放入超微粉碎机中，粉碎成0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（2）将步骤（1）得到的混合粉料中加入相对于所述混合粉料的质量3-5倍量的医用纯化水充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液备用；
（3）将步骤（2）得到的混悬液中依次加入填充剂、崩解剂、润滑剂和防腐剂，搅拌均匀，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎30-50分钟，获得0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（4）将步骤（3）得到的混合粉料将加入相对于所述混合粉料中加入稳定剂、聚乙二醇和医用纯化水，充分搅拌至粉末分散均匀，配制成混悬液，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，加热煮沸0.5小时，至60℃以下，静置1小时，过滤，得滤液，将滤液灌装封存，121℃热压灭菌20分钟，包装，即为所述的匹伐他汀钙口服液。
制成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙36-55份、西番莲果17-25份、微晶纤维素-乳糖复合物12-18份、聚乙二醇26-45份、无水柠檬酸10-18份、糖精钠6-15份、填充剂12-28份、崩解剂12-36份、润滑剂6-16份、稳定剂5-15份和防腐剂2-8份。
匹伐他汀钙46份、西番莲果21份、微晶纤维素-乳糖复合物15份、聚乙二醇36份、无水柠檬酸14份、糖精钠10份、填充剂20份、崩解剂24份、润滑剂11份、稳定剂10份和防腐剂5份。
所述润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸，所述硬脂酸镁和硬脂酸加入比例为1：2。
所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂，所述羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂加入比例为3：1：1。
所述稳定剂为枸橼酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和维生素C，所述枸橼酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和维生素C加入比例为1：1：1：2。
所述防腐剂包括尼泊金酯、山梨酸、苯甲酸和无水柠檬酸，所述尼泊金酯、山梨酸、苯甲酸和无水柠檬酸加入比例为1：3：2：1。
所述防腐剂浓度为0.1-2.5mg/ml。
所述填充剂为甘露醇。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明在保证药物效果的前提下，根据匹伐他汀钙的相关特性，重新制定生产工艺和流程，配制成为化学性能优良的匹伐他汀钙口服液，具有良好的医学应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
匹伐他汀钙口服液的生产工艺，制成所述匹伐他汀钙口服液的原料为制成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙36份、西番莲果17份、微晶纤维素-乳糖复合物12份、聚乙二醇26份、无水柠檬酸10份、糖精钠6份、填充剂12份、崩解剂12份、润滑剂6份、稳定剂5份和防腐剂2份；
制成所述匹伐他汀钙口服液的制备工艺包括以下步骤：
（1）将匹伐他汀钙、西番莲果、微晶纤维素-乳糖复合物、无水柠檬酸和糖精钠混合放入超微粉碎机中，粉碎成0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（2）将步骤（1）得到的混合粉料中加入相对于所述混合粉料的质量3-5倍量的医用纯化水充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液备用；
（3）将步骤（2）得到的混悬液中依次加入填充剂、崩解剂、润滑剂和防腐剂，搅拌均匀，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎30-50分钟，获得0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（4）将步骤（3）得到的混合粉料将加入相对于所述混合粉料中加入稳定剂、聚乙二醇和医用纯化水，充分搅拌至粉末分散均匀，配制成混悬液，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，加热煮沸0.5小时，至60℃以下，静置1小时，过滤，得滤液，将滤液灌装封存，121℃热压灭菌20分钟，包装，即为所述的匹伐他汀钙口服液。
所述润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸，所述硬脂酸镁和硬脂酸加入比例为1：2。
所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂，所述羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂加入比例为3：1：1。
所述稳定剂为枸橼酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和维生素C，所述枸橼酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和维生素C加入比例为1：1：1：2。
