CN103191072B - 一种辛伐他汀片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种辛伐他汀片剂及其制备方法，该制剂由辛伐他汀脂质体包合物与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的辛伐他汀脂质体包合物按如下方法制备而成：将辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精、卵磷脂溶于无水乙醇中，减压干燥除去乙醇，即得。本发明制剂不添加任何致酸剂和抗氧剂，降低了制剂的副作用，同时提高了制剂的安全性；同时药物稳定性好，溶出迅速，制备工艺较为简单，适合工业化大生产。

Description

一种辛伐他汀片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药固体口服制剂技术领域，具体而言，涉及一种辛伐他汀片剂及其制备方法。

背景技术

辛伐他汀（Simvastatin）是以洛伐他汀为原料半合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床主要用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症。辛伐他汀为脂溶性物质，口服后能被迅速吸收，1-2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2-4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成手术的危险。近年来，辛伐他汀治疗高胆固醇血症、冠心病，在临床上得到广泛应用，一直是国内重点开发的品种。

辛伐他汀在高温、光照及氧气条件下均易发生变化。目前解决辛伐他汀的稳定性主要通过加入抗氧剂和致酸剂以获得满意的效果，比如在原研厂家的说明书中明确提出加入丁羟基茴香醚作为抗氧剂，同时加入枸橼酸和维生素C，提高抗氧化的效果，但是该说明书中未提及详细的用量。另外，辛伐他汀作为一种长期服用的降血脂药物，制剂中所含的致酸剂会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的不适；而抗氧剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的，比如FDA就丁羟基茴香醚在食品中的限定浓度为不超过0.2%，这是因为丁羟基茴香醚在大量的动物实验中发现存在可能致癌的风险，因此如果能去除产品处方中致酸剂和抗氧化剂，对药品的安全性是很有益的。CN1977841A提出采用直接压片工艺，CN102106835A应用微粉化、粉末直压片技术制备辛伐他汀片，但上述两种专利技术均添加了抗氧剂。CN102091050A公开了一种辛伐他汀口服片剂，通过严格控制最终产品的水分，减少了组分中抗氧剂和致酸剂的用量。但仍然要使用一定量的抗氧剂、致酸剂，产品安全仍然存在隐患。CN102657628A公开了一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，该方法控制干燥温度及时间，采用采用棕色优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装防潮避光的包装改进生产工艺，不含抗氧化剂和致酸剂，但工艺中采用湿法制粒，生产过程中就容易造成辛伐他汀的降解。

发明内容

由于辛伐他汀调血脂药物需要长期服用，因此制剂使用抗氧剂和制酸剂存在副作用和安全隐患。为此，发明人考虑到辛伐他汀易氧化，如果隔绝其与外界环境的接触，阻断外界氧对其影响，则可提高其稳定性。

环糊精包合技术是将原料包裹在环糊精的空洞内，提高药物的稳定性，但由于其为开放体系，空洞内药物仍有与外界环境接触的洞口，难以彻底隔绝其与外界环境接触；脂质体可以对药物有保护作用，但脂质体难以将药物完全包封，仍会有游离的药物，在贮存过程中引起药物降解。发明人考虑到，如果将脂质体与环糊精包合技术结合在一起，即制备脂质体环糊精包合物，将脂质体包裹在环糊精空洞中，做到双重保护。但如果制备包合物后，再制备脂质体，工艺较为繁琐，难以适应大生产需要。为了解决这个技术问题，发明人创造性得将辛伐他汀、卵磷脂、羟丙基倍他环糊精在乙醇中溶解，搅拌下干燥并挥发乙醇，相对于羟丙基倍他环糊精的溶解度，卵磷脂溶解度稍差，在乙醇挥发过程中，制得了辛伐他汀脂质体，同时在搅拌条件下，脂质体进一步被羟丙基倍他环糊精包合，得到了辛伐他汀脂质体包合物，从而解决了制剂稳定性和生产工艺繁琐的问题，取得了令人预料不到的技术效果。

本发明具体是通过如下技术方案实现的：

一种辛伐他汀片剂，由辛伐他汀脂质体包合物与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的辛伐他汀脂质体包合物按如下方法制备而成：将辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精、卵磷脂溶于无水乙醇中，减压干燥除去乙醇，即得。

优选地，上述的辛伐他汀片剂，其中辛伐他汀与卵磷脂的重量比为1:1-6。

进一步优选地，上述的辛伐他汀片剂，其中辛伐他汀与卵磷脂的重量比为1:2-4。

优选地，上述的辛伐他汀片剂，其中辛伐他汀与卵磷脂的总重量与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2-5。

进一步优选地，上述的辛伐他汀片剂，其中辛伐他汀与卵磷脂的总重量与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:3。

本发明的辛伐他汀片剂，其中所述的药学上可接受的辅料包含填充剂、崩解剂和润滑剂。所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、糊精和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的填充剂优选的是预胶化淀粉。所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的崩解剂优选的是交联聚维酮。所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉和山嵛酸甘油酯中的一种或多种；所述的润滑剂优选的是山嵛酸甘油酯。

本发明还提供了一种根据上述辛伐他汀片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精、卵磷脂溶于无水乙醇中，搅拌中减压干燥除去乙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；

