CN103239418B

CN103239418B - 一种阿折地平片剂及其制备方法

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Publication number: CN103239418B
Application number: CN201310211425.2A
Authority: CN
Inventors: 王宽起; 梁波
Original assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-05-29
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2033-05-29
Also published as: CN103239418A

Abstract

本发明公开了一种阿折地平片剂及其制备方法，该制剂由固体分散体与药学上可接受的辅料混匀后压片而得，所述的固体分散体是利用溶剂挥发法将阿折地平与丙烯酸树脂E和氨丁三醇制备而成的。本发明不需要额外加入碱性物质，减少了辅料种类；同时片子溶出度明显提高，稳定性较好，工艺简单，易于工业化大生产。

Description

一种阿折地平片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿折地平片剂及其制备方法。

背景技术

目前，高血压已成为危害人类健康的主要杀手，高血压病人占心血管病例的50%左右。据全国卫生部统计资料显示，我国现有高血压病患者已达1.3亿人，发病率为每10年递增25%，每年新增300万人以上。阿折地平为新一代L-型钙通道选择性拮抗剂，具有降压效果好，不影响心率，可以改善肾功能，副作用少等临床优点。因此，提供一种阿折地平药物组合物并进一步制备成各种口服使用剂型如片剂、胶囊、分散片等必将带来巨大的社会效益。

阿折地平属于难溶性药物，在有机溶剂如丙酮、乙睛中极易溶，在醋酸、乙酸乙酯、乙醇中易溶，但在水中难溶，其结构式如下：

三共株式会社申请的专利CN1436077A公开了一种含有阿折地平的稳定药物组合物，其中该组合物包括阿折地平或其药学上可接受的盐、以及可使药物组合物的水溶液或分散液至少为pH值8的药理学上可接受的碱性介质。CN101103979A公开了一种用于治疗高血压的组合物，包含：(A)钙通道阻滞剂阿折地平、(B)有效量的碱性辅料、以及(C)非离子型表面活性剂；其中(A):(B):(C)的重量比为0.1:1:1～10:1:1。上述专利技术均增加了表面活性剂以满足快速溶出的要求，但表面活性剂容易对胃肠道造成刺激，带来用药安全隐患。

CN102512391A公开了一种阿折地平快速释放药物制剂，包含下述质量百分比的组分：阿折地平2～12％；无水乳糖25～45％；微晶纤维素40～60％；崩解剂2～10％；润滑剂1～3％，溶出度较普通湿法制粒和干法制粒制备的样品溶出度高。但其稳定性并未有提高。CN101401942B公开一种阿折地平组合物，由阿折地平和β-环糊精组成，阿折地平被包络在环糊精疏水腔内。虽然生物利用度较阿折地平普通制剂明显改善和提高，但是β-环糊精偏酸性，从而导致阿折地平的稳定性难以保障。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对处方和工艺进行研究，提供一种不含表面活性剂且快速溶出、稳定性好的阿折地平片剂及其制备方法。

本发明的第一个目的是这样实现的：

一种阿折地平片剂，所述的片剂由固体分散体与药学上可接受的辅料混匀后压片而得，所述的固体分散体是利用溶剂挥发法将阿折地平与丙烯酸树脂E和氨丁三醇制备而成的。

优选地，上述的阿折地平片剂，其中所述溶剂挥发法制备固体分散体所采用的溶剂为无水乙醇。

优选地，上述的阿折地平片剂，其中阿折地平、丙烯酸树脂E和氨丁三醇的重量用量比为1：2-6：0.3-2.5。

进一步优选地，上述的阿折地平片剂，其中阿折地平、丙烯酸树脂E和氨丁三醇的重量用量比为1：3-5：0.8-1.3。

在本发明一个最优选的实施例中，阿折地平片剂中阿折地平、丙烯酸树脂E和氨丁三醇的重量用量比为1：4：1。

本发明所述的阿折地平片剂，其中所述的药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

本发明的第二个目的在于提供一种上述阿折地平片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

（1）将阿折地平、丙烯酸树脂E和氨丁三醇溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过100目筛得到固体分散体，备用；

（2）将药学上可接受的辅料过100目筛，备用；

（3）处方量称取过筛后的固体分散体和药学上可接受的辅料，混合均匀，压片。

优选地，上述阿折地平片剂的制备方法，其中所述的药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明涉及的阿折地平片剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：（1）不需要额外加入碱性物质，减少了辅料种类；（2）溶出度明显提高；（3）稳定性较好；（4）工艺简单，易于工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例，仅是对本发明技术的进一步阐述，本发明技术并不限于此，本领域的人员根据本发明所作的显而易见的改变和修饰同样包含在本发明范围内。