所述防腐剂包括尼泊金酯、山梨酸、苯甲酸和无水柠檬酸，所述尼泊金酯、山梨酸、苯甲酸和无水柠檬酸加入比例为1：3：2：1。
所述防腐剂浓度为0.1-2.5mg/ml。
所述填充剂为甘露醇。
实施例2
制成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙40份、西番莲果19份、微晶纤维素-乳糖复合物13份、聚乙二醇30份、无水柠檬酸12份、糖精钠8份、填充剂15份、崩解剂18份、润滑剂8份、稳定剂7份和防腐剂3.5份。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例3
制成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙46份、西番莲果21份、微晶纤维素-乳糖复合物15份、聚乙二醇36份、无水柠檬酸14份、糖精钠10份、填充剂20份、崩解剂24份、润滑剂11份、稳定剂10份和防腐剂5份。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例4
制成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙50份、西番莲果23份、微晶纤维素-乳糖复合物16份、聚乙二醇40份、无水柠檬酸16份、糖精钠12份、填充剂24份、崩解剂30份、润滑剂14份、稳定剂12份和防腐剂6份。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例5
制成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙55份、西番莲果25份、微晶纤维素-乳糖复合物18份、聚乙二醇45份、无水柠檬酸18份、糖精钠15份、填充剂28份、崩解剂36份、润滑剂16份、稳定剂15份和防腐剂8份。
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
一、药物稳定性试验：
药物稳定性试验是考察匹伐他汀钙口服液在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，考察其在影响因素试验、加速试验的条件下各项指标是否符合匹伐他汀钙口服液质量标准的要求。稳定性试验项目包括影响因素试验与加速试验。
1、匹伐他汀钙口服液供试品从同一批制剂中抽取，抽样数量符合稳定性试验要求。
2、影响因素试验：
（1）高温试验：取五份等量的匹伐他汀钙口服液试液，标记为A组、B组、C组、D组、E组，分别置于药物稳定性检查仪中，依次调节药物稳定性检查仪内温度为100℃、80℃、60℃、40℃、20℃，放置10天，在第5天、第6天、第8天和第10天从中取样，按匹伐他汀钙口服液成品质量标准进行全检，对比成分变化，确定匹伐他汀钙口服液是否稳定。
下表为匹伐他汀钙口服液成品成分含量变化百分比。
由上表可见，在温度若80℃、100℃下匹伐他汀钙口服液供试品的成分含量有明显变化，变化量大于5%，在温度若20℃、40℃、60℃下，匹伐他汀钙口服液供试品的成分含量变化小于5%，具有稳定性。
（2）高湿度试验：取五份等量的匹伐他汀钙口服液试液，标记为A组、B组，在25℃下，分别置于恒湿密闭容器中，于相对湿度90%±5%、75%±5%条件下放置10天，于第5天、第6天、第8天和第10天取样，按匹伐他汀钙口服液成品质量标准进行全检，同时准确称量试验前后供试品的重量，考察供试品的吸湿潮解性能。
下表为匹伐他汀钙口服液成品成分增重量变化百分比。
由上表可见，在相对湿度90%±5%条件下，吸湿增重随着时间逐渐增加，在10天能达到5%以上，在相对湿度75%±5%条件下，吸湿增重随着时间有所增加，吸湿增重5%以下。
3、取本发明实施例1-5制备的匹伐他汀钙口服液分别量取500ml，置于室温下静置相应时间后，对药物含量进行测试。
下表为匹伐他汀钙相对含量变化表。
由上表可见，本发明匹伐他汀钙口服液在本发明的不同实施例下的相对含量变化值相对稳定，且在实施例3的数量下，相对含量变化值最小。
二、药物的急性毒性实验与长期毒性实验
急性毒性试验是在24小时内给药1次或2次（间隔6-8小时），观察动物接受过量的受试药物所产生的急性中毒反应，为多次反复给药的毒性试验设计剂量、分析毒性作用的主要靶器官、分析人体过量时可能出现的毒性反应、I期临床的剂量选择和观察指标的设计提供参考信息等。
毒性试验：
1、急性毒性试验：
（1）受试药物：本发明匹伐他汀钙口服液。
（2）实验动物：选取大鼠80只，雌雄各半，体重200-350g，实验前至少驯养观察1周，记录大鼠的行为活动、饮食、体重及精神状况，进行急性毒性试验。大鼠随机分为两组，即实验组和对照组，实验前禁食12小时，给受试药物后再禁食6小时。
（3）取本发明匹伐他汀钙口服液，备用。
（4）取与步骤（3）等量生理盐水，备用。
（5）取步骤（3）中的本发明口服液溶液按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对实验组的40只大鼠进行灌药；一天给药2次，给药间隔时间5小时，给药后连续观察14天，并记录大鼠的毒性反应及死亡数。
（6）取步骤（4）中的等量生理盐水按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对对照组的40只大鼠进行灌药；一天给药2次，给药间隔时间5小时，给药后连续观察14天，对每只大鼠均应仔细观察和详细记录大鼠的毒性反应及死亡数。
实验结果：
与对照组比较，实验组给药后大鼠未见明显差异，实验连续观察14天，大鼠全身状况、饮食、饮水、体重增长均正常。
2、反复给药的毒性试验（长期毒性试验）：