（2）将辛伐他汀脂质体包合物与药学上可接受的辅料直接压片而成。

与现有技术相比，本发明涉及的辛伐他汀片剂及其制备工艺具有如下优点和显著的进步性：（1）不添加任何致酸剂和抗氧剂，降低了制剂的副作用，同时提高了制剂的安全性；（2）脂质体技术与包合技术联用，增强了药物的稳定性，提高了药物的溶出度；（3）制备工艺较为简单，适合工业化大生产。

具体实施例

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域的普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1辛伐他汀片的制备

制备工艺：

辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精和卵磷脂溶于无水乙醇中，搅拌中减压干燥，除去乙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；将辛伐他汀脂质体包合物与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例2辛伐他汀片的制备

制备工艺：

辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精和卵磷脂溶于无水乙醇中，搅拌中减压干燥，除去乙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；将辛伐他汀脂质体包合物与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。

实施例3辛伐他汀片的制备

制备工艺：

辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精和卵磷脂溶于无水乙醇中，搅拌中减压干燥，除去乙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；将辛伐他汀脂质体包合物与预胶化淀粉、交联聚维酮、山嵛酸甘油酯混合均匀，直接压片而成。

对比实施例1辛伐他汀片的制备

制备工艺

辛伐他汀合羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中，搅拌中减压干燥，除去乙醇，得复合物；将复合物与预胶化淀粉、交联聚维酮、山嵛酸甘油酯混合均匀，直接压片而成。

对比实施例2辛伐他汀片的制备

制备工艺

辛伐他汀、卵磷脂溶解在无水乙醇中，搅拌中减压干燥，除去乙醇，得复合物；将复合物与预胶化淀粉、交联聚维酮、山嵛酸甘油酯混合均匀，直接压片而成。

实施例4各实施例辛伐他汀片的有关物质和溶出度测定

1、有关物质测定：取各实施例制备的样品细粉适量，用流动相定量配制成每1mL中约含辛伐他汀0.30mg的供试品溶液和每1mL中含辛伐他汀6μg的对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％；再准确量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时问的2倍。供试品溶液色谱中，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液中主成分峰的峰面积的1/4(0.5%)，各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液中主成分峰的峰面积1/2(1.0%)。

2、溶出度测定：以磷酸盐缓冲液(pH4.5)-正丙醇(2：1)900mL为溶剂，转速为5Or/min，依法操作，经15min时，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加上述溶液溶解并制成每1mL中约含12μg的溶液作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各2OμL注人液相色谱仪，照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录VD)测定，计算每片的溶出量。

表1  各实施例辛伐他汀片的有关物质测定结果

样品	0天结果	40℃，75%RH加速6个月
			实施例1	单杂0.15%，总杂0.37%	单杂0.24%，总杂0.52%
实施例2	单杂0.17%，总杂0.38%	单杂0.25%，总杂0.55%
			实施例3	单杂0.16%，总杂0.36%	单杂0.23%，总杂0.49%
对比实施例1	单杂0.18%，总杂0.38%	单杂0.58%，总杂1.27%
			对比实施例2	单杂0.17%，总杂0.41%	单杂0.64%，总杂1.44%

从表1的有关物质测定结果可以看出：实施例1-3采用本发明技术，样品加速6个月，有关物质略有增加；对比实施例1仅制备包合物，由于环糊精洞口仍与外界接触，故有关物质增加明显，超出标准要求；对比实施例2仅制备脂质体，由于包封率的限制，部分未被包封的游离药物经加速试验后有关物质增加明显。

表2  各实施例辛伐他汀片的15min溶出度测定结果

样品	0天结果（%）	40℃，75%RH加速6个月（%）
			实施例1	98.6	99.5
实施例2	98.9	100.3
			实施例3	100.2	99.8
对比实施例1	61.2	59.2
			对比实施例2	57.6	58.5

从表2的溶出结果可以看出，实施例1-3采用本发明技术，样品溶出迅速，15min基本溶出完全；对比实施例1仅制备包合物，增溶能力有限，溶出不完全；对比实施例2仅制备脂质体，同样溶出不完全。

表1和表2结果进一步表明，本发明将脂质体和包合技术结合使用制备的辛伐他汀片稳定性好，溶出迅速，同时制备工艺较为简单，适合工业化大生产。

Claims (7)

1.一种辛伐他汀片剂，其特征在于：由辛伐他汀脂质体包合物与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的辛伐他汀脂质体包合物按如下方法制备而成：将辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精、卵磷脂溶于无水乙醇中，减压干燥除去乙醇，即得；辛伐他汀与卵磷脂的重量比为1:1-6，辛伐他汀与卵磷脂的总重量与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:2-5。

2.根据权利要求1所述的辛伐他汀片剂，其特征在于：辛伐他汀与卵磷脂的重量比为1:2-4，辛伐他汀与卵磷脂的总重量与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:3。

3.根据权利要求1-2任一项所述的辛伐他汀片剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

4.根据权利要求3所述的辛伐他汀片剂，其特征在于：所述的填充剂为预胶化淀粉。

5.根据权利要求3所述的辛伐他汀片剂，其特征在于：所述的崩解剂为交联聚维酮。

6.根据权利要求3所述的辛伐他汀片剂，其特征在于：所述的润滑剂为山嵛酸甘油酯。

7.一种根据权利要求1-2任一项所述的辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：（1）将辛伐他汀、羟丙基倍他环糊精、卵磷脂溶于无水乙醇中，搅拌中减压干燥除去乙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；（2）将辛伐他汀脂质体包合物与药学上可接受的辅料直接压片而成。