实施例1

制备工艺：

（1）将阿折地平、丙烯酸树脂E和氨丁三醇溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过100目筛得固体分散体，备用；

（2）将羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和乳糖过100目筛，备用；

（3）处方量称取过筛后的固体分散体、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和乳糖，以及硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺：

（1）将阿折地平、丙烯酸树脂E、氨丁三醇溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过100目筛得固体分散体，备用；

（2）将羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素过100目筛，备用；

（3）处方量称取过筛后的固体分散体、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和微晶纤维素，以及硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺：

（2）将羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉过100目筛，备用；

（3）处方量称取过筛后的固体分散体、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉，以及硬脂酸富马酸钠，混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

（1）将阿折地平和丙烯酸树脂E溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过100目筛得固体分散体，备用；

（2）将羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉分别过100目筛，备用；

对比实施例2

制备工艺

（1）将阿折地平、羟丙基纤维素和氨丁三醇溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过100目筛得固体分散体，备用；

（2）将羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉过100目筛，备用；

对比实施例3

制备工艺：

（1）将阿折地平、聚维酮和氨丁三醇溶解在无水乙醇中，减压干燥，将干燥物过100目筛得固体分散体，备用；

（2）将羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉过100目筛，备用；

实施例4

1、溶出度测定。

分别取实施例1-3和对比实施例1-3制备的阿折地平片样品，以0.1mol/L盐酸溶液500mL为溶出介质，转速75r/min，照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定二法，经15min后，取溶出液1OmL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取阿折地平对照品适量，精密称定，加少量无水乙醇超声溶解后，缓慢加入0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1mL约含阿折地平16μg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液于261nm处测定吸光度，计算出每片的溶出度。

2、含量和有关物质测定。

色谱条件色谱柱为DiamonsilⅢCls柱(250mm×4.6mm，5Ixm)，流动相为乙腈-10mmol/L磷酸二氢铵溶液(三乙胺调pH6.5)(82：18)；流速1.0ml/min；检测波长254nm；柱温30℃；进样量20μL。理论板数按阿折地平峰计应不低于2000，阿折地平与相邻峰的分离度应符合《中国药典》的要求。

精密称取样品细粉适量(约相当于阿折地平12mg)，用流动相稀释成含阿折地平120.0μg/ml的溶液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相稀释成含阿折地平1.2μg/ml的溶液，作为对照溶液。取对照溶液10μl进样，调节检测灵敏度，使阿折地平峰高约为满量程的10％～25％。再分别取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别进样，记录色谱图至阿折地平峰保留时间的2倍。除溶剂峰外，供试品溶液如显杂质峰，各峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)。

表1 加速试验前（0天）测定结果

样品	溶出度（%）	有关物质（%）
			实施例1	96.7	0.32
实施例2	97.5	0.35
			实施例3	98.4	0.32
对比实施例1	50.6	0.32
			对比实施例2	85.2	0.41
对比实施例3	87.6	0.45

表2 40℃，75%RH加速6个月后测定结果

样品	溶出度（%）	有关物质（%）
			实施例1	96.4	0.42
实施例2	96.8	0.43
			实施例3	96.9	0.41
对比实施例1	45.4	1.98
			对比实施例2	81.4	1.57
对比实施例3	83.4	1.78

从表1和表2的试验结果可以看出：本发明实施例1-3制备的阿折地平片在15min内几乎完全溶出，经加速考察后有关物质基本不变，溶出良好；对比实施例1制备的样品溶出差；对比实施例2和3分别用羟丙基纤维素、聚维酮替代丙烯酸树脂E作为载体材料，溶出尚可，但有关物质增加明显。

Claims

1.一种阿折地平片剂，其特征在于：所述的片剂由固体分散体与药学上可接受的辅料混匀后压片而得，所述的固体分散体是利用溶剂挥发法将阿折地平与丙烯酸树脂E和氨丁三醇制备而成的，阿折地平、丙烯酸树脂E和氨丁三醇的重量比为1：2-6：0.3-2.5。

2.根据权利要求1所述的阿折地平片剂，其特征在于：所述溶剂挥发法采用的溶剂为无水乙醇。

3.根据权利要求1所述的阿折地平片剂，其特征在于：阿折地平、丙烯酸树脂E和氨丁三醇的重量比为1：3-5：0.8-1.3。

4.根据权利要求1-3任一项所述的阿折地平片剂，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。

5.根据权利要求4所述的阿折地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的阿折地平片剂，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的阿折地平片剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

8.一种根据权利要求1-3任一项所述阿折地平片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（2）将药学上可接受的辅料过100目筛，备用；

9.根据权利要求8所述阿折地平片剂的制备方法，其特征在于：所述的药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂；所述的崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。