观察大鼠反复给予受试药物后，对机体产生的毒性反应及其严重程度，主要的毒性靶器官及其损害的可逆性，提供无毒性反应剂量及临床上主要的监测指标，为制定人用剂量提供参考。
（1）受试药物：本发明匹伐他汀钙口服液。
（2）实验动物：选取大鼠80只，雌雄各半，体重200-350g，实验前至少驯养观察1周，记录大鼠的行为活动、饮食、体重及精神状况，进行急性毒性试验。大鼠随机分为两组，即实验组和对照组，实验前禁食12小时，给受试药物后再禁食6小时。
（3）取本发明匹伐他汀钙口服液，备用。
（4）取与步骤（3）等量生理盐水，备用。
（5）取步骤（3）中的本发明口服液溶液按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对实验组的40只大鼠进行灌药，每天2次，连续用药15周后停药3周，进行实验观察。
（6）取步骤（4）中的等量生理盐水按灌胃容积为50ml/kg的灌药量对对照组的40只大鼠进行灌药，每天2次，连续用药15周后停药3周，进行实验观察。
实验结果：
本发明口服液对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化，组织学检查结果表明，大鼠各脏器也均无明显改变；说明本发明口服液对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：制成所述匹伐他汀钙口服液的原料为匹伐他汀钙、西番莲果、微晶纤维素-乳糖复合物、聚乙二醇、无水柠檬酸、糖精钠、填充剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂和防腐剂；
制成所述匹伐他汀钙口服液的制备工艺包括以下步骤：
（1）将匹伐他汀钙、西番莲果、微晶纤维素-乳糖复合物、无水柠檬酸和糖精钠混合放入超微粉碎机中，粉碎成0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（2）将步骤（1）得到的混合粉料中加入相对于所述混合粉料的质量3-5倍量的医用纯化水充分搅拌至粉末分散均匀，成为混悬液备用；
（3）将步骤（2）得到的混悬液中依次加入填充剂、崩解剂、润滑剂和防腐剂，搅拌均匀，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎30-50分钟，获得0.1-10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，备用；
（4）将步骤（3）得到的混合粉料中加入稳定剂、聚乙二醇以及相对于混合粉料2-3倍量的医用纯化水，充分搅拌至粉末分散均匀，配制成混悬液，在5℃-10℃的条件下静置24-36小时，采用渗漉法以每分钟1-2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，加热煮沸0.5小时，至60℃以下，静置1小时，过滤，得滤液，将滤液灌装封存，121℃热压灭菌20分钟，包装，即为所述的匹伐他汀钙口服液。
2.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：制成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙36-55份、西番莲果17-25份、微晶纤维素-乳糖复合物12-18份、聚乙二醇26-45份、无水柠檬酸10-18份、糖精钠6-15份、填充剂12-28份、崩解剂12-36份、润滑剂6-16份、稳定剂5-15份和防腐剂2-8份。
3.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：制
成所述匹伐他汀钙口服液的原料组成及重量份数为匹伐他汀钙46份、西番莲果21份、微晶纤维素-乳糖复合物15份、聚乙二醇36份、无水柠檬酸14份、糖精钠10份、填充剂20份、崩解剂24份、润滑剂11份、稳定剂10份和防腐剂5份。
4.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：所述润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸，所述硬脂酸镁和硬脂酸加入比例为1：2。
5.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂，所述羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和泡腾崩解剂加入比例为3：1：1。
6.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：所述稳定剂为枸橼酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和维生素C，所述枸橼酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和维生素C加入比例为1：1：1：2。
7.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：所述防腐剂包括尼泊金酯、山梨酸、苯甲酸和无水柠檬酸，所述尼泊金酯、山梨酸、苯甲酸和无水柠檬酸加入比例为1：3：2：1。
8.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：所述防腐剂浓度为0.1-2.5mg/ml。
9.根据权利要求1所述匹伐他汀钙口服液的生产工艺，其特征在于：所述填充剂为甘露醇。
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